本发明涉及核苷类化合物领域,具体而言,涉及一种核苷类化合物的制备方法。
背景技术:
1、核苷类化合物是一类重要的原材料,已经广泛应用于核酸类化合物的合成中,是小核酸药物的基本原材料。其中,核苷类化合物在合成过程中一般会先对活跃基团进行保护,5’位的羟甲基保护采用最多的基团为4,4’-二甲氧基三苯基甲烷基,即dmt基团;5’-dmt核苷类化合物的合成目前仍以传统的釜式反应为主,该种反应方式最大的弊端为返混造成的反应液中双取代杂质的含量较高,且结晶过程很难保证目标化合物的纯度。
2、有鉴于此,特提出本发明。
技术实现思路
1、本发明的目的是提供一种采用连续流式反应器,具体为管式反应器来制备5’-dmt核苷类化合物的合成方法,以解决现有技术中反应液中杂质含量高、纯化难、目标化合物纯度较低的问题。提高目标化合物的转化率、收率,减少杂质的生成,以获得品质更高的5’-dmt核苷类化合物。
2、为了实现上述目的,本发明提供了一种采用管式反应器连续化制备5’-dmt核苷类化合物的方法。
3、5’-dmt核苷类化合物的制备方法,以核苷和4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷(dmt-cl)为原料,在管式反应器中反应得到式i所示5’-dmt核苷类化合物;
4、
5、式i中r1为中的至少一种;r2位h或-oh。
6、进一步地,所述核苷选自尿苷、乙酰基胞苷、苯甲酰腺苷、乙酰基鸟苷、胸苷中的至少一种;
7、进一步地,当r1选自时,r2为h;当r1选自时,r2为-oh。
8、进一步地,所述反应温度为35~50℃,优选为38~45℃。
9、进一步地,所述管式反应器内径为1~20mm,总长度为3-20m。
10、进一步地,所述管式反应器内部添加陶瓷填料。
11、进一步地,所述陶瓷填料的直径为1-5mm、长1-5mm。
12、进一步地,所述管式反应器内径为4mm、长10m;陶瓷填料直径2mm、长2mm。
13、进一步地,所述反应溶剂为无水吡啶。
14、进一步地,所述原料在无水吡啶中的浓度为0.05~0.3mol/l。
15、进一步地,原料核苷和4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷(dmt-cl)的流量比为1:1~1:1.2。
16、本发明取得了如下积极效果:本发明的合成方法可提高目标化合物的转化率、收率,减少杂质的生成,以获得品质更高的5’-dmt核苷类化合物。
1.5'-dmt核苷类化合物的制备方法,以核苷和4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(dmt-cl)为原料,在管式反应器中反应得到式i所示5'-dmt核苷类化合物;
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述核苷选自尿苷、乙酰基胞苷、苯甲酰腺苷、乙酰基鸟苷、胸苷中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,当r1选自时,r2为h;当r1选自时,r2为-oh。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述反应温度为35~50℃,优选为38~45℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述管式反应器内径为1~20mm,总长度为3-20m。
6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法,其特征在于,所述管式反应器内部添加陶瓷填料;优选地,所述陶瓷填料的直径为1-5mm、长1-5mm。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述管式反应器内径为4mm、长10m;陶瓷填料直径2mm、长2mm。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述反应溶剂为无水吡啶。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述原料在无水吡啶中的浓度为0.05~0.3mol/l。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,原料核苷和4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(dmt-cl)的摩尔比为1:1~1:1.2;和/或,