一种2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸及其制备方法与流程

本申请涉及生物医药，具体涉及一种2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸及其制备方法。

背景技术：

1、洛索洛芬钠(loxoprofen sodium)化学名为2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠，是一种白色或黄白色的结晶或结晶性粉末，极易溶于水和甲醇，在丙酮中微溶，在乙醚中几乎不溶；洛索洛芬钠的cas号为80382-23-6，分子式如下所示：

2、

3、洛索洛芬钠为非甾体类消炎镇痛药，是一种前体药物，经消化道吸收后可转化为活性代谢物，从而发挥显著的镇痛、抗炎症及解热作用。研究发现，在洛索洛芬钠生产过程中会产生开环杂质2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸，该杂质会影响药品质量，产生副作用，从而影响药品使用安全性，因此对该杂质含量的研究是药品质量评价与控制的关键。

4、然而，目前尚未有关于洛索洛芬钠开环杂质2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的合成报道，因此急需提供一种简便、高效的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的合成方法，从而获得高纯度的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸，以制备杂质对照品用于洛索洛芬钠及其制剂生产中的杂质定性及定量分析，实现洛索洛芬钠药物的质量评价与控制。

技术实现思路

1、为了实现洛索洛芬钠药物中杂质2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的定性及定量分析，本申请提供一种2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸及其制备方法。

2、第一方面，本申请提供的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸，采用如下的技术方案：

3、一种2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸，所述2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸结构式如式i所示：

4、第二方面，本申请提供一种2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法。

5、一种2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法，包括以下步骤：

6、(1)在氮气保护下，将2-甲氧羰基环戊酮溶于溶剂中，然后依次加入部分/全部碱性试剂i和2-[4-(溴甲基)苯基]丙酸甲酯，于30-35℃下搅拌反应，直至2-[4-(溴甲基)苯基]丙酸甲酯反应完毕；接着加入剩余碱性试剂i，并升温至40-120℃继续封管反应12-24h，用酸调节ph为7-8，减压蒸馏、纯化，获得中间体；其中，2-甲氧羰基环戊酮与碱性试剂i的摩尔比为1：(1.5-8)，2-甲氧羰基环戊酮与2-[4-(溴甲基)苯基]丙酸甲酯的摩尔比为1：(0.7-0.9)；

7、(2)然后将中间体溶解在溶剂中，加入碱性试剂ii，于25-100℃下反应3-5h，用酸调节ph为1-7，经萃取、减压浓缩，获得2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸；其中，所述中间体与所述碱性试剂ii的摩尔比为1：(2-6)。

8、本申请提供一种2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法，上述制备方法操作简单、2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的收率与纯度高等优点，利用其制得的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸能够用于洛索洛芬钠原料药及相关制剂药品杂质的定性及定量分析，以加强洛索洛芬钠及相关制剂药品质量控制，从而提升洛索洛芬钠及相关制剂的产品质量。

9、本申请提供的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法中，首先以2-甲氧羰基环戊酮作为起始原料，在碱性试剂i的作用下，与2-[4-(溴甲基)苯基]丙酸甲酯反应生成2-[4-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)苯基]甲基)己二酸二甲酯中间体，然后将中间体在碱性试剂ii的作用下水解开环，生成2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸。上述反应的合成路线如下：

10、

11、可选地，所述碱性试剂i通过分批次加入，碱性试剂i选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠和氢化钠中的一种或多种。

12、本申请中，碱性试剂i可以通过分批次的方式加入；具体地，在反应开始时，首先将碱性试剂i与2-甲氧羰基环戊酮按照1:1的摩尔比加入体系中进行低温反应，接着再将剩余的碱性试剂i再加入到反应体系中进行高温封闭反应。上述碱性试剂i分批加入的方式能够有效减少副产物的生成，提高目标中间体的生成量，进而提高终产品2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的收率与纯度。

13、在一些实施方案中，所述2-甲氧羰基环戊酮与碱性试剂i的摩尔比可以为1：(1.5-2)、1：(1.5-4)、1：(1.5-6)、1：(1.5-8)、1：(2-4)、1：(2-6)、1：(2-8)、1：(4-6)、1：(4-8)或1：(6-8)。

14、在一个具体的实施方案中，所述2-甲氧羰基环戊酮与碱性试剂i的摩尔比还可以为1：1.5、1：2、1：4、1：6或1：8。

15、在一些实施方案中，所述中间体与所述碱性试剂ii的摩尔比可以为1：(2-3)、1：(2-4)、1：(2-5)、1：(2-6)、1：(3-4)、1：(3-5)、1：(3-6)、1：(4-5)、1：(4-6)或1：(5-6)。

16、在一个具体的实施方案中，所述中间体与所述碱性试剂ii的摩尔比还可以为1：2、1：3、1：4、1：5或1：6。

17、可选地，所述碱性试剂i选自甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或多种。

18、可选地，所述2-甲氧羰基环戊酮与所述碱的摩尔比为1：(2-6)。

19、可选地，所述碱性试剂ii选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和dbu中的一种或多种。

20、可选地，所述中间体与所述碱性试剂ii的摩尔比为1：(3-5)。

21、可选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；所述酸为醋酸、甲酸、盐酸、硫酸、磷酸和柠檬酸中的一种或多种；所述萃取采用的试剂为二氯甲烷。

22、可选地，所述步骤(2)的反应温度为50-110℃，步骤(3)的反应温度为50-90℃。

23、第三方面，本申请提供的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸在洛索洛芬钠及相关制剂药品质量控制中的应用。

24、本申请制得的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸能够作为杂质标准品，用于杂质的定性及定量分析，科学地评价洛索洛芬钠及制剂质量，从而提高了洛索洛芬钠及制剂的用药安全性。

25、综上所述，本申请具有以下有益效果：

26、1.本申请提供的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法具有操作简便、2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的收率与纯度高等优点，利用该方法制得的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸能够作为杂质标准品，用于杂质的定性及定量分析，科学地评价洛索洛芬钠及制剂质量，从而提高了洛索洛芬钠及制剂的用药安全性。

27、2.本申请进一步将2-甲氧羰基环戊酮与碱性试剂i的摩尔比控制在1：(2-6)范围内，中间体与与碱性试剂ii的摩尔比控制为1：(3-5)范围内，获得的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的收率与纯度更高。

技术特征：

1.一种2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸，其特征在于，所述2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸结构式如式i所示：

2.如根据权利要求1所述的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂i通过分批次加入，碱性试剂i选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠和氢化钠中的一种或多种。

4.根据权利要求2所述的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂i选自甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或多种。

5.根据权利要求2所述的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂ii选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠和dbu中的一种或多种。

6.根据权利要求2所述的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法，其特征在于，所述2-甲氧羰基环戊酮与所述碱性试剂i的摩尔比为1：(2-6)。

7.根据权利要求2所述的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法，其特征在于，所述中间体与所述碱性试剂ii的摩尔比为1：(3-5)。

8.根据权利要求2所述的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；所述酸选自醋酸、甲酸、盐酸、硫酸、磷酸和柠檬酸中的一种或多种；所述萃取采用的试剂为二氯甲烷。

9.根据权利要求2所述的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中封管反应的温度为50-110℃，步骤(2)的反应温度为50-90℃。

10.如权利要求1所述的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸、权利要求2-9所述的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸的制备方法获得的2-(4-(1-羧乙基)苄基)己二酸在洛索洛芬钠及相关制剂药品质量控制中的应用。

技术总结
本申请涉及生物医药技术领域，具体公开了一种2‑(4‑(1‑羧乙基)苄基)己二酸及其制备方法。本申请提供的2‑(4‑(1‑羧乙基)苄基)己二酸结构式如式I所示：本申请还提供了上述2‑(4‑(1‑羧乙基)苄基)己二酸的制备方法及应用。本申请提供的2‑(4‑(1‑羧乙基)苄基)己二酸能够作为标准品，用于洛索洛芬钠原料药及相关制剂药品杂质的定性及定量分析，实现洛索洛芬钠及相关制剂药品质量控制。

技术研发人员：杨红伟,张明,姚永波,张洪志,张晓斌
受保护的技术使用者：北京茗泽中和药物研究有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/11/28