一种紫檀芪-咪唑类衍生物及其制备方法和用途

本发明涉及一种紫檀芪-咪唑类衍生物，具体涉及一种紫檀芪-咪唑类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术：

1、紫檀芪(pterostilbene pts)，也叫4'-羟基-3,5-二苯乙烯，是一种结构中具有二苯乙烯骨架和两个亚甲基的天然产物。它主要存在于柑橘、葡萄和蓝莓中，具有抗炎、抗癌和抗氧化等广谱的生物活性。与另一种天然产物白藜芦醇不同，两个甲氧基在其骨架中具有较高的疏水性，对促进小肠通透性和肝功能的稳定具有重要的作用。其亲脂性增强了细胞吸收，也限制了肠道上皮细胞和肝细胞代谢清除。由于结构中只有一个游离的羟基，紫檀芪的代谢稳定性较好。因此，紫檀芪的生物利用度比其他相似结构的天然产物更高。此外，由于天然产物紫檀芪毒性低，不易引起副作用，可作为母核结构应用于新药的设计和开发，以及用于相关疾病防治与治疗的研究。

2、芳香族杂环是药物设计发现的优势结构。咪唑是一种五元芳香杂环化合物，含有两个构建的氮原子，是医药领域常见的结构单元。以咪唑为基础的化合物具有抗菌、抗炎、抗糖尿病、抗寄生虫、抗结核、抗真菌、抗氧化、抗肿瘤、抗疟疾、抗癌、抗抑郁等方面表现出广泛的生物活性。咪唑已被证明是一种非常通用的药物化学结构，可充当药效基团起到极其重要的作用。

3、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(protein convertase subtilisin/kexin type 9，pcsk9)是一种丝氨酸蛋白酶，主要产生于肝脏，在调节胆固醇稳态中起关键作用。作为前蛋白转化酶家族中的一员，pcsk9可以与低密度脂蛋白受体(low-density lipoproteinreceptor，ldlr)结合使其进入溶酶体进行降解，从而抑制ldlr再循环到细胞表面发挥清除血浆中的低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，ldl-c)的功能，进而导致高胆固醇血症等一系列相关疾病。

4、本发明采用“组合药效团”的设计策略，将活性药效团——咪唑环引入到具有良好活性的紫檀芪骨架上，筛选并合成高效低毒的新型结构作为降脂药物的候选化合物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种紫檀芪-咪唑类衍生物及其制备方法和用途。本发明紫檀芪-咪唑类化合物对人肝癌细胞hepg2具有良好的降脂活性，在治疗非酒精性脂肪肝中有潜在的应用前景。

2、本发明紫檀芪-咪唑类衍生物，其结构如下所示：

3、

4、其中，r1选自烯丙基；r2选自乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-甲基烯丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、苯甲基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、2,3-二甲基苄基、3,4-二氯苄基。

5、进一步地，所述紫檀芪-咪唑类衍生物优选如下结构：

6、

7、

8、本发明紫檀芪-咪唑类衍生物的制备方法，包括如下步骤：

9、步骤1：将紫檀芪(10mmol)加入100ml圆底烧瓶中，滴加20ml乙腈，加入磁力搅拌子，搅拌溶解；称取无水k2co3(10mmol)和3-溴丙烯(15mmol)加入上述体系，设置反应温度为80℃，将得到的反应混合物回流过夜，tlc对反应进行监控。反应结束后，将反应混合物冷却到室温，倒入分液漏斗，加水和乙酸乙酯，震荡，静置直到液面分层，收集上层的有机相，加入无水na2so4干燥以除去水分，最后使用旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱层析分离纯化得到中间体紫檀芪衍生物a。

10、所述紫檀芪衍生物a的结构式为：

11、

12、步骤2：在圆底烧瓶中加入紫檀芪衍生物a，加入n,n-二甲基甲酰胺搅拌溶解，冰浴条件下，逐滴加入pocl3并搅拌0.5h，随后，将该反应混合物在室温下搅拌反应1.5h；tlc监控反应结束后，将反应混合液倒入冰水中，并在搅拌下加入饱和氢氧化钠，直到ph值达到碱性为止。搅拌过夜后析出淡黄色固体，抽滤，收集滤饼，在二氯甲烷中溶解，然后加入na2so4干燥以除去水分，脱水，经减压蒸馏浓缩，获得粗品，通过硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体紫檀芪苯甲醛类衍生物b。

13、所述紫檀芪苯甲醛类衍生物b的结构式为：

14、

15、步骤3：称取紫檀芪苯甲醛类衍生物b和取代胺于圆底烧瓶中，加入乙醇室温搅拌反应2h，再依次加入无水k2co3和对甲苯磺酰甲基异氰，在50℃下搅拌过夜；tlc监控反应结束后，将反应混合物冷却到室温，倒入分液漏斗，水相用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，静置，直到液面分层，收集上层的有机相，然后加入无水na2so4干燥以除去水分，经减压蒸馏得到粗品，再用硅胶柱层析进行分离，并用石油醚进行重结晶，得到目标化合物。

16、所述取代胺的结构式为：h2n-r2，

17、其中r2选自乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2-甲基烯丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、苯甲基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、2,3-二甲基苄基、3,4-二氯苄基。

18、步骤1中，紫檀芪与无水k2co3和3-溴丙烯的物质的量之比为1：1：1.5。

19、步骤1中，柱层析分离时的洗脱液为乙酸乙酯：石油醚＝1：3，v/v。

20、步骤2中，每1毫摩尔紫檀芪衍生物a加入2毫摩尔pocl3。

21、步骤2中，柱层析分离时的洗脱液为二氯甲烷：石油醚＝3：1，v/v。

22、步骤3中，紫檀芪苯甲醛类衍生物b和取代胺的物质的量比为1：1.5。

23、步骤3中，紫檀芪苯甲醛类衍生物、无水k2co3和对甲苯磺酰甲基异氰的物质的量比为1：1.5：1.2。

24、步骤3中，柱层析分离时的洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝30：1，v/v。

25、本发明紫檀芪-咪唑类衍生物在制备降脂药物中的应用。

26、所述降脂药物对人肝癌细胞hepg2具有良好的降脂活性。人肝癌细胞hepg2常常用于体外研究肝脏代谢性疾病、药物代谢、体外肝毒性实验等，以便确认紫檀芪-咪唑类化合物对肝脏脂质积累的抑制活性。

27、进一步地，所述降脂药物能够降低fbs诱导的肝脏细胞脂质积累。

28、本发明依据药物的拼合原理和基于结构的药物分子设计理念，在紫檀芪所具有的紫檀芪分子骨架上引入五元杂环结构，获得了紫檀芪-咪唑类衍生物。生物活性测试结果表明本发明紫檀芪-咪唑类化合物对人肝癌细胞hepg2具有良好的降脂活性。

技术特征：

1.一种紫檀芪-咪唑类衍生物，其特征在于其结构如下所示：

2.权利要求1所述紫檀芪-咪唑类衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：

9.权利要求1所述紫檀芪-咪唑类衍生物在制备降脂药物中的应用。

10.根据权利要去9所述的应用，其特征在于：

技术总结
本发明公开了一种紫檀芪‑咪唑类衍生物及其制备方法和用途，其中紫檀芪‑咪唑类衍生物的结构式如下所示：其中，R<subgt;1</subgt;选自烯丙基；R<subgt;2</subgt;选自乙基、丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、2‑甲基烯丙基、2‑甲氧基乙基、2‑乙氧基乙基、3‑甲氧基丙基、3‑乙氧基丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、苯甲基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基、2,3‑二甲基苄基、3,4‑二氯苄基。本发明在紫檀芪所具有的紫檀芪分子骨架上引入五元杂环结构，获得了紫檀芪‑咪唑类衍生物，生物活性测试结果表明本发明紫檀芪‑咪唑类化合物对人肝癌细胞HepG2具有良好的降脂活性。

技术研发人员：杨潇潇,吕泽坤,李青山,宫鑫钰
受保护的技术使用者：合肥工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/17