本发明涉及有机化学合成，具体涉及一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法。
背景技术：
1、邻苯二甲酰酯类药物在抗炎过程中起着至关重要的作用，例如，含有3-羟基异苯并呋喃-1(3h)-酮(以下简称苯酞)片段的商品化药物talosalate是血小板聚集的抑制剂；talniflumate是一种具有抗炎活性的邻苯二甲酰酯类药物；商业化的talmetacin具有抗炎、镇痛和抗肿瘤活性，可用于治疗心血管疾病。目前，所有含有手性中心的邻苯二甲酰酯类药物都以外消旋混合物的形式销售，然而在r-和s-对映异构体之间观察到不同的生物活性，外消旋混合物的存在可能影响药物的药效和其他性能。因此，开发形成单一对映异构体手性苯酞的合成方法在药物合成中具有重要意义。
2、迄今为止，通过有机催化剂获得光学纯的邻苯二甲酰酯是较为常见的处理方式。2019年，chi及其同事开发了一种前药策略，使用邻苯二甲醛和羧酸作为底物，快速构建邻苯二甲酸酯(nat.commun.2019,10(1),1675-1682.)。随后基于此，大量研究人员又开发了几种外消旋苯酞的有机催化的动态动力学拆分(dkr)酰化方法，比如一种具有动态动力学拆分的卡宾催化不对称酰化反应，该反应使用苯甲醛作为酰化剂与邻苯二甲醛反应，可以快速获得光学纯的邻苯二甲酰酯(angew.chem.int.ed.2020,59(10),3859-3863.)。张课题组人公开了一种手性双环咪唑催化的外消旋3-羟基苯酞的酰化反应，该反应在-80℃下通过dkr过程进行，使用酰氯作为酰化剂获得光学纯的邻苯二甲酰酯(angew.chem.int.ed.2021,60,1641-1645.)；也有研究人员使用酸酐作为酰化试剂，实现了外消旋苯酞的有机催化酰化动态动力学拆分(org.lett.2023,25(30),5585-5590；angew.)。尽管苯酞的的酰化dkr反应已经发展起来，但之前的报道的反应过程中需要苛刻的反应条件或昂贵的催化剂，同时，酸酐作为酰化试剂时原子利用率较低，因此，还需要进一步优化反应条件，以期以温和的反应条件和高的原子经济性制备获得光学纯的邻苯二甲酰酯类化合物。
技术实现思路
1、本发明提供了一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法，以解决现有苯酞类化合物酰化dkr反应存在的苛刻的反应条件、昂贵的催化剂和反应原子经济性低等不够理想的技术问题。
2、本发明采用的技术方案如下：
3、一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法，所述制备方法的具体制备过程如式1所示，以异硫脲为路易斯碱催化剂，酰氯为酰化剂，实现式1中化合物1的动态动力学拆分：
4、
5、进一步地，所述异硫脲的结构通式如式2所示：
6、
7、更进一步地，式2中，r1为苯基上任意位置的氟、溴、氯、甲基和甲氧基中的一种，r2为氢或苯基，r3为氢或异丙基。
8、更为优选地，r1为8-氯，r2为苯基，r3为氢，所述异硫脲的投入量为式1中化合物1摩尔量的5％-20％。
9、进一步地，式1中使用的碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种。
10、更进一步地，式1中使用的碱为n,n-二异丙基乙胺，n,n-二异丙基乙胺用量是化合物1摩尔量的150％-250％。
11、进一步地，式1中使用的溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯和均三甲苯中的一种或多种，使用溶剂的体积是1ml～4ml。
12、更进一步地，式1中使用的溶剂为均三甲苯，使用溶剂的体积是2ml。
13、进一步地，式1中的反应时间为12小时。
14、进一步地，式1中化合物3/4为以下结构的化合物中的一种：
15、
16、综上所述，相比于现有技术，本发明具有如下优点及有益效果：
17、本发明使用异硫脲作为路易斯碱催化剂，酰氯作为酰化剂，在温和的反应条件下实现外消旋3-羟基苯酞的酰化动态动力学拆分过程，从而制备具有良好至优异产率和对映选择性的手性邻苯二甲酰酯类化合物及含有该片段的天然产物和药物。
1.一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体制备过程如式1所示，以异硫脲为路易斯碱催化剂，酰氯为酰化剂，实现式1中化合物1的动态动力学拆分：
2.如权利要求1所述的一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法，其特征在于，所述异硫脲的结构通式如式2所示：
3.如权利要求2所述的一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法，其特征在于，式2中，r1为苯基上任意位置的氟、溴、氯、甲基和甲氧基中的一种，r2为氢或苯基，r3为氢或异丙基。
4.如权利要求3所述的一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法，其特征在于，r1为8-氯，r2为苯基，r3为氢，所述异硫脲的投入量为式1中化合物1摩尔量的5％-20％。
5.如权利要求1所述的一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法，其特征在于，式1中使用的碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法，其特征在于，式1中使用的碱为n,n-二异丙基乙胺，n,n-二异丙基乙胺用量是化合物1摩尔量的150％-250％。
7.如权利要求1所述的一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法，其特征在于，式1中使用的溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯和均三甲苯中的一种或多种，使用溶剂的体积是1ml～4ml。
8.如权利要求7所述的一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法，其特征在于，式1中使用的溶剂为均三甲苯，使用溶剂的体积是2ml。
9.如权利要求1所述的一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法，其特征在于，式1中的反应时间为12小时。
10.如权利要求1所述的一种手性邻苯二甲酰酯前药的制备方法，其特征在于，式1中化合物3/4为以下结构的化合物中的一种：