一种吲哚醌类化合物的制备方法

本发明属于医药，具体涉及一种吲哚醌类化合物的制备方法。

背景技术：

1、吲哚醌类结构广泛存在于天然产物中(t.oshiyama,t.satoh,k.okano,h.tokuyama,rsc adv.,2012,2,5147-5149；k.zlotkowski,et.al.,and j.s.schneekloth,jr.,org.lett.2017,19,1726-1729；)，也由于其独特的生物活性和药用价值而被科学家们关注(g.cui,f.lai,x.wang,x.chen,b.xu,eur.j.med.chem.2020,188,111985.)。

2、例如3,4-桥环的吲哚醌类结构，如式iv-vi所示的异蝙蝠zel碱(isobatzellinea,isobatzelline b,isobatzelline c)可以以200nm级的ic50值抑制hiv-1细胞融合(l.c.chang,s.otero-quintero,j.a.hooper and c.a.bewley,j.nat.prod.,2002,65,776.)；例如3-羟甲基吲哚醌类结构，如式vii所示的macrophilone a是从水螅虫菲律宾亚种分离出来的，可以增加细胞内活性氧水平和对肺腺癌细胞的亚微摩尔细胞毒性(k.zlotkowski,et.al.,and j.s.schneekloth,jr.,org.lett.2017,19,1726-1729.)。如式viii所示的4-芳亚氨基结构吲哚衍生物也表现出优异的生物活性(g.cui,f.lai,x.wang,x.chen,b.xu,eur.j.med.chem.2020,188,111985.)。

3、

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种反应条件温和，原料易得，底物普适性好的吲哚醌类化合物的制备方法。

2、本发明提供的吲哚醌类化合物的制备方法，当式i中的r3为芳基时可得到有如式ii所示的结构片段的4-亚氨基吲哚醌类化合物，当式i中的r3为烷基时可得到有如式iii所示的结构片段的4,7-吲哚醌类化合物。本发明制得的如式ii/iii所示的结构片段广泛存在于天然产物和药物分子中。

3、本发明提供的吲哚醌类化合物的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，在铜催化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)、和氧气的存在下，将如式i所示的结构中的4-氨基吲哚化合物氧化成为有如式ii所示的结构片段的4-亚氨基吲哚醌类化合物，即可；

4、

5、其中，r1为取代的乙烯基，

6、ra为c6-c20芳基，或c1-c10烷基；rb为酯基，氰基，苯甲酰基；

7、r1或是苯甲酰基，三氟乙酰基，叔丁氧甲酰基，任选取代的芳基磺酰基，任选取代的c1-c10烷基磺酰基，任选取代的c7-c20苄基；

8、r2为c6-c20芳基，c1-c10烷基；

9、r3为c6-c20芳基；

10、r4和r5独立地为c1-c10的杂烷基；或者，r4和r5相连，形成未取代或取代的5-6杂环烷基；

11、所述的有机溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、芳烃类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种；所述的主有机溶剂为乙腈；

12、所述的铜催化剂为醋酸铜，所述铜催化剂与所述如式i所示的化合物的摩尔比为0.1-0.2；

13、所述的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)与所述如式i所示的化合物的摩尔比为3-5；

14、所述的三氟乙酸(tfa)与所述如式i所示的化合物的摩尔比为1-2；

15、所述反应较佳地在氧气氛围中进行；

16、所述的反应中，反应温度为80℃-100℃；

17、所述的反应中，反应产率为31％-82％。

18、本发明提供的吲哚醌类化合物的制备方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，在铜催化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)、和氧气的存在下，将如式i所示的结构中的4-氨基吲哚化合物氧化成为有如式iii所示的结构片段的4,7-吲哚醌类化合物，即可；

19、

20、其中，r1为取代的乙烯基，

21、ra为c6-c20芳基，或c1-c10烷基；rb为酯基，氰基，苯甲酰基；

22、r1或是苯甲酰基，三氟乙酰基，叔丁氧甲酰基，任选取代的芳基磺酰基，任选取代的c1-c10烷基磺酰基，任选取代的c7-c20苄基；

23、r2为c6-c20芳基，c1-c10烷基；

24、r3为c6-c20烷基；

25、r4和r5独立地为c1-c10的杂烷基；或者，r4和r5相连，形成未取代或取代的5-6杂环烷基；

26、所述的有机溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、芳烃类溶剂、醇类溶剂中的一种或多种；所述的主有机溶剂为乙腈；

27、所述的铜催化剂为醋酸铜，所述铜催化剂与所述如式i所示的化合物的摩尔比为0.1-0.2；

28、所述的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)与所述如式i所示的化合物的摩尔比为3-5；

29、所述的三氟乙酸(tfa)与所述如式i所示的化合物的摩尔比为1-2；

30、所述反应较佳地在氧气氛围中进行；

31、所述的反应中，反应温度为80℃-100℃；

32、所述的反应中，反应产率为41％-58％。

33、在本发明的某一实施方案中，所述的铜催化剂为醋酸铜，所述铜催化剂与所述如式i所示的化合物的摩尔比为2-3时，不需要2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)和氧气的参与。

34、在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

35、本发明所用试剂和原料均市售可得。

36、本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种吲哚醌类化合物的制备方法。该制备方法具有底物普适性好，可兼容芳基胺、烷基胺；反应条件温和，原料易得等特点。

技术特征：

1.一种吲哚醌类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

2.一种吲哚醌类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的主有机溶剂为乙腈；

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的主有机溶剂为乙腈；

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体为一种吲哚醌类化合物的制备方法。本发明包括：在有机溶剂中，在铜催化剂、2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物、和氧气的存在下，将如式I所示的结构中的4‑氨基吲哚化合物氧化成为有如式II所示的结构片段的4‑亚氨基吲哚醌类化合物或有如式III所示的结构片段的4,7‑吲哚醌类化合物。该制备方法具有反应条件温和，原料易得，底物普适性好等特点，当式I中的R3为芳基时可得到有如式II所示的结构片段的4‑亚氨基吲哚醌类化合物，当式I中的R3为烷基时可得到有如式III所示的结构片段的4,7‑吲哚醌类化合物。本发明制得的如式II/III所示的结构片段广泛存在于天然产物和药物分子中。

技术研发人员：贺继文,范仁华,何秋琴
受保护的技术使用者：复旦大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/8