一种合成手性1,4-二烯基吡唑衍生物的方法

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种高化学、区域和对映选择性合成手性1,4-二烯基吡唑衍生物的方法。

背景技术：

1、手性吡唑化合物是一类常见的有机合成中间体，广泛存在于天然产物和各类医药中间体。上市小分子药物诸如鲁索利替尼，mk-0893以及泽布替尼等都具有手性吡唑骨架单元。已报道的合成手性吡唑化合物都是基于烯烃化合物和吡唑化合物通过催化不对称还原氢胺化的策略制备(详见:(a).a.m.haydl,k.xu,b.breit,angew.chem.int.ed.2015,54,7149-7153；(b)l.j.hilpert,s.v.sieger,a.m.haydl,b.breit,angew.chem.int.ed.2019,58,3378-3381；(c)a.y.jiu,h.s.slocumb,c.s.yeung,x.-h.yang,v.m.dong,angew.chem.int.ed.2021,60,19660-19664)。其中，烯烃类底物包括联烯和1,3-二烯等化合物。其中大部分的联烯和1,3-二烯底物是不容易合成的，且种类极其有限，底物的局限性严重制约了手性吡唑衍生物类化合物的合成发展。

2、催化不对称n-烷基化反应是构建手性胺化合物重要方法。但是，由于吡唑衍生物亲核能力弱等原因，目前尚未实现吡唑衍生物的n-不对称烷基化反应的先例。

技术实现思路

1、鉴于前面所发展的方法局限性，本发明利用不对称催化烯丙基化策略，提供了一种可以从商业购买的吡唑化合物和易得的1,4-二烯基醇为反应原料，高化学、区域和对映选择性合成手性1,4-二烯基吡唑类化合物的方法。

2、为了实现本发明目的，所采用的技术方案为：

3、一种高化学、区域和对映选择性合成手性1,4-二烯基吡唑化合物的方法，在铱催化剂的催化作用下，外消旋的1,4-二烯基烯丙基醇和吡唑衍生物发生取代反应，生成一系列手性的1,4-二烯基吡唑化合物。

4、进一步的，所述方法按照下述步骤进行：在氩气保护下，将铱催化剂和手性配体l溶解于二氯甲烷溶剂并置于封管中，搅拌5分钟。随后将1,4-二烯基烯丙基醇，吡唑衍生物和添加剂依次加入上述封管，置换氩气，然后在0℃下反应2h，淬灭纯化，得到手性1,4-二烯基吡唑化合物。

5、具体的反应方程式如下(scheme 1)：

6、

7、scheme 1.反应方程式

8、所述外消旋1,4-二烯基烯丙基醇的结构式为：

9、其中，r1可以是烷基或芳基。

10、进一步的，所述吡唑衍生物的结构式为：

11、其中，r2为烷基、芳基、卤素和硝基。

12、进一步的，所述1,4-二烯基烯丙基醇和吡唑衍生物的摩尔比例为1-2:1，更进一步优选1.5:1，该摩尔比下的收率最高。

13、进一步的，所述溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯，乙醚。其中二氯甲烷为最优溶剂。

14、进一步的，所述铱催化剂为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体；所述铱催化剂的用量为吡唑衍生物当量的2％-4％；优选的，铱催化剂的用量为吡唑衍生物当量的4％。

15、进一步的，所述的手性配体l为手性亚磷酰胺配体，其结构式为：

16、

17、进一步的，所述的手性亚磷酰胺配体l为s-构型，手性配体用量为铱催化剂当量的200-400％；其中，使用量为铱催化剂摩尔量的400％收率最高。

18、进一步的，所述添加剂为三氟甲磺酸镱yb(otf)3，当量为吡唑衍生物当量的10％-100％。当其催化量为20％时已达到最高收率。

19、有益效果：

20、本发明方法通过设计催化体系和条件筛查，使用容易制备的1,4-二烯基醇和商业可得的吡唑衍生物化合物作为反应原料，实现了吡唑衍生物的不对称烯丙基取代反应，高选择性制备一系列手性吡唑化合物。该方法具有底物适用性好，反应条件温和；化学选择性、区域选择性以及对映选择性高的优点。

技术特征：

1.一种合成手性1,4-二烯基吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述方法按照下述步骤进行：在氩气保护下，将铱催化剂和手性配体l溶解于有机溶剂并置于封管中；随后将外消旋1,4-二烯基烯丙基醇、吡唑衍生物和添加剂依次加入上述封管，置换氩气，外消旋1,4-二烯基烯丙基醇和吡唑衍生物发生取代反应，得到手性1,4-二烯基吡唑衍生物；所述外消旋1,4-二烯基烯丙基醇的结构式为，其中，r1是烷基或芳基；所述吡唑衍生物化合物的结构式为：，其中，r2为烷基、芳基、卤素或硝基中的一种。

2.根据权利要求1所述的合成手性1,4-二烯基吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述1,4-二烯基烯丙基醇和吡唑衍生物的摩尔比例为1-2:1。

3.根据权利要求1所述的合成手性1,4-二烯基吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯，乙醚中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的合成手性1,4-二烯基吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述铱催化剂为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体；铱催化剂的用量为吡唑衍生物当量的2%-4%。

5.根据权利要求1所述的合成手性1,4-二烯基吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述添加剂为yb(otf)3；所述添加剂当量为吡唑衍生物当量的10-100%。

6.根据权利要求1所述的合成手性1,4-二烯基吡唑衍生物化合物的方法，其特征在于：所述手性配体l为s-构型，其结构式为。

7.根据权利要求6所述的合成手性1,4-二烯基吡唑衍生物化合物的方法，其特征在于：所述手性配体l用量为铱催化剂当量的200-400%。

8.根据权利要求1所述的合成手性1,4-二烯基吡唑衍生物化合物的方法，其特征在于：所述取代反应的反应温度为0℃，反应时间为2 h。

技术总结
本发明公开了一种高化学、区域和对映选择性合成手性1,4‑二烯基吡唑衍生物化合物的方法。具体来说是通过铱催化剂和手性配体组合，催化消旋的1,4‑二烯基烯丙基醇和吡唑衍生物化合物发生取代反应制备手性1,4‑二烯基吡唑衍生物化合物的方法，该方法属于有机合成领域。具体操作步骤为：在氩气保护下，向反应管中加入铱催化剂和手性配体，随后加入1,4‑二烯基烯丙基醇，吡唑衍生物化合物和添加剂，然后在0℃下反应，待反应完全，淬灭纯化，得到手性1,4‑二烯基吡唑衍生物化合物。该方法具有底物适用性好，反应条件温和。化学选择性、区域选择性以及对映选择性高的优点。

技术研发人员：唐生表,蔡馨,程章儒
受保护的技术使用者：常州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/4/29