本发明属于药物分析，特别是涉及制备长春新碱杂质的方法。
背景技术：
1、长春新碱（vincristine，分子式为c46h56n4o10），cas号为57-22-7。
2、欧洲药典记载了长春新碱合成过程中的含有的中间体杂质、异构体杂质、降解杂质及等8个杂质，其中杂质f、杂质g的结构式分别如下所示：
3、；。
技术实现思路
1、针对上述技术问题，本发明提供解决方案，制备长春新碱ep（欧洲药典记载的）杂质f、ep杂质g的方法。
2、具体的，本发明提供以下技术方案：
3、长春新碱杂质包括杂质f、杂质g。
4、（一）制备长春新碱杂质的方法，制备杂质f的路线：
5、。
6、于一实施例中，制备杂质f包括如下步骤：
7、长春碱（vinblastine）溶于dmf（n,n-二甲基甲酰胺）中，加入试剂活化羟基并发生消除反应，得到中间产物，即化合物1；
8、化合物1与过酸试剂发生环氧化反应得到杂质f。
9、于一实施例中，制备杂质f中，活化羟基的试剂包括氯化亚砜、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种或多种。优选为氯化亚砜。
10、于一实施例中，制备中包括：将长春碱溶解，氮气置换保护，降温至-20℃，控温-20℃~-15℃滴加活化羟基的试剂，滴毕，撤去冷浴，缓慢回温至20~30℃反应。调节ph，静置分液，萃取，洗涤，减压浓缩干，得到化合物1。
11、于一实施例中，制备杂质f中，过酸试剂包括有机过酸，有机过酸采用羧酸与过氧化物原位制备。
12、于一实施例中，制备杂质f中，羧酸包括乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、邻硝基苯甲酸中的一种或多种。优选为乙酸或三氟乙酸。
13、于一实施例中，制备杂质f中，过氧化物包括双氧水、过硫酸氢钾、过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化氢中的一种或多种。优选使用叔丁基过氧化氢。
14、于一实施例中，环氧化反应的温度20~30℃。
15、（二）制备杂质g的路线：
16、。
17、于一实施例中，制备杂质g包括如下步骤：杂质f经氧化反应得到杂质g。
18、于一实施例中，制备杂质g中，氧化反应的氧化试剂选自铬酰氯、琼斯试剂与醋酐混合物、氯铬酸吡啶（pcc）中的一种或多种，优选使用琼斯试剂与醋酐混合物。
19、于一实施例中，氧化反应中，加入氧化试剂后，氮气保护下降温，控温-80℃~-70℃滴加氧化试剂，滴毕保温反应；控温调节，萃取，静置分液，浓缩，分离纯化得到杂质g。
20、进一步的，氧化反应中，加入氧化试剂后，氮气保护下降温至-80℃，控温-80℃~-70℃滴加氧化试剂，滴毕保温反应。控温低于-40℃向反应液中缓慢滴加浓氨水，搅拌后继续滴加亚硫酸钠水溶液。加毕撤去冷浴，缓慢回温至20~30℃。萃取，静置分液。有机相减压浓缩干后通过制备液相分离纯化得到杂质g。
21、区别于现有技术，本发明的优点是：
22、本发明采用对应的原料制备得到杂质f、杂质g，合成过程简单，便于操作，且反应收率高，为后续研究或监控长春新碱原料药及其相关物质或杂质提供检测及判断依据。
1.制备长春新碱杂质的方法，长春新碱杂质包括杂质f、杂质g，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的制备长春新碱杂质的方法，其特征在于，制备杂质f包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备长春新碱杂质的方法，其特征在于，制备杂质f中，活化羟基的试剂包括氯化亚砜、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种或多种；环氧化反应的温度20~30℃。
4.根据权利要求2所述的制备长春新碱杂质的方法，其特征在于，制备杂质f中，过酸试剂包括有机过酸，有机过酸采用羧酸与过氧化物原位制备。
5.根据权利要求4所述的制备长春新碱杂质的方法，其特征在于，制备杂质f中，羧酸包括乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯甲酸、邻硝基苯甲酸中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的制备长春新碱杂质的方法，其特征在于，制备杂质f中，过氧化物包括双氧水、过硫酸氢钾、过氧化苯甲酰、叔丁基过氧化氢中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的制备长春新碱杂质的方法，其特征在于，制备杂质f中，还包括：将长春碱溶于dmf中，氮气置换保护，降温至-20℃，控温-20℃~-15℃滴加活化羟基的试剂，滴毕，撤去冷浴，缓慢回温至20~30℃反应；调节ph，静置分液，萃取，洗涤，减压浓缩干，得到化合物1。
8.根据权利要求1所述的制备长春新碱杂质的方法，其特征在于，制备杂质g包括如下步骤：杂质f经氧化反应得到杂质g。
9.根据权利要求8所述的制备长春新碱杂质的方法，其特征在于，制备杂质g中，氧化反应的氧化试剂包括铬酰氯、琼斯试剂与醋酐混合物、氯铬酸吡啶中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述的制备长春新碱杂质的方法，其特征在于，氧化反应中，加入氧化试剂后，氮气保护下降温，控温-80℃~-70℃滴加氧化试剂，滴毕保温反应；控温调节，萃取，静置分液，浓缩，分离纯化得到杂质g。