一种特戈拉赞关键中间体母液料的回收方法与流程

本发明涉及资源化再利用领域，具体涉及一种特戈拉赞关键中间体母液料的回收方法。

背景技术：

1、特戈拉赞(tegoprazan)又名替戈拉生，主要用于治疗胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的治疗。其结构式如下：

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3、辉瑞公司公开了使用关键中间体(4r)-5,7-二氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-醇合成特戈拉赞的路线，该关键中间体如式ⅰ所示：

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5、中国发明专利cn107849003a公开了式ⅰ化合物的制备方式，即以5,7-二氟色满-4-酮为原料采用手性的钌催化剂进行还原，所得式ⅰ化合物的收率为91％，手性纯度为100％ee。该方法中涉及到商业化难以采购的钌试剂且价格昂贵。

6、中国发明专利cn115029397a公开了使用酮还原酶制备式ⅰ化合物，但是没有具体公开酶的序列号。中国发明专利cn101341149b公开了式ⅰ化合物的制备方法，即在0℃将5,7-二氟色满-4-酮的四氢呋喃溶液加入到由手性试剂(s)-1-甲基-3,3-二苯基-1h,3h-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷、硼烷-二甲硫醚络合物和四氢呋喃组成的混合溶液中，待反应完毕后，采用柱层析进行纯化后手性纯度为86％ee，之后再经己烷进行重结晶获得式ⅰ化合物，其光学纯度>99％ee，收率58％。该方法收率低，经济效益低。

7、中国发明专利cn112851646a对式ⅰ化合物的制备工艺进行优化，采用缓慢滴入5,7-二氟色满-4-酮的四氢呋喃溶液的方式控制手性纯度，后处理无需柱层析纯化，直接以乙酸乙酯/正己烷重结晶得到光学纯度>99％ee的式ⅰ化合物，收率66％。该方法收率虽然有一定的提高，但是收率仍较低，结晶损失大。

8、鉴于现有技术对式ⅰ化合物进行结晶纯化后，收率较低，剩余母液料中还含有90wt％以上的5,7-二氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-醇，手性纯度较低，母液料不能回收利用，导致整体成本高。因此开发一种回收母液料的方法，对特戈拉赞的合成有重大意义。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，提供一种特戈拉赞关键中间体母液料的回收方法，得到的回收产物纯度高，收率高，有效降低了特戈拉赞的合成成本。

2、为了解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：

3、一种特戈拉赞关键中间体母液料的回收方法，所述特戈拉赞关键中间体母液料中含有式ⅱ结构的化合物，所述回收产物具有式ⅲ的结构，

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5、所述回收方法为将特戈拉赞关键中间体母液料与氧化剂进行氧化反应，得到氧化产物后纯化，得到回收产物。

6、优选地，所述氧化反应的反应式如下：

7、

8、优选地，所述回收方法，包括如下步骤：

9、(1)将特戈拉赞关键中间体母液料使用有机溶剂溶解，得到母液料溶液；

10、(2)在母液料溶液中加入氧化剂，进行氧化反应，得到氧化产物；

11、(3)将氧化产物进行纯化，得到回收产物。

12、进一步优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈中的至少一种；

13、更进一步优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷。

14、进一步优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂和母液料的比例为5-10ml:1g。

15、进一步优选地，步骤(2)中，所述氧化剂选自次氯酸钠、次氯酸钙、pdc(吡啶重铬酸盐)、pcc(氯铬酸吡啶盐)中的至少一种。

16、更进一步优选地，所述氧化剂为次氯酸钠。

17、进一步优选地，步骤(2)中，所述氧化剂，其和母液料中式ii化合物的摩尔比为1.2-3.0：1.0。

18、进一步优选地，步骤(2)中，所述氧化反应的温度为0-30℃，反应时间为1-4h。

19、进一步优选地，步骤(2)中，所述氧化产物的纯化方法为重结晶。

20、更进一步优选地，所述重结晶需要有溶剂，重结晶的溶剂为良溶剂/不良溶剂的混合溶剂，选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、乙酸乙酯/石油醚、醋酸异丙酯/石油醚、二氯甲烷/石油醚、甲苯/石油醚中的至少一种。

21、更进一步优选的，所述重结晶的溶剂中，良溶剂和不良溶剂体积比1：5-20。

22、进一步优选地，所述特戈拉赞关键中间体母液料为制备特戈拉赞关键中间体式i化合物产生的母液料，

23、

24、更进一步优选地，所述式i化合物的制备路线如下：

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26、更进一步优选地，所述特戈拉赞关键中间体母液料的制备过程包括如下步骤：

27、将5,7-二氟色满-4-酮与s-me-cbs、硼烷二甲硫醚络合物反应，所得反应物经重结晶纯化后得到式i化合物，重结晶剩余液体为式ⅰ化合物母液，将式ⅰ化合物母液减压脱除溶剂即得到特戈拉赞关键中间体母液料。

28、优选地，所述特戈拉赞关键中间体母液料中含有90wt％以上的5,7-二氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-醇，其中r构型占60-70％，s构型占30-40％。

29、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

30、本发明提供的方法实现了特戈拉赞关键中间体生产工艺中的母液料资源化再利用，减少了低结晶收率造成的经济损失。本发明的回收方法操作简单，所用试剂均为常用试剂，纯化纯度高，产品收率高，极大的减少了特戈拉赞关键中间体的生产成本。

技术特征：

1.一种特戈拉赞关键中间体母液料的回收方法，其特征在于，将特戈拉赞关键中间体母液料与氧化剂进行氧化反应，得到氧化产物后纯化，得到回收产物；

2.根据权利要求1所述的回收方法，其特征在于，包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的回收方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈中的至少一种；有机溶剂优选为二氯甲烷；所述有机溶剂和母液料的比例为5-10ml：1g。

4.根据权利要求2所述的回收方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氧化剂选自次氯酸钠、次氯酸钙、pdc、pcc中的至少一种；优选为次氯酸钠。

5.根据权利要求2所述的回收方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氧化剂，其和母液料中式ii化合物的摩尔比为1.2-3.0：1.0。

6.根据权利要求2所述的回收方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氧化反应的温度为0-30℃，反应时间为1-4h。

7.根据权利要求2所述的回收方法，其特征在于，步骤(2)中，所述氧化产物的纯化方法为重结晶，重结晶的溶剂为良溶剂/不良溶剂的混合溶剂，选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、乙酸乙酯/石油醚、醋酸异丙酯/石油醚、二氯甲烷/石油醚、甲苯/石油醚中的至少一种；所述重结晶的溶剂中，良溶剂和不良溶剂体积比为1：5-20。

8.根据权利要求1或2所述的回收方法，其特征在于，所述特戈拉赞关键中间体母液料为制备特戈拉赞关键中间体式i化合物产生的母液料，所述式i化合物结构如下：

9.根据权利要求8所述的回收方法，其特征在于，所述式i化合物的制备路线如下：

10.根据权利要求8所述的回收方法，其特征在于，所述特戈拉赞关键中间体母液料的制备过程包括如下步骤：

技术总结
本发明公开了一种特戈拉赞关键中间体母液料的回收方法，属于资源化再利用领域。所述回收方法包括以下步骤：(1)将特戈拉赞关键中间体母液料用有机溶剂溶解；(2)在氧化剂的条件下进行氧化，得到氧化物；(3)将氧化物进行纯化处理，得到回收产物。本发明提供的回收方法实现了特戈拉赞关键中间体生产工艺中的母液料资源化再利用，减少了低结晶收率造成的经济损失。本发明提供的特戈拉赞关键中间体母液料的回收方法简单，纯化纯度高，产品收率高。

技术研发人员：顾坚雄,陈豪,贲尧,黄天葆,夏海建
受保护的技术使用者：浙江永太科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/22