一种3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的拆分方法与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的拆分方法。

背景技术：

1、非对映异构体是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体，虽然它们具有相同的分子式和连接方式，但由于空间排列不同，它们可能具有不同的化学和生物活性。

2、在药物研发中，常常存在药理学上对映选择性的需求，即只有其中一个异构体具有期望的治疗效果，而另一个则可能具有副作用或无效。因此，通过拆分和分离非对映异构体，可以获得纯度较高的单一异构体，使得每个异构体能够独立地进行性质研究和测试，以便进行后续的药效评价和临床试验。此外，非对映异构体的拆分也有助于研究光学活性物质、催化剂等领域的反应机理和立体效应。拆分后的单一异构体可以用于进一步研究其光学旋光性质、对称性、手性诱导等特征，以深入理解分子结构与性质之间的关系。

3、非对映异构体的拆分是科学领域一项具有挑战性的任务，面临以下几个难题：第一是由于非对映异构体之间的化学性质非常相似，因此在进行拆分时往往很难实现高度选择性，从而降低了拆分效率和纯度；第二是许多非对映异构体的拆分需要精密的合成技术、高级的分析方法和严格的实验条件，这也使得拆分操作难度大；第三是有些拆分方法使用的试剂或反应条件可能对环境造成不利影响，如产生有毒废物或使用大量有机溶剂等。因此，开发可持续的非对映异构体拆分方法是一项亟待解决的问题；第四是不同的非对映异构体之间可能存在巨大的结构和性质差异，因此拆分方法的适用范围也可能不同，使得应用范围受限。

4、专利cn107667097公开了一种3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的对映体的分离方法，该方法将3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的混合物与碱性杂环 醛化合物和光学活性胺在碱性条件下反应，将反应产物通过提取与萃取后，即得(1r,5s)3 乙基双环[3.2.0]庚 3 烯 6 酮。该制备方法操作复杂，不利于产业化生产。专利cn103987687公开了一种使用不对称催化剂的双环化合物的光学拆分方法，使用光学活性胺通过光学拆分有效地制造光学活性双环化合物。该方法中的光学活性胺作为催化剂使用，其它的光学活性胺不能实现有效拆分。

5、因此，发展新的高效、选择性好和可持续的非对映异构体拆分方法是一项具有重要意义的研究任务。

技术实现思路

1、本发明提供了一种3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的拆分方法。该方法以(r)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇或其衍生物为拆分试剂，无需其它反应试剂或催化剂；并且方法步骤简单，所得产品光学纯度ee.％≥98％，物料成本较低，对环境友好。

2、本发明的合成路径如下：

3、

4、其中，

5、r1为h或c1-c6烷基；

6、r2选自h或离去基团，所述的离去基团为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基；

7、r3和r4分别独立选自h、卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基或or5；

8、r5为c1-c3烷基。

9、本发明所提供的一种3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的拆分方法，包括如下步骤：

10、将3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的外消旋混合物、非质子极性溶剂和拆分试剂加入反应瓶中，反应后得到反应产物，对反应产物进行后处理后即得(1r,5s)-3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。

11、所述3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮为3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮、3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮或3-丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮中的一种。

12、所述的非质子极性溶剂为乙腈(ch3cn)、n,n二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基亚砜(dmso)和六甲基磷酰三胺(hmpa)中的一种或几种；

13、优选地，所述的非质子极性溶剂为n,n二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)或二甲基亚砜(dmso)中的一种或几种。

14、所述的拆分试剂的结构为下式(1)所示：

15、

16、其中：

17、r2选自h或离去基团，所述的离去基团为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基；

18、r3和r4分别独立选自h、卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基或or5；r5为c1-c3烷基。

19、优选地，所述拆分试剂为以下结构之一：

20、

21、

22、其中：r2选自h或离去基团，所述的离去基团为三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基。

23、再优选地，所述拆分试剂为(r)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇、(r)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇三甲基硅醚或(r)-(+)-α,α-双(4-氟苯基)脯氨醇。

24、所述的拆分试剂与3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的外消旋混合物的摩尔比为0.5-2.5：1。

25、所述的反应，其反应温度为0℃-60℃，反应时间为≥12h。

26、所述的后处理步骤包括萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩和减压蒸馏。

27、所述的后处理步骤方法为：

28、(1)将的反应产物冷却至室温后，加入有机溶剂，然后分别用酸溶液、饱和食盐水与和水进行洗涤，分离有机相，得化合物粗品；

29、(2)将化合物粗品干燥、过滤、浓缩、减压蒸馏后，即得(1r,5s)-3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。

30、步骤(1)中所述的有机溶剂为正庚烷、乙醚、甲叔醚或正己烷中的一种或几种。

31、优选地，所述的有机溶剂为正庚烷。

32、步骤(1)中所述的酸溶液为浓度1mol/l的hcl水溶液。

33、步骤(1)中所述的酸溶液洗涤次数为2次，所述的饱和食盐水洗涤次数为2次，所述的水洗涤次数为1次。

34、步骤(2)中所述的干燥使用的干燥剂是无水硫酸镁。

35、本申请的有益效果包括但不限于：

36、1、根据本申请的拆分方法，以(r)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇及其衍生物为拆分试剂，无需其它反应试剂或催化剂。

37、2、根据本申请的拆分方法，降低物料成本，对环境友好，操作步骤简单，拆分效率高。

技术特征：

1.一种3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的拆分方法，其特征在于：包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮为3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮、3-甲基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮或3-丙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮中的一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的非质子极性溶剂为乙腈(ch3cn)、n,n二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基亚砜(dmso)和六甲基磷酰三胺(hmpa)中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的非质子极性溶剂为n,n二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)或二甲基亚砜(dmso)中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的拆分试剂的结构为下式(1)所示：

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的拆分试剂为以下结构之一：

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的拆分试剂为(r)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇、(r)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇三甲基硅醚或(r)-(+)-α,α-双(4-氟苯基)脯氨醇。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的拆分试剂与3-烷基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的外消旋混合物的摩尔比为0.5-2.5：1。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的后处理步骤包括萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩和减压蒸馏。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的后处理步骤为：

技术总结
本发明公开了一种3‑烷基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮的拆分方法，属于药物化学领域。包括以下步骤：(1)将3‑烷基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮的外消旋混合物及非质子极性溶剂加入反应瓶中，得到混合物；(2)在搅拌条件下，向步骤(1)混合物中加入拆分试剂，反应后得到反应产物，对反应产物进行后处理后即得光学纯度ee.％≥98％的(1R,5S)‑3‑烷基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮。本发明方法操作步骤简单，物料成本低，产物光学纯度高。

技术研发人员：卞德乾,刘波静,狄维
受保护的技术使用者：北京海步医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/29