吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及一类化合物及其制备方法和应用，具体涉及吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和在制备治疗胰腺癌、胃癌或乳腺癌的药物中的应用，属于药物化学。

背景技术：

1、癌症是威胁人类健康的严重疾病，也是目前全球性重大公共卫生问题，根据世界卫生组织（who）2023年数据统计，全球新增癌症病例数超2000万例，死亡病例近1000万例，全球癌症负担日益加重。基于适应症、治疗成本、安全性等多方面因素，化学治疗是目前肿瘤治疗的首要策略，开发具有抗肿瘤活性化学小分子是目前抗肿瘤新药发现的主要策略。含氮杂环及芳香族骨架是组成药物的重要结构之一，在近五年美国食品药品监督管理局（fda）批准的164个化学小分子中，含氮杂环与芳香族骨架的化学分子占比分别为88%与87%。吡唑并吡啶是一种常见且重要的含氮杂环类衍生物，含有与吲哚、氮杂吲哚等结构相似的空间位阻和电子排布，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种药理活性。本发明基于吡唑并吡啶母核开展具有抗肿瘤活性分子的制备及其抗癌活性的应用评价。

技术实现思路

1、本发明的目的在于：提供吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和其在制备治疗胰腺癌、胃癌或乳腺癌的药物中的应用。

2、为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：

3、吡唑并吡啶类衍生物，结构如下所示：

4、或；

5、其中，r1选自以下结构中的任意一种：

6、；

7、r2选自以下结构中的任意一种：

8、。

9、前述的吡唑并吡啶类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

10、步骤1、环化：将5-溴-2-氯烟腈溶解在无水乙醇中，加热至85℃并逐滴加入水合肼，保持反应体系的温度并搅拌，反应结束后依次进行低温重结晶、真空抽滤、干燥，得到化合物2；优选的，5-溴-2-氯烟腈和水合肼的用量比例为23mmol：115mmol；

11、步骤2、碳-碳偶联：将化合物2、化合物a和磷酸钾溶解在二氧六环水溶液中，其中，化合物a为化合物3、化合物9、化合物12或化合物15，氮气鼓气，向反应体系中加入二三叔丁基膦钯，于80～110℃反应，反应结束后依次进行硅藻土真空抽滤、乙酸乙酯和水萃取、干燥，得到化合物b；

12、步骤3、酰胺化：将化合物b溶解于n, n-二甲基甲酰胺中，加入化合物c，其中，化合物c为溴乙酰氯、氯乙酰氯、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯或异丁酰氯，于20℃反应，反应结束后依次进行淬灭、乙酸乙酯和水萃取、真空旋转蒸发、过柱、干燥，得到权利要求1所述的吡唑并吡啶类衍生物；

13、其中，化合物2、化合物3、化合物9、化合物12和化合物15的结构分别如下所示：

14、、、、、。

15、优选的，在步骤2中，化合物2、化合物a、磷酸钾和二三叔丁基膦钯的用量比例为14mmol：16.8mmol：28mmol：0.7mmol。

16、优选的，在步骤3中，化合物b和化合物c的用量比例为0.3mmol：0.6mmol。

17、更优选的，还包括甲基化步骤，具体的：

18、步骤2结束后，将化合物b溶解于n, n-二甲基甲酰胺中，在冰浴下加入氢化钠，随后逐滴加入碘化钾反应，反应结束后依次进行淬灭、乙酸乙酯和水萃取、真空旋转蒸发、过柱、干燥，得到化合物d，甲基化结束，后续由化合物d取代化合物b进行酰胺化反应。

19、优选的，在甲基化步骤中，化合物b、氢化钠和碘化钾的用量比例为0.3mmol：0.45mmol：0.45mmol。

20、前述的吡唑并吡啶类衍生物在制备抗癌药物中的应用，所述抗癌药物为抗胰腺癌药物、抗胃癌药物或抗乳腺癌药物。

21、本发明的有益之处在于：

22、本发明开发出了一类结构新颖的吡唑并吡啶类衍生物，此类衍生物对人源胰腺癌细胞panc-1、胃癌细胞ags及三阴性乳腺癌细胞hcc1806和hcc1937均表现出良好的抑制作用，最优分子的ic50值在0.6～2.5μm范围内，该最优分子可作为抗肿瘤先导分子使用；

23、（2）本发明以商业化产品（5-溴-2-氯烟腈）为底物，可通过三步化学反应（环化、碳-碳偶联、酰胺化）或四步化学反应（环化、碳-碳偶联、甲基化、酰胺化）获得上述结构新颖的吡唑并吡啶类衍生物，制备方法具有成本低、条件简单、易于分离等优点。

技术特征：

1.吡唑并吡啶类衍生物，其特征在于，所述吡唑并吡啶类衍生物的结构如下所示：

2.权利要求1所述的吡唑并吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的吡唑并吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤1中，5-溴-2-氯烟腈和水合肼的用量比例为23mmol：115mmol。

4.根据权利要求2所述的吡唑并吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤2中，化合物2、化合物a、磷酸钾和二三叔丁基膦钯的用量比例为14mmol：16.8mmol：28mmol：0.7mmol。

5.根据权利要求2所述的吡唑并吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤3中，化合物b和化合物c的用量比例为0.3mmol：0.6mmol。

6.根据权利要求2所述的吡唑并吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于，还包括甲基化步骤，具体的：

7.根据权利要求6所述的吡唑并吡啶类衍生物的制备方法，其特征在于，在甲基化步骤中，化合物b、氢化钠和碘化钾的用量比例为0.3mmol：0.45mmol：0.45mmol。

8.权利要求1所述的吡唑并吡啶类衍生物在制备抗癌药物中的应用，所述抗癌药物为抗胰腺癌药物、抗胃癌药物或抗乳腺癌药物。

技术总结
本发明公开了吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。所述吡唑并吡啶类衍生物的结构如下所示：或。此类衍生物对人源胰腺癌细胞PANC‑1、胃癌细胞AGS及三阴性乳腺癌细胞HCC1806和HCC1937均表现出良好的抑制作用，最优分子的IC<subgt;50</subgt;值在0.6～2.5μM范围内，可作为抗肿瘤先导分子使用。

技术研发人员：殷齐坤,刘义,谭深鹏,王洪波,卢嘉国,宣轩,董智文,李蕙荣,叶泰强
受保护的技术使用者：烟台大学
技术研发日：
技术公布日：2024/6/5