一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法与流程

本发明属于医药化工领域，涉及一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法。

背景技术：

1、贝派度酸(bempedoic acid)是美国esperion公司开发的一种口服小分子三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶(acl)抑制剂，通过上调ldl受体来降低胆固醇的生物合成，并降低低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)水平，用于治疗血脂异常及降低其他心血管疾病的风险。该药于2020年2月经fda批准上市，用于治疗杂合体家族性高胆固醇血症成年患者，或者需要进一步降低ldl-c动脉粥样硬化性心血管疾病的成年患者。该药剂量大，患者众多，原料药全球需求大，所以对其合成工艺进行研究备受关注。

2、贝派度酸的合成方法主要有以下几种：

3、1)专利wo2004067489以异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷作为起始物料，经缩合反应得化合物1，化合物1与对甲苯磺酰甲基异腈在强碱下反应得化合物2，化合物2经酸化水解得化合物3，化合物3水解，硼氢化钠还原得到贝派度酸。

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5、该路线使用lda(二异丙基氨基锂)和nah，要求苛刻，危险性高；使用的对甲苯磺酰甲基异腈稳定性差、毒性大、价格高，并且第三步需要柱层析，溶剂消耗大生产效率低，不适合工业化生产。

6、2)专利wo2020141419和cn111170855a以1,3-丙酮二羧酸二乙酯和6-溴-2,2-二甲基己酸乙酯在催化剂作用下缩合得到中间体，中间体碱解得到贝派度酸或酯对应的酮中间体，经硼氢化钠还原得贝派度酸，该路线副反应多，产品纯化难度大，操作繁琐，收率低，不适合产业化。

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8、3)专利cn112479856a采用异丁酸乙酯和1,5-二溴戊烷在二异丙基氨基锂作用下发生一次烷基化生成化合物1，化合物1与丙二酸二苄酯在nah作用下发生两次烷基化反应生成化合物2，化合物2经钯炭加氢脱苄基得到化合物3，化合物3经电化学反应得化合物4，最后经还原水解得到贝派度酸。

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10、该路线操作复杂，收率较低，烷基化、加氢、电化学对设备要求较高，产业化难度较大。

11、4)专利cn113149829a采用异丁酸乙酯与2-(5-溴正戊基)-1,3-二氧环戊烷在碱促进剂作用下发生缩合反应，再经水解反应生成化合物1；化合物1再与7-溴-2,2-二甲基庚酸与镁所形成的格氏试剂发生格氏反应制得贝派度酸。该路使用的原料2-(5-溴正戊基)-1,3-二氧环戊烷价格高不易得，格氏反应危险性高，反应条件苛刻，不利于产业化。

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13、以上几条路线均有各自的优势，但都是采用釜式-间歇的方式，所用物料存在一定的安全隐患，而且步骤繁琐，危险性高，无法连续化生产。微通道反应器能够显著提高间歇反应的安全性、改善反应试剂的混合和热量的传递、提高了反应结果的可重复性、避免危险或有毒中间体的分离。

技术实现思路

1、针对以上制备方法中存在的一些不足，本发明提供了一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法。本发明将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯溶液与丁基锂溶液通入微通道反应器混合反应制得锂盐溶液，然后与dmf溶液在第二个反应器混合反应得到贝派度酸双乙酯溶液，再与氢氧化钠溶液在第三个反应器混合水解得到贝派度酸钠盐溶液，最后经调ph、抽滤、重结晶，干燥得到高纯度的贝派度酸。该方法将微通道技术和合成路线改进相结合，缩短合成路线，具有精确的控制条件，选择性好，连续化生产操作简单效率高，工艺安全性、产品质量和收率均大幅提高，特别适合工业化生产。

2、本发明的技术方案是：一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法，其特征是，

3、

4、具体包括以下步骤：

5、1)将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯溶于四氢呋喃中配成料液a；将dmf溶于四氢呋喃中配成料液b；将氢氧化钠溶于水中配成料液c；

6、2)将料液a与丁基锂溶液通入1号微通道反应器，控温-30～0℃进行反应，得到含有锂盐反应液d；

7、3)反应液d和料液b通入2号微通道反应器，控温-30～0℃进行反应，得到含有贝派度酸双乙酯的反应液e；

8、4)反应液e和料液c通入3号微通道反应器，控温15～35℃进行反应，得到含有贝派度酸钠盐的反应液f；

9、5)步骤4)所得反应液f加酸调ph2～3，然后抽滤、重结晶、干燥，得到产品贝派度酸。

10、优选的，所述步骤1)料液a中7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯质量分数为10～40wt％。料液b中dmf质量分数为25～50wt％。料液c中naoh质量分数为10～35wt％。

11、优选的，所述步骤2)中7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯与丁基锂的摩尔比为1:1.05～1.10，反应液d在反应器内停留时间为0.5～2min。

12、优选的，所述步骤3)中7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯与dmf的摩尔比为2.05～2.10:1；反应液e在反应器内停留时间为2～5min。

13、优选的，所述步骤4)中7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯与naoh的摩尔比为1～1.35:1.65，反应液f在反应器内停留时间为1～3min。

14、优选的，所述步骤5)中采用盐酸调ph2～3，降至10～15℃析晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，烘干得到贝派度酸。

15、本发明的有益效果是：

16、1、本发明将7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯和dmf在丁基锂作用下生成贝派度酸双乙酯，经氢氧化钠水解后处理得到贝派度酸，中间体不需分离，路线短、操作更简便收率更高；

17、2、微通道技术的运用短时间内充分混合各物料以及精确控温，有效避免副反应的产生，同时密闭反应体系防止试剂的泄露，在保证本质安全的前提下实现自动化、连续化生产，大大缩短了生产周期，节能降耗，绿色环保。

技术特征：

1.一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法，其特征是，具体包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法，其特征是，所述料液a中7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯质量分数为10～40wt％。

3.如权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法，其特征是，所述料液b中dmf质量分数为25～50wt％。

4.如权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法，其特征是，所述料液c中naoh质量分数为10～35wt％。

5.如权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法，其特征是，所述步骤2)中反应液d在反应器内停留时间为0.5～2min。

6.如权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法，其特征是，所述步骤3)中反应液e在反应器内停留时间为2～5min。

7.如权利要求1所述的一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法，其特征是，所述步骤4)中反应液f在反应器内停留时间为1～3min。

8.如权利要求1-7中任一项所述的一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法，其特征是，所述步骤5)中采用盐酸调ph2～3，降至10～15℃析晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，烘干得到贝派度酸。

技术总结
本发明公开了一种利用微通道反应器制备贝派度酸的方法，本发明将7‑溴‑2,2‑二甲基庚酸乙酯溶液与丁基锂溶液通入微通道反应器混合反应制得锂盐溶液，然后与DMF溶液在第二个反应器混合反应得到贝派度酸双乙酯溶液，再与氢氧化钠溶液在第三个反应器混合水解得到贝派度酸钠盐溶液，最后经调pH、抽滤、重结晶，干燥得到高纯度的贝派度酸。该方法将微通道技术和合成路线改进相结合，缩短合成路线，具有精确的控制条件，选择性好，连续化生产操作简单效率高，工艺安全性、产品质量和收率均大幅提高，特别适合工业化生产。

技术研发人员：昝金行,刘伟,宋菁景,孙庆伟,刘鹏
受保护的技术使用者：山东铂源药业股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/29