本发明涉及合成雌四醇的合成中的关键中间体的新颖方法。
背景技术：
1、雌激素物质通常用于激素替代疗法(hrt)及女性避孕的方法中。雌四醇为在人类妊娠期间由胎儿肝脏内源产生的生物源雌激素。最近，已发现雌四醇有效作为用于hrt中的雌激素物质。雌四醇的其他重要应用是在避孕、自体免疫性疾病的疗法、预防及治疗乳腺肿瘤及结肠肿瘤、增强性欲、皮肤护理及伤口愈合的领域中。
2、雌四醇及其衍生物的合成是本领域已知的。verhaar m.t等人(wo 2004/041839)描述一种自3-a-氧基-雌1,3,5(10),15-四烯-17-酮开始制备雌四醇的方法，其中a为c1-c5烷基或c7-c12苄基。于此文件中，3-a-氧基-雌1,3,5(10),15-四烯-17-醇分6个步骤自雌酮制备，其中a为苄基，这些步骤包含通过苄基保护3-oh基团，然后17-酮基转化为17,17-亚乙基二氧基衍生物，将该衍生物在c16位置处使用溴化吡啶鎓过溴化物卤化。通过使用叔丁醇钾于二甲亚砜中进行脱氢卤化。使用对甲苯磺酸单水合物于水性丙酮中进行17-酮基的脱保护。使17-酮基还原得到17-醇衍生物。
3、wo 2004/041839中所述的方法的缺点中的一者为3-oh官能基经苄基保护，该苄基通过于雌四醇合成的最后步骤中使用pd/c作为催化剂氢化来移除。此外，此催化剂于最终药物中的含量必须经测定且必须遵从ich指南。
4、wo 2004/041839中所述的合成的另一缺点为17-酮官能基的两步保护/脱保护以产生15-16双键，具有低产率。
5、wo 2012/164095公开一种制备式(i)化合物的方法，以下描述该方法：
6、
7、更具体而言，此参考文献的方法包含以下步骤：
8、a)使式(ii)化合物与酰化或甲硅烷基化剂反应，以产生式(iii)化合物，其中：
9、p1为选自r2si-r3r4或r1c(o)-的保护基；
10、r1选自c1-c6烷基或c3-c6环烷基，各基团任选经一或多个f或c1-c4烷基取代；
11、r2、r3及r4各自独立地选自c1-c6烷基或苯基，各基团任选经一或多个f或c1-c4烷基取代；
12、b)使式(iii)化合物卤化或亚磺酰化，以产生式(iv)化合物，其中：
13、x为卤素或亚砜(-s(o)-r5)
14、r5选自c6-c10芳基或杂芳基，各基团任选经一或多个cl或c1-c4烷基取代；
15、c)使式(iv)化合物脱卤化或脱亚磺酰化，以产生式(v)化合物；及
16、d)使式(v)化合物与还原剂反应，以产生式(i)化合物。
17、认为此方法的特征在于显著量的杂质形成，这致使其对于以工业规模制造化合物(i)不切实际。已报导，当将式(iii)化合物根据wo 2012/164095中所述的方法亚磺酰化时，式(iii)化合物的保护基p1 (具体地，当p1为碱敏感性甲硅烷基保护基时)倾向于降解，由于使用苛性碱性条件。例如，当p1为tbdms保护基时，已报导该保护基的显著裂解。此对wo2012/164095中所述的整个方法的产率不利。
18、因此，wo 2023/021026建议首先亚磺酰化及然后保护以避免上述缺点。然而，本发明者已发现，来自上述wo 2012/164095的原始方法的缺点可通过谨慎最佳化反应溶剂来规避。此外，于此文件中所述的发明证明就反应时间而言更有效，因为亚磺酰化步骤的总转化于仅15分钟内达成。此外，处理需要另外步骤(诸如中间体的过滤及干燥)以继续进行另外反应步骤。这些另外操作耗时且需要使用大量有机溶剂。另外，本发明者发现，含水量的控制为来自wo 2023/021026的方法中的tbdps保护步骤的关键因素。因此，需要长干燥时间以获得低含水量。所有这些缺点使wo 2023/021026中所述的方法针对工业应用非最佳。
19、仍存在对改良的合成3-保护的氧基-雌甾-1,3,5(10),15-四烯-17-醇的需求。因此，本发明的目标为提供制备3-保护的氧基-雌甾-1,3,5(10),15-四烯-17-醇的方法，其克服现有技术的缺点中的至少一者。
技术实现思路
1、本发明者现已发现，此目标可通过使用如随附权利要求中所定义的方法获得。本发明者已出人意料地发现，通过修改反应条件，例如，通过使用特定溶剂，可以优异产率获得具有极高纯度的3-保护的氧基-雌甾-1,3,5(10),15-四烯-17-醇。此外，开发本发明方法以通过减少溶剂的量及反应时间来促进工业生产，其最小化成本及改善本发明方法的环境足迹。
2、根据本发明的第一方面，提供一种制备式(ii)化合物、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的方法，
3、
4、该方法包括将式(iv)化合物亚磺酰化以产生式(ii)化合物的步骤；
5、
6、其中：
7、r1选自r3si(r4)(r5)-、c1-6烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-6烷基、-ch2-ch=crarb、c1-6烷氧基及c3-6环烷基；该c1-6烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-6烷基及c3-6环烷基各自可任选经各独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c6-10芳基、杂环基及硝基组成的组的一或多个取代基取代；
8、r2为c6-10芳基或杂芳基；其中各c6-10芳基或杂芳基可任选经各独立地选自由以下组成的组的一或多个取代基取代：卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、-sr8、-nr9r10、氰基及硝基；
9、r3、r4及r5各自独立地为c1-6烷基或c6-10芳基，其中各c1-6烷基或c6-10芳基可任选经各独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基，优选氟、氯或c1-4烷基取代；
10、r6、r7及r8各自独立地选自由c1-6烷基、c6-10芳基及c3-6环烷基组成的组，其中各c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；
11、r9及r10各自独立地选自由氢、c1-6烷基、c6-12芳基、c3-6环烷基组成的组，其中各c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；
12、ra及rb各自独立地为氢、c1-6烷基或c6-10芳基；
13、其中该亚磺酰化步骤于选自以下的溶剂存在下进行：苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、氯苯、溴苯、氟苯、苯甲醚、硝基苯、四氢萘、二氯苯、三甲基苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙醇、丁醇、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二氯甲烷、四氯甲烷、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、十氢萘及其混合物。
14、根据第二方面，本发明亦包含一种制备式(e)的雌甾-1,3,5(10),-三烯3,15α,16α,17β-四醇(亦称作雌四醇)、其立体异构体、盐、水合物、酯、醚或溶剂合物的方法，该方法包含以下步骤：通过如本文中所述的方法制备式(i)化合物，及使式(i)化合物进一步反应，以产生式(e)的雌四醇、其立体异构体、盐、水合物、酯、醚或溶剂合物
15、。
16、本发明的以上及其他特性、特征及优点将自以下发明详述变得显然，该发明详述作为实例说明本发明的原理。
17、发明详述
18、当描述本发明时，除非上下文另有指定，否则所用术语应根据下列定义解释。
19、除非另有定义，否则于公开本发明中所用的所有术语(包含技术及科学术语)具有如本发明从属技术的一般技术者通常所理解的含义。通过另外指南，包含术语定义以更佳理解本发明的教示。
20、于下列段落中，更详细定义本发明的各种方面。除非相反明确指定，否则如此定义的各方面可与任何其他方面组合。具体地，指定为优选或有利的任何特征可与指定为优选或有利的任何其他特征组合。
21、整篇本说明书，提及“一个实施方案”或“一实施方案”意指结合该实施方案描述的特定特征、结构或特性包含于本发明的至少一个实施方案中。因此，短语“于一个实施方案中”或“于一实施方案中”在整篇本说明书的各种地方的出现不一定全部指相同实施方案，但是可为相同实施方案。此外，特定特征、结构或特性可于一或多个实施方案中以如自本发明对本领域技术人员显然的任何适宜方式组合。此外，虽然本文中所述的一些实施方案包含于其他实施方案中包含的一些但是非其他特征，但是不同实施方案的特征的组合意欲于本发明的范围内，及形成不同实施方案，正如由本领域技术人员所理解。
22、如本文中所用，术语“包括(comprising/comprises/comprised of”与“包含(including/includes)”或“含有(containing/contains)”同义及为包含性或开放性且不排除另外未经详述的成员、要素或方法步骤。应了解，如本文中所用的术语“包括(comprising/comprises/comprised of”包含术语“由…组成(consisting of/consists/consists of)”。
23、如本说明书及随附权利要求中所用，除非上下文另有明确指定，否则单数形式“一(a/an)”及“该”包含复数个提及物。举例而言，“一步骤”意指一个步骤或多于一个步骤。
24、除非另有定义，否则本文中所用的所有技术及科学术语具有与本领域技术人员通常所理解相同的含义。
25、数值范围通过端点的详述包含所有整数且在适宜的情况下，纳入该范围内的分数(例如，当提及(例如)要素的数目时，1至5可包含1、2、3、4，及当提及(例如)量测值时，亦可包含1.5、2、2.75及3.80)。端点的详述亦包含端点值自身(例如，1.0至5.0包含1.0及5.0二者)。本文中详述的任何数值范围意欲包含纳入其中的任何子范围。
26、如本文中所用，当提及可量测值，诸如参数、量、时距及类似者时，术语“约”意欲包含指定值及自指定值+/-10%或更少，优选+/-5%或更少，更优选+/-1%或更少的变量，在这些变量适宜于所公开发明中进行的范围内。应了解，修饰语“约”的值指自身亦特定及优选地公开。
27、当描述本发明时，除非上下文另有指定，否则所用术语应根据下列定义解释。
28、如本文中所用，hplc为利用uv吸收检测与实施例部分中所述的方法的高效液相层析法。
29、“反应杂质”为制程相关杂质(副产物)，其包含通过hplc检测的所有残留起始物质、残留中间体及除了式(ii)化合物外的其他反应产物。
30、本文中无论何时使用术语“经取代”，意欲指示于使用“经取代”的表述中指示的原子上的一或多个氢原子经来自指示基团的选择替代，只要不超过该指示原子的正常价，且该取代导致化学稳定化合物，即，足够稳健以自反应混合物分离出存在的化合物。在基团可经取代的情况下，这些基团可经一或多个，及优选一个、两个或三个取代基取代。
31、作为基团或基团的一部分，术语“卤基”或“卤素”是氟、氯、溴、碘的通用术语。
32、如本文中所用，术语“硝基”系指基团-no2。
33、术语“氨基”系指基团-nh2。
34、如本文中所用，术语“氰基”系指基团-cn。
35、术语“硫醇”或“巯基”系指基团-sh。
36、术语“烷基”自身或作为另一取代基的部分系指式cnh2n+1的烃基，其中n为大于或等于1的数字。烷基可为直链或分支链且可如本文中所指示经取代。一般而言，本发明的烷基包含1至6个碳原子，优选1至5个碳原子，优选1至4个碳原子，更优选1至3个碳原子，仍更优选1至2个碳原子。当本文中跟踪碳原子使用下标时，该下标系指所命名基团可含有的碳原子的数目。例如，作为基团或基团的一部分，术语“c1-6烷基”系指式cnh2n+1的烃基，其中n为范围自1至6的数字。因此，例如，“c1-6烷基”包含具有介于1与6之间个碳原子的所有直链或分支链烷基，及因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如，正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体。例如，“c1-5烷基”包含具有介于1与5之间个碳原子的所有直链或分支链烷基，及因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如，正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体。例如，“c1-4烷基”包含具有介于1与4之间个碳原子的所有直链或分支链烷基，及因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(例如，正丁基、异丁基及叔丁基)。例如，“c1-3烷基”包含具有介于1与3之间个碳原子的所有直链或分支链烷基，及因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基。“ 经取代的c1-6烷基”系指在任何可用连接点经一或多个取代基(例如，1至3个取代基，例如，1、2或3个取代基)取代的c1-6烷基。
37、作为基团或基团的一部分，术语“卤代c1-6烷基”系指具有如上所定义的含义的c1-6烷基，其中一个、两个或三个氢原子各经如本文中所定义的卤素置换。这些卤代c1-6烷基的非限制性实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基、三氯甲基、三溴甲基及类似者。
38、作为基团或基团的一部分，术语“c1-6烷氧基(c1-6alkoxy / c1-6alkyloxy)”系指具有式-orb的基团，其中rb为如上文中所定义的c1-6烷基。适宜c1-6烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。
39、作为基团或基团的一部分，术语“c1-6烷硫基”系指具有式-s-rb的基团，其中rb为如上文中所定义的c1-6烷基。c1-6烷硫基的非限制性实例包括甲硫基(-sch3)、乙硫基(-sch2ch3)、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基及类似者。
40、作为基团或基团的一部分，术语“卤代c1-6烷氧基”系指式-o-re 的基团，其中re为如本文中所定义的卤代c1-6烷基。适宜卤代c1-6烷氧基的非限制性实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、三氯甲氧基、2-溴乙氧基、五氟乙基、3,3,3-三氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基。
41、作为基团或基团的一部分，术语“环烷基”系指环状烷基，即具有1个或更多个环状结构且包含3至12个碳原子，更优选3至9个碳原子，更优选3至7个碳原子，更优选3至6个碳原子的单价饱和烃基。环烷基包括含有1个或更多个环的所有饱和烃基，包括单环或双环基团。多环环烷基的另外环可通过一或多个螺原子稠合、桥接及/或连接。当本文中跟踪碳原子使用下标时，该下标系指所命名基团可含有的碳原子的数目。例如，术语“c3-6环烷基”系指包含3至6个碳原子的环状烷基。c3-12环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚-2-基、(1s,4r)-降冰片烷-2-基、(1r,4r)-降冰片烷-2-基、(1s,4s)- 降冰片烷-2-基、(1r,4s)-降冰片烷-2-基。
42、如本文中所用，术语“螺原子”系指于螺化合物中连接两个环状结构的原子。螺原子的非限制性实例包括季碳原子。如本文中所用，术语“螺化合物”系指双环化合物，其中两个环通过一个原子连接。
43、作为基团或基团的一部分，术语“烯基”系指不饱和烃基，其可为直链或分支链，包含一或多个碳-碳双键。当本文中跟踪碳原子使用下标时，该下标系指所命名基团可含有的碳原子的数目。例如，术语“c2-6烯基”系指不饱和烃基，其可为直链或分支链，包含一或多个碳-碳双键且包含2至6个碳原子。例如，c2-4烯基包含具有2至4个碳原子的所有直链或分支链烯基。例如，c2-6烯基的实例为乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2,4-戊二烯基等。
44、术语“炔基”自身或作为另一取代基的一部分系指不饱和烃基，其可为直链或分支链，包含一或多个碳-碳三键。当本文中跟踪碳原子使用下标时，该下标系指所命名基团可含有的碳原子的数目。例如，术语“c2-6炔基”系指不饱和烃基，其可为直链或分支链，包含一或多个碳-碳三键且包含2至6个碳原子。例如，c2-4炔基包含具有2至4个碳原子的所有直链或分支链炔基。c2-6炔基的非限制性实例包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其链异构体、2-己炔基及其链异构体等。
45、作为基团或基团的一部分，术语“c6-10芳基”系指多不饱和芳族烃基，其具有单环(即，苯基)或稠合在一起的多个芳环(例如，萘基)或共价连接的多个芳环，通常含有6至10个原子，其中至少一个环为芳族。芳环可任选包含在其上稠合的1至2个另外环(环烷基、杂环基或杂芳基)。适宜芳基的实例包括c6-10芳基，更优选c6-8芳基。c6-10芳基的非限制性实例包括苯基、联苯基、亚联苯基或1-或2-萘基；1-、2-、3-、4-、5-或6-四氢萘基(亦称作“1,2,3,4-四氢萘”)；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-薁基；4-、5-、6或7-茚基；4-或5-二氢茚基；5-、6-、7-或8-四氢萘基；1,2,3,4-四氢萘基；及1,4-二氢萘基；1-、2-、3-、4-或5-芘基。“经取代的c6-10芳基”系指在任何可用连接点处具有一或多个取代基(例如，1、2或3个取代基，或1至2个取代基)的c6-10芳基。
46、作为基团或基团的一部分，术语“c6-10芳基c1-6烷基”意指如本文中所定义的c1-6烷基，其中至少一个氢原子经至少一个如本文中所定义的c6-10芳基置换。c6-10芳基c1-6烷基的非限制性实例包括苄基、苯乙基、二苄基甲基、甲苯基甲基、3-(2-萘基)-丁基等。
47、作为基团或基团的一部分，术语“c6-10芳硫基c1-6烷基”系指c1-6烷基，其中至少一个氢原子经具有式-s-rf的至少一个基团置换，其中rf为如上文中所定义的c6-10芳基。
48、作为基团或基团的一部分，术语“杂环基”系指非芳族完全饱和或部分不饱和环状基团(例如，3至7员单环、7至11员双环，或包含总计3至10个环原子)，其于至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子；其中该环可稠合至芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环。含有杂原子的杂环基的各环可具有1、2、3或4个选自n、o及/或s的杂原子，其中这些n及s杂原子可任选经氧化及这些n杂原子可任选经季铵化，且其中杂环基的至少一个碳原子可经氧化以形成至少一个c=o。在价允许的情况下，杂环基可在环或环体系的任何杂原子或碳原子处连接。多环杂环基的环可通过一或多个螺原子稠合、桥接及/或连接。
49、非限制性示例性杂环基包括氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、硫杂环丁烷基、2-咪唑啉基、吡唑烷基 咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亚胺基、3h-吲哚基、吲哚啉基、苯并二氢吡喃基 (也称为3,4-二氢苯并[b]吡喃基)、异吲哚啉基、2h-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、4h-喹嗪基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氢-2h-吡喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、3,4-二氢-2h-吡喃基、3-二氧杂环戊烷基、1,4-二噁烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吲哚啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三氧杂环己烷基、1h-pyrrolizinyl、四氢-1,1-二氧代噻吩基、n-甲酰基哌嗪基和吗啉-4-基。如本文中所用，术语“氮杂环丙烷基”包括氮杂环丙烷-1-基及氮杂环丙烷-2-基。如本文中所用，术语“氧杂环丙烷基”包括包括氧杂环丙烷-2-基。如本文中所用，术语“硫杂环丙烷基”包括包括硫杂环丙烷-2-基。如本文中所用，术语“氮杂环丁烷基”包括氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基及氮杂环丁烷-3-基。如本文中所用，术语“氧杂环丁烷基”包括氧杂环丁烷-2-基及氧杂环丁烷-3-基。如本文中所用，术语“硫杂环丁烷基”包括硫杂环丁烷-2-基及硫杂环丁烷-3-基。如本文中所用，术语“吡咯烷基”包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基及吡咯烷-3-基。如本文中所用，术语“四氢呋喃基”包括四氢呋喃-2-基及四氢呋喃-3-基。如本文中所用，术语“四氢噻吩基”包括四氢噻吩-2-基及四氢噻吩-3-基。如本文中所用，术语“琥珀酰亚胺基”包括琥珀酰亚胺-1-基及琥珀酰亚胺-3-基。如本文中所用，术语“二氢吡咯基”包括2,3-二氢吡咯-1-基、2,3-二氢-1h-吡咯-2-基、2,3-二氢-1h-吡咯-3-基、2,5-二氢吡咯-1-基、2,5-二氢-1h-吡咯-3-基及2,5-二氢吡咯-5-基。如本文中所用，术语“2h-吡咯基”包括2h-吡咯-2-基、2h-吡咯-3-基、2h-吡咯-4-基及2h-吡咯-5-基。如本文中所用，术语“3h-吡咯基”包括3h-吡咯-2-基、3h-吡咯-3-基、3h-吡咯-4-基及3h-吡咯-5-基。如本文中所用，术语“二氢呋喃基”包括2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢呋喃-4-基、2,3-二氢呋喃-5-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-4-基及2,5-二氢呋喃-5-基。如本文中所用，术语“二氢噻吩基”包括2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢噻吩-4-基、2,3-二氢噻吩-5-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-4-基及2,5-二氢噻吩-5-基。如本文中所用，术语“咪唑烷基”包括咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基及咪唑烷-4-基。如本文中所用，术语“吡唑烷基”包括吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基及吡唑烷-4-基。如本文中所用，术语“咪唑啉基”包括咪唑啉-1-基、咪唑啉-2-基、咪唑啉-4-基及咪唑啉-5-基。如本文中所用，术语“吡唑啉基”包括1-吡唑啉-3-基、1-吡唑啉-4-基、2-吡唑啉-1-基、2-吡唑啉-3-基、2-吡唑啉-4-基、2-吡唑啉-5-基、3-吡唑啉-1-基、3-吡唑啉-2-基、3-吡唑啉-3-基、3-吡唑啉-4-基及3-吡唑啉-5-基。如本文中所用，术语“二氧杂环戊烷基”亦称作“1,3-二氧杂环戊烷基”包括二氧杂环戊烷-2-基、二氧杂环戊烷-4-基及二氧杂环戊烷-5-基。如本文中所用，术语“二氧杂环戊烯基”亦称作“1,3-二氧杂环戊烯基”包括二氧杂环戊烯-2-基、二氧杂环戊烯-4-基及二氧杂环戊烯-5-基。如本文中所用，术语“噁唑烷基”包括噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基及噁唑烷-5-基。如本文中所用，术语“异噁唑烷基”包括异噁唑烷-2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基及异噁唑烷-5-基。如本文中所用，术语“噁唑啉基”包括2-噁唑啉基-2-基、2-噁唑啉基-4-基、2-噁唑啉基-5-基、3-噁唑啉基-2-基、3-噁唑啉基-4-基、3-噁唑啉基-5-基、4-噁唑啉基-2-基、4-噁唑啉基-3-基、4-噁唑啉基-4-基及4-噁唑啉基-5-基。如本文中所用，术语“异噁唑啉基”包括2-异噁唑啉基-3-基、2-异噁唑啉基-4-基、2-异噁唑啉基-5-基、3-异噁唑啉基-3-基、3-异噁唑啉基-4-基、3-异噁唑啉基-5-基、4-异噁唑啉基-2-基、4-异噁唑啉基-3-基、4-异噁唑啉基-4-基及4-异噁唑啉基-5-基。如本文中所用，术语“噻唑烷基”包括噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基及噻唑烷-5-基。如本文中所用，术语“异噻唑烷基”包括异噻唑烷-2-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基及异噻唑烷-5-基。如本文中所用，术语“色满基”包括色满-2-基、色满-3-基、色满-4-基、色满-5-基、色满-6-基、色满-7-基及色满-8-基。如本文中所用，术语“噻唑啉基”包括2-噻唑啉基-2-基、2-噻唑啉基-4-基、2-噻唑啉基-5-基、3-噻唑啉基-2-基、3-噻唑啉基-4-基、3-噻唑啉基-5-基、4-噻唑啉基-2-基、4-噻唑啉基-3-基、4-噻唑啉基-4-基及4-噻唑啉基-5-基。如本文中所用，术语“异噻唑啉基”包括2-异噻唑啉基-3-基、2-异噻唑啉基-4-基、2-异噻唑啉基-5-基、3-异噻唑啉基-3-基、3-异噻唑啉基-4-基、3-异噻唑啉基-5-基、4-异噻唑啉基-2-基、4-异噻唑啉基-3-基、4-异噻唑啉基-4-基及4-异噻唑啉基-5-基。如本文中所用，术语“哌啶基(piperidyl)”亦称作“哌啶基(piperidinyl)”包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基及哌啶-4-基。如本文中所用，术语“二氢吡啶基”包括1,2-二氢吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、1,4-二氢吡啶-1-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基及3,4-二氢吡啶-6-基。如本文中所用，术语“四氢吡啶基”包括1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-2-基、1,2,3,6-四氢吡啶-3-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-5-基、1,2,3,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基及2,3,4,5-四氢吡啶-6-基。如本文中所用，术语“四氢吡喃基”亦称作“噁烷基”或“四氢-2h-吡喃基”包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基及四氢吡喃-4-基。如本文中所用，术语“2h-吡喃基”包括2h-吡喃-2-基、2h-吡喃-3-基、2h-吡喃-4-基、2h-吡喃-5-基及2h-吡喃-6-基。如本文中所用，术语“4h-吡喃基”包括4h-吡喃-2-基、4h-吡喃-3-基及4h-吡喃-4-基。如本文中所用，术语“3,4-二氢-2h-吡喃基”包括3,4-二氢-2h-吡喃-2-基、3,4-二氢-2h-吡喃-3-基、3,4-二氢-2h-吡喃-4-基、3,4-二氢-2h-吡喃-5-基及3,4-二氢-2h-吡喃-6-基。如本文中所用，术语“3,6-二氢-2h-吡喃基”包括3,6-二氢-2h-吡喃-2-基、3,6-二氢-2h-吡喃-3-基、3,6-二氢-2h-吡喃-4-基、3,6-二氢-2h-吡喃-5-基及3,6-二氢-2h-吡喃-6-基。如本文中所用，术语“四氢噻吩基”包括四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基及四氢噻吩-4-基。如本文中所用，术语“2h-噻喃基”包括2h-噻喃-2-基、2h-噻喃-3-基、2h-噻喃-4-基、2h-噻喃-5-基及2h-噻喃-6-基。如本文中所用，术语“4h-噻喃基”包括4h-噻喃-2-基、4h-噻喃-3-基及4h-噻喃-4-基。如本文中所用，术语“3,4-二氢-2h-噻喃基”包括3,4-二氢-2h-噻喃-2-基、3,4-二氢-2h-噻喃-3-基、3,4-二氢-2h-噻喃-4-基、3,4-二氢-2h-噻喃-5-基及3,4-二氢-2h-噻喃-6-基。如本文中所用，术语“3,6-二氢-2h-噻喃基”包括3,6-二氢-2h-噻喃-2-基、3,6-二氢-2h-噻喃-3-基、3,6-二氢-2h-噻喃-4-基、3,6-二氢-2h-噻喃-5-基及3,6-二氢-2h-噻喃-6-基。如本文中所用，术语“哌嗪基”亦称作“piperazidinyl”包括哌嗪-1-基及哌嗪-2-基。如本文中所用，术语“吗啉基”包括吗啉-2-基、吗啉-3-基及吗啉-4-基。如本文中所用，术语“硫代吗啉基”包括硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基及硫代吗啉-4-基。如本文中所用，术语“二噁烷基”包括1,2-二噁烷-3-基、1,2-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基及1,4-二噁烷-2-基。如本文中所用，术语“二噻烷基”包括1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基及1,4-二噻烷-2-基。如本文中所用，术语“氧杂硫杂环己烷基”包括氧杂硫杂环己烷-2-基及氧杂硫杂环己烷-3-基。如本文中所用，术语“三氧杂环己烷基”包括1,2,3-三氧杂环己烷-4-基、1,2,3-三氧杂环己烷-5-基、1,2,4-三氧杂环己烷-3-基、1,2,4-三氧杂环己烷-5-基、1,2,4-三氧杂环己烷-6-基及1,3,4-三氧杂环己烷-2-基。如本文中所用，术语“氮杂环庚烷基”包括氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-3-基及氮杂环庚烷-4-基。如本文中所用，术语“高哌嗪基”包括高哌嗪-1-基、高哌嗪-2-基、高哌嗪-3-基及高哌嗪-4-基。如本文中所用，术语“吲哚啉基”包括吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、吲哚啉-4-基、吲哚啉-5-基、吲哚啉-6-基及吲哚啉-7-基。如本文中所用，术语“喹嗪基”包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文中所用，术语“异吲哚啉基”包括异吲哚啉-1-基、异吲哚啉-2-基、异吲哚啉-3-基、异吲哚啉-4-基、异吲哚啉-5-基、异吲哚啉-6-基及异吲哚啉-7-基。如本文中所用，术语“3h-吲哚基”包括3h-吲哚-2-基、3h-吲哚-3-基、3h-吲哚-4-基、3h-吲哚-5-基、3h-吲哚-6-基、及3h-吲哚-7-基。如本文中所用，术语“喹嗪基”包括喹嗪-1-基、喹嗪-2-基、喹嗪-3-基及喹嗪-4-基。如本文中所用，术语“四氢喹啉基”包括四氢喹啉-1-基、四氢喹啉-2-基、四氢喹啉-3-基、四氢喹啉-4-基、四氢喹啉-5-基、四氢喹啉-6-基、四氢喹啉-7-基及四氢喹啉-8-基。如本文中所用，术语“四氢异喹啉基”包括四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、四氢异喹啉-5-基、四氢异喹啉-6-基、四氢异喹啉-7-基及四氢异喹啉-8-基。如本文中所用，术语“1h-pyrrolizine”包括1h-pyrrolizin-1-基、1h-pyrrolizin-2-基、1h-pyrrolizin-3-基、1h-pyrrolizin-5-基、1h-pyrrolizin-6-基及1h-pyrrolizin-7-基。如本文中所用，术语“3h-pyrrolizine”包括3h-pyrrolizin-1-基、3h-pyrrolizin-2-基、3h-pyrrolizin-3-基、3h-pyrrolizin-5-基、3h-pyrrolizin-6-基及3h-pyrrolizin-7-基。
50、作为基团或基团的一部分，术语“杂芳基”系指但不限于5至12个碳原子芳环或含有1或2个环的环体系，其可稠合在一起或共价连接，通常含有5至6个原子；其中至少一者为芳族，其中这些环中的一或多者中的一或多个碳原子可经n、o及/或s原子置换，其中n及s杂原子可任选经氧化及n杂原子可任选经季铵化，且其中该杂芳基的至少一个碳原子可经氧化以形成至少一个c=o。这些环可稠合至芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环。这些杂芳基的非限制性实例包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二氧杂环己二烯基、噻嗪基、三嗪基、苯并噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并[d]噁唑-2(3h)-酮、2,3-二氢-苯并呋喃基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6h)-基、2-氧代吡啶-1(2h)-基、6-氧代-哒嗪-1(6h)-基、2-氧代吡啶-1(2h)-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基；优选，该杂芳基选自由以下组成的组：吡啶基、四唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并[d]噁唑-2(3h)-酮、2,3-二氢-苯并呋喃基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、三唑基及噻唑基。
51、如本文中所用，术语“吡咯基”(亦称作azolyl)包括吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基。如本文中所用，术语“呋喃基(furanyl)”(亦称作“呋喃基(furyl)”)包括呋喃-2-基及呋喃-3-基(亦称作呋喃-2-基及呋喃-3-基)。如本文中所用，术语“噻吩基(thiophenyl)”(亦称作“噻吩基(thienyl)”)包括噻吩-2-基及噻吩-3-基(亦称作噻吩-2-基及噻吩-3-基)。如本文中所用，术语“吡唑基”(亦称作1h-吡唑基及1,2-二唑基)包括吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基及吡唑-5-基。如本文中所用，术语“咪唑基”包括咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基及咪唑-5-基。如本文中所用，术语“噁唑基”(亦称作1,3-噁唑基)包括噁唑-2-基、噁唑-4-基及噁唑-5-基。如本文中所用，术语“异噁唑基”(亦称作1,2-噁唑基)包括异噁唑-3-基、异噁唑-4-基及异噁唑-5-基。如本文中所用，术语“噻唑基”(亦称作1,3-噻唑基)包括噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基(亦称作2-噻唑基、4-噻唑基及5-噻唑基)。如本文中所用，术语“异噻唑基”(亦称作1,2-噻唑基)包括异噻唑-3-基、异噻唑-4-基及异噻唑-5-基。如本文中所用，术语“三唑基”包括1h-三唑基及4h-1,2,4-三唑基，“1h-三唑基”包括1h-1,2,3-三唑-1-基、1h-1,2,3-三唑-4-基、1h-1,2,3-三唑-5-基、1h-1,2,4-三唑-1-基、1h-1,2,4-三唑-3-基及1h-1,2,4-三唑-5-基。“4h-1,2,4-三唑基”包括4h-1,2,4-三唑-4-基及4h-1,2,4-三唑-3-基。如本文中所用，术语“噁二唑基”包括1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基及1,3,4-噁二唑-2-基。如本文中所用，术语“噻二唑基”包括1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基(亦称作呋咱-3-基)及1,3,4-噻二唑-2-基。术语“四唑基”如本文中所用包括1h-四唑-1-基、1h-四唑-5-基、2h-四唑-2-基和2h-四唑-5-基。术语“氧杂三唑基”如本文中所用包括1,2,3,4-氧杂三唑-5-基和1,2,3,5-氧杂三唑-4-基。术语“硫杂三唑基”如本文中所用包括1,2,3,4-硫杂三唑-5-基和1,2,3,5-硫杂三唑-4-基。术语“吡啶基” (亦称作"吡啶基")如本文中所用包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基 (亦称作2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)。术语“嘧啶基”如本文中所用包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-6-基。术语“吡嗪基”如本文中所用包括吡嗪-2-基和吡嗪-3-基。术语“哒嗪基如本文中所用包括哒嗪-3-基和哒嗪-4-基。术语“噁嗪基” (亦称作"1,4-噁嗪基")如本文中所用包括1,4-噁嗪-4-基和1,4-噁嗪-5-基。术语“二氧杂环己二烯基” (亦称作"1,4-二氧杂环己二烯基”)如本文中所用包括1,4-二氧杂环己二烯-2-基和1,4-二氧杂环己二烯-3-基。术语“噻嗪基” (亦称作"1,4-噻嗪基”)如本文中所用包括1,4-噻嗪-2-基、1,4-噻嗪-3-基、1,4-噻嗪-4-基、1,4-噻嗪-5-基和1,4-噻嗪-6-基。术语“三嗪基”如本文中所用包括1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,3-三嗪-4-基和1,2,3-三嗪-5-基。术语“咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基”如本文中所用包括咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基和咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基。术语“噻吩并[3,2-b]呋喃基”如本文中所用包括噻吩并[3,2-b]呋喃-2-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-3-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-4-基和噻吩并[3,2-b]呋喃-5-基。术语“噻吩并[3,2-b]噻吩基”如本文中所用包括噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-5-基和噻吩并[3,2-b]噻吩-6-基。术语“噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基”如本文中所用包括噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-2-基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-5-基和噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-6-基。术语“噻吩并[2,3-d]咪唑基”如本文中所用包括噻吩并[2,3-d]咪唑-2-基、噻吩并[2,3-d]咪唑-4-基和噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基。术语“四唑并[1,5-a]吡啶基”如本文中所用包括四唑并[1,5-a]吡啶-5-基、四唑并[1,5-a]吡啶-6-基、四唑并[1,5-a]吡啶-7-基和四唑并[1,5-a]吡啶-8-基。术语“吲哚基”如本文中所用包括吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、-吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基和吲哚-7-基。术语“吲嗪”如本文中所用包括吲嗪-1-基、吲嗪-2-基、吲嗪-3-基、吲嗪-5-基、吲嗪-6-基、吲嗪-7-基和吲嗪-8-基。术语“异吲哚基”如本文中所用包括异吲哚-1-基、异吲哚-2-基、异吲哚-3-基、异吲哚-4-基、异吲哚-5-基、异吲哚-6-基和异吲哚-7-基。术语“苯并呋喃基” (亦称作苯并[b]呋喃基)如本文中所用包括苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基和苯并呋喃-7-基。术语“异苯并呋喃基” (亦称作苯并[c]呋喃基)如本文中所用包括异苯并呋喃-1-基、异苯并呋喃-3-基、异苯并呋喃-4-基、异苯并呋喃-5-基、异苯并呋喃-6-基和异苯并呋喃-7-基。术语“苯并噻吩基” (亦称作苯并[b]噻吩基)如本文中所用包括2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基和-7-苯并[b]噻吩基 (亦称作苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基和苯并噻吩-7-基)。术语“异苯并噻吩基” (亦称作苯并[c]噻吩基)如本文中所用包括异苯并噻吩-1-基、异苯并噻吩-3-基、异苯并噻吩-4-基、异苯并噻吩-5-基、异苯并噻吩-6-基和异苯并噻吩-7-基。术语“吲唑基” (亦称作1h-吲唑基或2-氮杂吲哚基)如本文中所用包括1h-吲唑-1-基、1h-吲唑-3-基、1h-吲唑-4-基、1h-吲唑-5-基、1h-吲唑-6-基、1h-吲唑-7-基、2h-吲唑-2-基、2h-吲唑-3-基、2h-吲唑-4-基、2h-吲唑-5-基、2h-吲唑-6-基和2h-吲唑-7-基。术语“苯并咪唑基”如本文中所用包括苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基和苯并咪唑-7-基。术语“1,3-苯并噁唑基”如本文中所用包括1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基和1,3-苯并噁唑-7-基。术语“1,2-苯并异噁唑基”如本文中所用包括1,2-苯并异噁唑-3-基、1,2-苯并异噁唑-4-基、1,2-苯并异噁唑-5-基、1,2-苯并异噁唑-6-基和1,2-苯并异噁唑-7-基。术语“2,1-苯并异噁唑基”如本文中所用包括2,1-苯并异噁唑-3-基、2,1-苯并异噁唑-4-基、2,1-苯并异噁唑-5-基、2,1-苯并异噁唑-6-基和2,1-苯并异噁唑-7-基。术语“1,3-苯并噻唑基”如本文中所用包括1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基和1,3-苯并噻唑-7-基。术语“1,2-苯并异噻唑基”如本文中所用包括1,2-苯并异噻唑-3-基、1,2-苯并异噻唑-4-基、1,2-苯并异噻唑-5-基、1,2-苯并异噻唑-6-基和1,2-苯并异噻唑-7-基。术语“2,1-苯并异噻唑基”如本文中所用包括2,1-苯并异噻唑-3-基、2,1-苯并异噻唑-4-基、2,1-苯并异噻唑-5-基、2,1-苯并异噻唑-6-基和2,1-苯并异噻唑-7-基。术语“苯并三唑基”如本文中所用包括苯并三唑-1-基、苯并三唑-4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基和苯并三唑-7-基。术语“1,2,3-苯并噁二唑基”如本文中所用包括1,2,3-苯并噁二唑-4-基、1,2,3-苯并噁二唑-5-基、1,2,3-苯并噁二唑-6-基和1,2,3-苯并噁二唑-7-基。术语“2,1,3-苯并噁二唑基”如本文中所用包括2,1,3-苯并噁二唑-4-基、2,1,3-苯并噁二唑-5-基、2,1,3-苯并噁二唑-6-基和2,1,3-苯并噁二唑-7-基。术语“1,2,3-苯并噻二唑基”如本文中所用包括1,2,3-苯并噻二唑-4-基、1,2,3-苯并噻二唑-5-基、1,2,3-苯并噻二唑-6-基和1,2,3-苯并噻二唑-7-基。术语“2,1,3-苯并噻二唑基”如本文中所用包括2,1,3-苯并噻二唑-4-基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-6-基和2,1,3-苯并噻二唑-7-基。术语“噻吩并吡啶基”如本文中所用包括噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基和噻吩并[3,2-b]吡啶基。术语“嘌呤基”如本文中所用包括嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基和嘌呤-8-基。术语“咪唑并[1,2-a]吡啶基”如本文中所用包括咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基。术语“1,3-苯并二氧杂环戊烯基”如本文中所用包括1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-6-基和1,3-苯并二氧杂环戊烯-7-基。术语“喹啉基”如本文中所用包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基。术语“异喹啉基”如本文中所用包括异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基。术语“噌啉基”如本文中所用包括噌啉-3-基、噌啉-4-基、噌啉-5-基、噌啉-6-基、噌啉-7-基和噌啉-8-基。术语“喹唑啉基”如本文中所用包括喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基和喹唑啉-8-基。术语“喹喔啉基”如本文中所用包括喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基和喹喔啉-6-基。
52、如本文中所用，杂芳基及杂环基举例而言包含以下中所述的基团：paquette, leoa. “principles of modern heterocyclic chemistry” (w.a. benjamin, new york,1968)，具体地第1、3、4、6、7及9章；“the chemistry of heterocyclic compounds, aseries of monographs” (john wiley & sons, new york, 1950年至今)，具体地第13、14、16、19及28卷；katritzky, alan r.、rees, c.w.及scriven, e. “comprehensiveheterocyclic chemistry” (pergamon press, 1996)；及j. am. chem. soc. (1960) 82:5566。
53、应独立地选择于本发明的化合物中的多于一个位置中发现的任何取代基名称。
54、如本文中所用，术语“二甲苯”系指二甲基苯；具体地，此术语系指1,2-二甲基苯(邻二甲苯)、1,3-二甲基苯(间二甲苯)及1,4-二甲基苯(对二甲苯)。
55、如本文中所用，术语“二氯苯”系指所有二氯苯异构体。具体地，此术语系指1,2-二氯苯(邻二氯苯)、1,3-二氯苯(间二氯苯)及1,4-二氯苯(对二氯苯)。
56、如本文中所用，术语“三甲基苯”系指所有三甲基苯异构体。具体地，此术语系指1,2,3-三甲基苯(连三甲苯)、1,2,4-三甲基苯(偏三甲苯)及1,3,5-三甲基苯(均三甲苯)。
57、如本文中所用，术语“丙醇”系指所有丙醇异构体。具体地，此术语系指1-丙醇及2-丙醇。
58、如本文中所用，术语“丁醇”系指所有丁醇异构体。具体地，此术语系指1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇及异丁醇。
59、如本文中所用，术语“乙酸丙酯”系指所有乙酸丙酯异构体。具体地，此术语系指乙酸正丙酯及乙酸异丙酯。
60、如本文中所用，术语“乙酸丁酯”系指所有乙酸丁酯异构体。具体地，此术语系指乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯及乙酸仲丁酯。
61、如本文中所用，术语“盐”系指由带正电阳离子及带负电阴离子的离子组装组成的化学化合物。优选，该阴离子或阳离子为有机分子。于另一优选实施例中，该阴离子或阳离子为无机分子。适宜有机及/或无机酸或碱的一些优选但是非限制性实例为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化四丁基铵、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸及柠檬酸。
62、当化合物含有酸性基团以及碱性基团时，这些化合物亦可形成内盐，及这些化合物于本发明的范围内。当化合物含有供氢杂原子时，本发明亦覆盖由该氢原子转移至分子内的碱性基团或原子而形成的盐及/或异构体。
63、式(ii)化合物的盐可通过这些方法中的一或多者制备：
64、(i)通过式(ii)化合物与所需酸反应；
65、(ii)通过式(ii)化合物与所需碱反应；
66、(iii)通过自式(ii)化合物的适宜前体移除酸或碱不稳定保护基或通过适宜环状前体(例如，内酯或内酰胺)使用所需酸的开环；或
67、(iv)通过与适宜酸反应或通过适宜离子交换，优选通过使用离子交换管柱将式(ii)化合物的一种盐转化成另一种。
68、所有这些反应通常于溶液中进行。可将盐自溶液沉淀及通过过滤收集或可通过蒸发溶剂来回收。盐的离子化程度可自完全离子化至几乎不离子化变化。
69、式(ii)化合物的盐包括其酸加成及碱盐。适宜酸加成盐系自形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、依地酸盐(edisylate)、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔美酸盐(xinofoate)。适宜碱盐系自形成无毒盐的碱形成。实例包括铵、铝、精胺酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、胺丁三醇及锌盐。亦可形成酸及碱的半盐，例如，半硫酸盐及半钙盐。
70、术语“连续流条件”包含于连续流微流体及/或巨流体/中流体反应器中开发的方法。这些连续流方法可包含一个或若干个化学步骤或下游处理步骤于流体模组或以串联或并联流体连接的流体模组的组合中。微流体反应器为一种连续流反应器，其包含具有范围自1至800微米，但是优选介于100与800微米之间及更具体而言介于500与750微米之间的内部尺寸及具有范围自0.1至20 ml，但是优选介于0.5与15 ml之间及更具体而言介于0.75与10 ml之间的内部体积的反应通道。微流体反应器可以各种材料，包括(但不限于)不锈钢、铜、合金、玻璃、陶瓷及聚合物材料构造。巨流体/中流体反应器为一种连续流反应器，其包含具有范围自800至50000微米，优选范围自800至20000微米，优选范围自800至15000微米，例如，范围自800至5000微米，例如，范围介于800与2000微米之间及例如，范围自800至1500微米的内部尺寸，及具有范围自1至20000 ml，优选范围自1至18000，优选范围自1至15000ml，优选范围自1至12000 ml，优选范围自1至10000，优选范围自1至6000 ml，优选范围自2.5至500 ml及优选范围自5至200 ml的内部体积的反应通道。巨流体/中流体反应器可以各种材料，包括(但不限于)不锈钢、铜、合金、玻璃、陶瓷及聚合物材料构造。下游制程步骤经定义为反应后处理，包括(但不限于)萃取、分离、添加溶剂或添加剂、沉淀、过滤、干燥及在线分析。流体模组可由微流体反应器或巨流体/中流体反应器组成。流体模组可以串联或并联流体连接。流体模组可与静态混合器、热交换器、注射点、采样阀、压力调节器及在线分析器整合。
71、下文中阐述本发明优选叙述(特征)及实施例及用途。除非明确相反指定，否则如此定义的本发明各叙述及实施例可与任何其他叙述及/或实施例组合。具体地，指定为优选或有利的任何特征可与指定为优选或有利的任何其他特征组合。至此，具体地，通过以下编号的叙述及实施方案中的任一者或一或多者的任何组合与任何其他方面及/或实施方案获取本
技术实现要素：
。
72、1. 一种制备式(ii)化合物、其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的方法，
73、
74、该方法包括将式(iv)化合物亚磺酰化以产生式(ii)化合物的步骤；
75、
76、其中：
77、r1选自r3si(r4)(r5)-、c1-6烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-6烷基、-ch2-ch=crarb、c1-6烷氧基及c3-6环烷基；该c1-6烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-6烷基及c3-6环烷基各自可任选经各独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c6-10芳基、杂环基及硝基组成的组的一或多个取代基取代；
78、r2为c6-10芳基或杂芳基；其中各c6-10芳基或杂芳基可任选经各独立地选自由以下组成的组的一或多个取代基取代：卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、-sr8、-nr9r10、氰基及硝基；
79、r3、r4及r5各自独立地为c1-6烷基或c6-10芳基，其中各c1-6烷基或c6-10芳基可任选经各独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基，优选氟、氯或c1-4烷基取代；
80、r6、r7及r8各自独立地选自由c1-6烷基、c6-10芳基及c3-6环烷基组成的组，其中各c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；
81、r9及r10各自独立地选自由氢、c1-6烷基、c6-12芳基、c3-6环烷基组成的组，其中各c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；
82、ra及rb各自独立地为氢、c1-6烷基或c6-10芳基；
83、其中该亚磺酰化步骤于选自以下的溶剂存在下进行：苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、氯苯、溴苯、氟苯、苯甲醚、硝基苯、四氢萘、二氯苯、三甲基苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙醇、丁醇、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二氯甲烷、四氯甲烷、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、十氢萘及其混合物。
84、2. 如叙述1的方法，其中该亚磺酰化步骤通过式(iv)化合物与至少一种亚磺酰化试剂的反应进行，优选在至少一种碱存在下进行。
85、3. 如叙述1或2的方法，其中该亚磺酰化步骤通过式(iv)化合物与至少一种选自以下的亚磺酰化试剂的反应进行：苯亚磺酸甲酯、2-吡啶亚磺酸甲酯、4-氯-苯亚磺酸甲酯、4-溴-苯亚磺酸甲酯、4-硝基-苯亚磺酸甲酯、4-甲基-苯亚磺酸甲酯、4-甲氧基-苯亚磺酸甲酯、2,3,4,5,6-五氟苯亚磺酸甲酯、2,3,4,5,6-五氯苯亚磺酸甲酯、4-(三氟甲基磺酰基)-苯亚磺酸甲酯、1-(4-methylsulfnylphenyl)ethenone、4-氰基-苯亚磺酸甲酯、4-(二甲氨基)-苯亚磺酸甲酯、及4-(2-苯并噻唑基)-苯亚磺酸甲酯；优选选自苯亚磺酸甲酯、2-吡啶亚磺酸甲酯、4-氯-苯亚磺酸甲酯、4-溴-苯亚磺酸甲酯、4-硝基-苯亚磺酸甲酯、4-甲基-苯亚磺酸甲酯、4-甲氧基-苯亚磺酸甲酯、2,3,4,5,6-五氟苯亚磺酸甲酯、2,3,4,5,6-五氯苯亚磺酸甲酯及4-(二甲氨基)-苯亚磺酸甲酯；优选选自苯亚磺酸甲酯、2-吡啶亚磺酸甲酯、4-氯-苯亚磺酸甲酯、4-溴-苯亚磺酸甲酯、4-硝基-苯亚磺酸甲酯、4-甲基-苯亚磺酸甲酯及4-甲氧基-苯亚磺酸甲酯。
86、4. 如叙述1至3中任一项的方法，其中该亚磺酰化步骤通过使式(iv)化合物与至少一种亚磺酰化试剂的反应进行，且其中该至少一种亚磺酰化试剂以至少1.0至至多10.0当量；优选至少1.0至至多8.0当量；优选至少1.0至至多7.0当量；优选至少1.1至至多6.0当量；优选至少1.2至至多5.5当量；优选至少1.3至至多5.0当量；优选至少1.5至至多5.5当量；优选至少1.7至至多5.0当量；优选至少2.0至至多8.0当量；优选至少2.0至至多7.0当量；优选至少2.0至至多5.0当量的量存在。
87、5. 如叙述1至4中任一项的方法，其中该亚磺酰化反应于至少一种选自以下的碱存在下进行：氢化钾、叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇钠、二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾及其混合物。
88、6. 如叙述1至5中任一项的方法，其中：
89、r1为r3si(r4)(r5)-；
90、r2为c6-10芳基或杂芳基；其中各c6-10芳基或杂芳基可任选经各独立地选自由以下组成的组的一或多个取代基取代：卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、-sr8、-nr9r10、氰基及硝基；优选选自由以下组成的组：氟、氯、溴、硝基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c2-4烯基、c2-4炔基、苯基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、c1-6烷硫基、氨基、单c1-4烷氨基、二c1-4烷氨基、氰基；优选，r2为c6-10芳基或含有至少一个n及/或s的5至6员杂芳基；其中各c6-10芳基或杂芳基可任选经各独立地选自由以下组成的组的一或多个取代基取代：卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、-sr8、-nr9r10、氰基及硝基；优选选自由以下组成的组：氟、氯、溴、硝基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c2-4烯基、c2-4炔基、苯基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、c1-6烷硫基、氨基、单c1-4烷氨基、二c1-4烷氨基、氰基；优选，r2为c6-10芳基或含有至少一个n的5至6员杂芳基；其中各c6-10芳基或杂芳基可任选经各独立地选自由以下组成的组的一或多个取代基取代：卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、-sr8、-nr9r10、氰基及硝基；优选选自由以下组成的组：氟、氯、溴、硝基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c2-4烯基、c2-4炔基、苯基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r7、-s(o)r7、c1-6烷硫基、氨基、单c1-4烷氨基、二c1-4烷氨基、氰基；优选，r2为苯基或吡啶基；其中各苯基或吡啶基可任选经各独立地选自由以下组成的组的一或多个取代基取代：卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、-sr8、-nr9r10、氰基及硝基；优选选自由以下组成的组：氟、氯、溴、硝基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c2-4烯基、c2-4炔基、苯基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、c1-6烷硫基、氨基、单c1-4烷氨基、二c1-4烷氨基、氰基；
91、r3、r4及r5各自独立地为c1-6烷基或c6-10芳基，其中各c1-6烷基或c6-10芳基可任选经各独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基，优选氟、氯或c1-4烷基取代；优选，r3、r4及r5各自独立地为c1-6烷基或苯基，其中各c1-6烷基或苯基可任选经各独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基，优选氟、氯或c1-4烷基取代；且
92、r6、r7及r8各自独立地选自由c1-6烷基、c6-10芳基及c3-6环烷基组成的组，其中各c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；优选，r6、r7及r8各自独立地为c1-4烷基、苯基及c3-6环烷基，其中各c1-4烷基、苯基或c3-6环烷基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组，优选选自由氟、氯、溴、c1-4烷基、c1-4烷氧基及卤代c1-4烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；
93、r9及r10各自独立地选自由c1-6烷基、c6-10芳基、c3-6环烷基组成的组；其中各c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；优选，r11及r12各自独立地为c1-4烷基、苯基及c3-6环烷基，其中各c1-4烷基、苯基或c3-6环烷基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组，优选选自由氟、氯、溴、c1-4烷基、c1-4烷氧基及卤代c1-4烷氧基组成的组的一或多个取代基取代。
94、7. 如叙述1至6中任一项的方法，其中该亚磺酰化步骤于选自以下的溶剂存在下进行：苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、氯苯、溴苯、氟苯、苯甲醚、四氢萘、二氯苯、三甲基苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙醇、丁醇、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二氯甲烷、四氯甲烷、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、十氢萘及其混合物；优选，选自：苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、氯苯、溴苯、氟苯、苯甲醚、四氢萘、二氯苯、三甲基苯、乙酸丁酯、丙醇、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二氯甲烷、己烷、环己烷、十氢萘及其混合物；优选，选自：苯、甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯、对-二甲苯、氯苯、氟苯、苯甲醚、二氯苯、三甲基苯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸仲丁酯、2-丙醇、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、环己烷及其混合物。
95、8. 如叙述1至7中任一项的方法，其中式(ii)化合物为式(ii’)化合物及式(iv)化合物为式(iv’)化合物
96、。
97、9. 如叙述1至8中任一项的方法，其中式(iv)化合物通过包含保护式(iii)化合物的羟基以产生式(iv)化合物的步骤的方法获得
98、。
99、10. 如叙述1至9中任一项的方法，其进一步包含将式(ii)化合物脱亚磺酰化以产生式(i)化合物的步骤
100、
101、11.如叙述10的方法，其中该脱亚磺酰化步骤通过热解进行。
102、12. 如叙述10或11中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤通过连续流方法进行。
103、13. 如叙述10至12中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤通过热解，在至少100℃的热解温度t下进行；优选，在至少110℃的温度下；优选，在至少120℃的温度下；优选，在至少130℃的温度下；优选，在至少140℃的温度下；优选，在至少150℃的温度下；优选，在至少160℃的温度下；优选，在至少170℃的温度下；优选，在至少175℃的温度下；优选，在至少180℃的温度下进行。
104、14. 如叙述10至14中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤通过热解，在至少100℃至至多300℃的热解温度t下；优选，在至少120℃至至多300℃的温度下；优选，在至少140℃至至多300℃的温度下；优选，在至少160℃至至多300℃的温度下；优选，在至少170℃至至多290℃的温度下；优选，在至少175℃至至多280℃的温度下；优选，在至少175℃至至多270℃的温度下；优选，在至少175℃至至多260℃的温度下；优选，在至少175℃至至多250℃的温度下；优选，在至少175℃至至多240℃的温度下进行；优选，在至少175℃至至多230℃的温度下；优选，在至少180℃至至多230℃的温度下；优选，在至少180℃至至多220℃的温度下；优选，在至少190℃至至多220℃的温度下；优选，在至少200℃至至多220℃的温度下；优选，在至少190℃至至多215℃的温度下；优选，在至少205℃至至多215℃的温度下进行。
105、15. 如叙述10至14中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤通过热解进行，其中该热解在至少1巴的压力p下；优选，在至少2.0巴的压力下；优选，在至少3.0巴的压力下；优选，在至少4.0巴的压力下；优选，在至少5.0巴的压力下进行。
106、16. 如叙述10至15中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤通过热解进行，其中该热解在至少1.0巴至至多60.0巴的压力p下；优选，在至少3.0巴至至多60.0巴的压力下；优选，在至少5.0巴至至多60.0巴的压力下；优选，在至少10.0巴至至多55.0巴的压力下；优选，在至少12.0巴至至多50.0巴的压力下；优选，在至少20.0巴至至多50.0巴的压力下；优选，在至少25.0巴至至多45.0巴的压力下；优选，在至少30.0巴至至多40.0巴的压力下；优选，在至少12.0巴至至多40.0巴的压力下；优选，在至少12.5巴至至多35.0巴的压力下；优选，在至少15.0巴至至多35.0巴的压力下进行。
107、17. 如叙述10至16中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤通过热解进行至多60分钟；优选，至多40分钟；优选，至多30分钟；优选，至多25分钟；优选，至多20分钟；优选，至多18分钟的热解时间t。
108、18. 如叙述10至17中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤通过热解进行至少0.1分钟；优选，至少0.3分钟；优选，至少0.5分钟；优选，至少0.7分钟；优选，至少0.9分钟；优选，至少1.0分钟的热解时间t。
109、19. 如叙述10至18中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤通过热解进行至少0.1分钟至至多30分钟；优选，至少0.5分钟至至多30分钟；优选，至少1.0分钟至至多25分钟；优选，至少1.0分钟至至多20分钟；优选，至少1.0分钟至至多15分钟；优选，至少2分钟至至多10分钟；优选，至少2分钟至至多8分钟；优选，至少3分钟至至多8分钟；优选，至少3分钟至至多6分钟；优选，至少3分钟至至多10分钟；优选，至少4分钟至至多8分钟；优选，至少5分钟至至多8分钟的热解时间t。
110、20. 如叙述10至19中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种稀释剂中进行；优选，于溶液中进行；优选，使用至少一种溶液进行。
111、21. 如叙述10至20中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种稀释剂中进行及式(ii)化合物以至少0.01摩尔/l稀释剂；优选，至少0.02摩尔/l稀释剂；优选，至少0.05摩尔/l稀释剂；优选，至少0.10摩尔/l稀释剂的量存在于该至少一种稀释剂中。
112、22. 如叙述10至21中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种稀释剂中进行及式(ii)化合物以至多5.0摩尔/l稀释剂；优选，至多4.0摩尔/l稀释剂；优选，至多3.0摩尔/l稀释剂；优选，至多2.0摩尔/l稀释剂；优选，至多1.0摩尔/l稀释剂的量存在于该至少一种稀释剂中。
113、23. 如叙述10至22中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种稀释剂中进行及式(ii)化合物以至少0.01摩尔/l稀释剂至至多5.0摩尔/l稀释剂；优选，至少0.01摩尔/l稀释剂至至多3.0摩尔/l稀释剂；优选，至少0.01摩尔/l稀释剂至至多1.0摩尔/l稀释剂；优选，至少0.01摩尔/l稀释剂至至多0.80摩尔/l稀释剂；优选，至少0.02摩尔/l稀释剂至至多0.70摩尔/l稀释剂；优选，至少0.05摩尔/l稀释剂至至多0.60摩尔/l稀释剂；优选，至少0.06摩尔/l稀释剂至至多0.56摩尔/l稀释剂；优选，至少0.10摩尔/l稀释剂至至多0.55摩尔/l稀释剂；优选，至少0.15摩尔/l稀释剂至至多0.50摩尔/l稀释剂；优选，至少0.15摩尔/l稀释剂至至多0.45摩尔/l稀释剂；优选，至少0.15摩尔/l稀释剂至至多0.40摩尔/l稀释剂；优选，至少0.15摩尔/l稀释剂至至多0.35摩尔/l稀释剂；优选，至少0.15摩尔/l稀释剂至至多0.30摩尔/l稀释剂；优选，至少0.15摩尔/l稀释剂至至多0.25摩尔/l稀释剂的量存在于该至少一种稀释剂中。
114、24. 如叙述10至23中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种稀释剂中进行及式(ii)化合物以至少0.01摩尔/l稀释剂至至多5.0摩尔/l稀释剂；优选，至少0.01摩尔/l稀释剂至至多4.0摩尔/l稀释剂；优选，至少0.01摩尔/l稀释剂至至多2.0摩尔/l稀释剂；优选，至少0.01摩尔/l稀释剂至至多0.90摩尔/l稀释剂；优选，至少0.02摩尔/l稀释剂至至多0.80摩尔/l稀释剂；优选，至少0.05摩尔/l稀释剂至至多0.70摩尔/l稀释剂；优选，至少0.06摩尔/l稀释剂至至多0.56摩尔/l稀释剂；优选，至少0.06摩尔/l稀释剂至至多0.40摩尔/l稀释剂；优选，至少0.06摩尔/l稀释剂至至多0.30摩尔/l稀释剂；优选，至少0.06摩尔/l稀释剂至至多0.25摩尔/l稀释剂的量存在于该至少一种稀释剂中。
115、25. 如叙述10至24中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种稀释剂中进行及式(ii)化合物以该至少一种稀释剂的溶液的形式存在于该至少一种稀释剂中。
116、26. 如叙述10至25中任一项的方法，其包含下列步骤：
117、(a)通过使式(ii)化合物与以下接触来形成混合物：
118、至少一种稀释剂；
119、任选至少一种清除剂；及
120、任选至少一种碱(有机或无机)，优选至少一种有机碱；或
121、任选不使用碱；
122、(b)将该混合物进料至反应区的通道的入口，
123、(c)将混合物的流沿着该通道自入口驱动至出口，以形成包含至少式(i)化合物的反应产物；
124、(d)在出口处回收这些反应产物及
125、(e)任选将至少一种式(i)化合物与其他反应产物分离或保持式(i)化合物于反应产物中。
126、27. 如叙述10至26中任一项的方法，其包含下列步骤：
127、通过使式(ii)化合物与以下接触来形成溶液：
128、至少一种溶剂；
129、任选至少一种清除剂；及
130、任选至少一种碱(有机或无机)，优选至少一种有机碱；或
131、任选不使用碱；
132、(b)将该溶液进料至反应区的通道的入口，
133、(c)将溶液的流沿着该通道自入口驱动至出口，以形成包含至少式(i)化合物的反应产物；
134、(d)在出口处回收这些反应产物及
135、(e)任选将至少一种式(i)化合物与其他反应产物分离或保持式(i)化合物于反应产物中。
136、28. 如叙述26或27的方法，其进一步包含以下步骤：
137、(d1)将来自步骤(d)的反应产物进料至冷却区的通道的入口；
138、(d2)将来自步骤(d)的反应产物暴露以通过将反应产物流沿着该通道自入口驱动至出口而冷却持续冷却时间tc且在冷却温度tc下；及
139、(d3)在冷却区的出口处回收经冷却的反应产物。
140、29. 如叙述26至28中任一项的方法，其中该反应区为热解反应区及步骤(c)包括通过在压力p下及在热解温度t下，将混合物流沿着该通道自入口驱动至出口而将混合物暴露于热解持续热解时间t，以形成包含至少式(i)化合物的热解反应产物。
141、30. 如叙述26至29中任一项的方法，其中该步骤(c)的反应在至少1.0巴；优选，至少2.0巴；优选，至少3.0巴；优选，至少4.0巴；优选，至少5.0巴的压力p下进行；优选，该步骤(c)的反应为在如上文中所述的压力p下进行的热解反应。
142、31. 如叙述26至30中任一项的方法，其中该步骤(c)的反应在至少1.0巴至至多60.0巴的压力p下；优选，至少3.0巴至至多60.0巴；优选，至少5.0巴至至多60.0巴；优选，在至少10.0巴至至多55.0巴的压力下；优选，在至少20.0巴至至多50.0巴的压力下；优选，在至少30.0巴至至多40.0巴的压力下；优选，在至少10.0巴至至多40.0巴的压力下；优选，在至少10巴至至多30.0巴的压力下；优选，在至少12.0巴至至多50.0巴的压力下；优选，在至少12.0巴至至多40.0巴的压力下；优选，在至少11.0巴至至多35.0巴的压力下进行；优选，该步骤(c)的反应为在如上文中所述的压力p下进行的热解反应。
143、32. 如叙述26至31中任一项的方法，其中该步骤(c)的反应进行至多60分钟；优选，至多40分钟；优选，至多30分钟；优选，至多25分钟；优选，至多20分钟；优选，至多18分钟的反应时间t；优选，该步骤(c)的反应为进行如上文中所述的热解时间t的热解反应。
144、33. 如叙述26至32中任一项的方法，其中该步骤(c)的反应进行至少0.1分钟；优选，至少0.3分钟；优选，至少0.5分钟；优选，至少0.7分钟；优选，至少0.9分钟；优选，至少1.0分钟的反应时间t；优选，该步骤(c)的反应为进行如上文中所述的热解时间t的热解反应。
145、34. 如叙述26至33中任一项的方法，其中该步骤(c)的反应进行至少0.1分钟至至多30分钟；优选，至少0.3分钟至至多30分钟；优选，至少0.5分钟至至多30分钟；优选，至少1.0分钟至至多25分钟；优选，至少1.0分钟至至多20分钟；优选，至少1.0分钟至至多15分钟；优选，至少1.5分钟至至多10分钟；优选，至少1.5分钟至至多8分钟；优选，至少2.5分钟至至多8分钟；优选，至少2.0分钟至至多6分钟；优选，至少2.5分钟至至多10分钟；优选，至少4.0分钟至至多8.0分钟；优选，至少5.0分钟至至多8.0分钟的反应时间t；优选，该步骤(c)的反应为进行如上文中所述的热解时间t的热解反应。
146、35. 如叙述26至34中任一项的方法，其中该步骤(c)的反应系在至少100℃的反应温度t下；优选，在至少110℃的温度下；优选，在至少120℃的温度下；优选，在至少130℃的温度下；优选，在至少140℃的温度下；优选，在至少150℃的温度下；优选，在至少160℃的温度下；优选，在至少170℃的温度下；优选，在至少175℃的温度下；优选，在至少180℃的温度下进行；优选，该步骤(c)的反应为在如上文中所述的热解温度t下进行的热解反应。
147、36. 如叙述26至35中任一项的方法，其中该步骤(c)的反应系在至少100℃至至多300℃的反应温度t下；优选，在至少120℃至至多300℃的温度下；优选，在至少140℃至至多300℃的温度下；优选，在至少160℃至至多300℃的温度下；优选，在至少170℃至至多290℃的温度下；优选，在至少175℃至至多280℃的温度下；优选，在至少175℃至至多270℃的温度下；优选，在至少175℃至至多260℃的温度下；优选，在至少175℃至至多250℃的温度下；优选，在至少175℃至至多240℃的温度下；优选，在至少175℃至至多230℃的温度下；优选，在至少180℃至至多230℃的温度下；优选，在至少180℃至至多220℃的温度下；优选，在至少190℃至至多220℃的温度下；优选，在至少200℃至至多220℃的温度下；优选，在至少190℃至至多215℃的温度下；优选，在至少205℃至至多215℃的温度下进行；优选，该步骤(c)的反应为在如上文中所述的热解温度t下进行的热解反应。
148、37. 如叙述26至36中任一项的方法，其中步骤(d2)的冷却温度tc为至少-10.0℃至至多20.0℃；优选，至少-5.0℃至至多20.0℃；优选，至少-5.0℃至至多15.0℃；优选，至少-5.0℃至至多10.0℃；优选，在至少-4.0℃至至多8.0℃的温度下；优选，在至少-3.0℃至至多7.0℃的温度下；优选，在至少-2.0℃至至多6.0℃的温度下；优选，在至少-1.0℃至至多5.0℃的温度下。
149、38. 如叙述26至37中任一项的方法，其中该冷却在与反应步骤(c)相同的压力下进行。
150、39. 如叙述26至38中任一项的方法，其中该冷却在大气压下进行。
151、40. 如叙述26至39中任一项的方法，其中步骤(d2)的冷却时间tc为至多120分钟；优选，至多60分钟；优选，至多30分钟；优选，至多25分钟；优选，至多15分钟；优选，至多10分钟；优选，至多5分钟；优选，至多3分钟；优选，至多1分钟。
152、41. 如叙述26至40中任一项的方法，其中步骤(d2)的冷却时间tc为至少0.08分钟至至多20分钟；优选，至少0.08分钟至至多15分钟；优选，至少0.08分钟至至多10分钟；优选，至少0.08分钟至至多5分钟；优选，至少0.1分钟至至多4分钟；优选，至少0.1分钟至至多3分钟；优选，至少0.4分钟至至多3分钟；优选，至少0.4分钟至至多2分钟；优选，至少0.4分钟至至多1.5分钟；优选，至少0.4分钟至至多1.2分钟；优选，至少0.5分钟至至多1.2分钟。
153、42. 如叙述26至41中任一项的方法，其中式(ii)化合物以至少0.01摩尔/l稀释剂；优选，至少0.02摩尔/l稀释剂；优选，至少0.05摩尔/l稀释剂；优选，至少0.10摩尔/l稀释剂；优选，至多5.0摩尔/l稀释剂；优选，至多4.0摩尔/l稀释剂；优选，至多3.0摩尔/l稀释剂；优选，至多2.0摩尔/l稀释剂；优选，至多1.0摩尔/l稀释剂的量存在于步骤(a)的混合物中。
154、43. 如叙述26至42中任一项的方法，其中式(ii)化合物以至少0.01摩尔/l稀释剂至至多5.0摩尔/l稀释剂；优选，至少0.01摩尔/l稀释剂至至多3.0摩尔/l稀释剂；优选，至少0.01摩尔/l稀释剂至至多1.0摩尔/l稀释剂；优选，至少0.01摩尔/l稀释剂至至多0.80摩尔/l稀释剂；优选，至少0.02摩尔/l稀释剂至至多0.70摩尔/l稀释剂；优选，至少0.05摩尔/l稀释剂至至多0.60摩尔/l稀释剂；优选，至少0.06摩尔/l稀释剂至至多0.56摩尔/l稀释剂；优选，至少0.10摩尔/l稀释剂至至多0.55摩尔/l稀释剂；优选，至少0.15摩尔/l稀释剂至至多0.50摩尔/l稀释剂；优选，至少0.15摩尔/l稀释剂至至多0.45摩尔/l稀释剂；优选，至少0.15摩尔/l稀释剂至至多0.40摩尔/l稀释剂；优选，至少0.15摩尔/l稀释剂至至多0.35摩尔/l稀释剂；优选，至少0.15摩尔/l稀释剂至至多0.30摩尔/l稀释剂；优选，至少0.15摩尔/l稀释剂至至多0.25摩尔/l稀释剂的量存在于步骤(a)的混合物中。
155、44. 如叙述26至43中任一项的方法，其中式(ii)化合物以至少0.01摩尔/l稀释剂至至多5.0摩尔/l稀释剂；优选，至少0.01摩尔/l稀释剂至至多4.0摩尔/l稀释剂；优选，至少0.01摩尔/l稀释剂至至多2.0摩尔/l稀释剂；优选，至少0.01摩尔/l稀释剂至至多0.90摩尔/l稀释剂；优选，至少0.02摩尔/l稀释剂至至多0.60摩尔/l稀释剂；优选，至少0.06摩尔/l稀释剂至至多0.50摩尔/l稀释剂；优选，至少0.06摩尔/l稀释剂至至多0.40摩尔/l稀释剂；优选，至少0.06摩尔/l稀释剂至至多0.30摩尔/l稀释剂；优选，至少0.06摩尔/l稀释剂至至多0.25摩尔/l稀释剂的量存在于步骤(a)的混合物中。
156、45. 如叙述26至44中任一项的方法，其中式(ii)化合物以至少0.01摩尔/l溶液；优选，至少0.02摩尔/l溶液；优选，至少0.05摩尔/l溶液；优选，至少0.10摩尔/l溶液；优选，至多5.0摩尔/l溶液；优选，至多4.0摩尔/l溶液；优选，至多3.0摩尔/l溶液；优选，至多2.0摩尔/l溶液；优选，至多1.0摩尔/l溶液的量存在于步骤(a)的溶液中。
157、46. 如叙述10至45中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种清除剂存在下进行。
158、47. 如叙述10至46中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种清除剂存在下进行，其中该至少一种清除剂选自：乙炔二甲酸二烷酯(诸如乙炔二甲酸二甲酯(dmad)或乙炔二甲酸二乙酯(detad))、三乙胺、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(tempo)、2,6-二甲基吡啶、富马酸二乙酯(def)、2-巯基苯并噻唑(mbt)、1,4-二甲氧基苯、巴豆醛、环己烯酮、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、偶氮二甲酸二异丙酯(diad)、丙炔酸甲酯、苯乙炔、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、亚磷酸三甲酯(tmp)、甲醇、二甲亚砜、对苯醌、nahco3、k2co3、na2co3、caco3、cs2co3及其组合；优选，该至少一种清除剂为乙炔二甲酸二烷酯；优选，该至少一种清除剂为dmad；优选，该至少一种清除剂为tempo；优选，该至少一种清除剂为dabco。
159、48. 如叙述10至47中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种清除剂存在下进行，且其中该至少一种清除剂以至少0.1至至多10.0当量的量；优选，以至少0.2至至多9.0当量的量；优选，以至少0.3至至多8.5当量的量；优选，以至少0.2至至多8.0当量的量；优选，以至少0.5至至多7.0当量的量；优选，以至少0.5至至多5.0当量的量；优选，以0.5至至多4.0当量的量；优选，以至少1.0至至多3.0当量的量；优选，以至少1.0至至多2.0当量的量存在。
160、49. 如叙述10至48中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于两种或更多种清除剂存在下进行，且其中这些清除剂以至少0.1至至多10.0当量的量；优选，以至少0.2至至多9.0当量的量；优选，以至少0.3至至多8.5当量的量；优选，以至少0.2至至多8.0当量的量；优选，以至少0.5至至多7.0当量的量；优选，以至少0.5至至多5.0当量的量；优选，以0.5至至多4.0当量的量；优选，以至少1.0至至多3.0当量的量；优选，以至少1.0至至多2.0当量的量存在。
161、50. 如叙述10至49中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于不存在碱下进行。
162、51. 如叙述10至49中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种碱，优选，至少一种有机碱存在下进行。
163、52. 如叙述10至49、51中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种有机碱存在下进行，且其中该至少一种有机碱选自：三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(dabco)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(tempo)、咪唑、2,6-二甲基吡啶及其组合；优选，该至少一种有机碱为三乙胺。
164、53. 如叙述10至49、51、52中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种有机碱存在下进行，且其中该至少一种有机碱以至少0.01至至多10.0当量；优选，至少0.01至至多5.0当量；优选，0.01至至多1.0当量；优选，至少0.01至至多0.9当量；优选，至少0.05至至多0.8当量；优选，至少0.05至至多0.5当量；优选，0.05至至多0.3当量；优选，至少0.05至0.2当量的量存在。
165、54. 如叙述10至49、51至53中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤在两种或更多种有机碱存在下进行，且其中这些有机碱以至少0.01至至多10.0当量；优选，至少0.01至至多5.0当量；优选，0.01至至多1.0当量；优选，至少0.01至至多0.9当量；优选，至少0.05至至多0.8当量；优选，至少0.05至至多0.5当量；优选，0.05至至多0.3当量；优选，至少0.05至0.2当量的组合量存在。
166、55. 如叙述10至54中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种清除剂及至少一种有机碱存在下进行。
167、56. 如叙述10至55中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种稀释剂，优选，至少一种溶剂存在下进行，优选，其中该至少一种溶剂选自：甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、苯甲醚、氯苯、四氢呋喃、丙-2-酮、丁-2-酮、戊-2-酮、4-甲基戊-2-酮、二氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、n,n′-二甲基丙烯脲、环丁砜及其组合。
168、57. 如叙述10至56中任一项的方法，其中该脱亚磺酰化步骤于至少一种稀释剂，优选，至少一种溶剂存在下进行，优选，其中该至少一种溶剂选自：甲苯、邻二甲苯、1,2-二氯乙烷、氯仿、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、苯甲醚、氯苯、四氢呋喃、丙酮、二氯苯及其组合。
169、如叙述1的方法，其中脱亚磺酰化步骤使用还原剂进行；优选，该还原剂选自金属氢化物化合物的组。
170、如叙述12的方法，其中该还原剂选自包含nabh4/cecl3、lialh4、nabh4、nabh(oac)3及znbh4的组。
171、58. 一种制备式(e)的雌甾-1,3,5(10),-三烯3,15α,16α,17β-四醇、其立体异构体、盐、水合物、酯、醚或溶剂合物的方法，该方法包含以下步骤：通过如叙述1至57中任一项的方法制备式(ii)化合物，及使式(ii)化合物进一步反应，以产生式(e)的雌甾-1,3,5(10),-三烯3,15α,16α,17β-四醇、其立体异构体、盐、水合物、酯、醚或溶剂合物，
172、。
173、59.如叙述58的方法，其中式(e)的雌甾-1,3,5(10),-三烯3,15α,16α,17β-四醇为式(e’)的雌四醇
174、。
175、除非另有明确指定，否则“化合物”的任何参考亦包含这些化合物的异构体(诸如立体异构体及互变异构体)、盐(诸如医药上及/或生理学上可接受的盐)、水合物、醚、酯、多晶型物及溶剂合物。
176、如本文中所用，术语“异构体”意指所有可能异构体形式，包含互变异构体及立体化学形式，本文中式的化合物可具有但是不包含位置异构体。通常，本文中所示的结构例示化合物的一种互变异构体或共振形式，但是亦包含对应替代构型。
177、本发明的化合物可以溶剂化及非溶剂化形式存在。术语“溶剂合物”系指由活性化合物及第二组分(溶剂)形成的晶体，该第二组分呈分离形式在室温下为液体。或者，溶剂合物可为非晶型固体。这些溶剂合物可利用常见有机溶剂，例如，烃溶剂，诸如苯或甲苯；氯化溶剂，诸如氯仿或二氯甲烷；醇溶剂，诸如甲醇、乙醇或异丙醇；醚溶剂，诸如乙醚或四氢呋喃；或酯溶剂，诸如乙酸乙酯形成。或者，本文中化合物的溶剂合物可利用水形成，于该情况下，其将为水合物。
178、有机水合物的目前接受的分类系统为限定分离位点、通道或金属离子配位水合物者—参见k. r. morris，polymorphism in pharmaceutical solids (编辑h. g.britain, marcel dekker, 1995)，其以引用的方式并入本文中。孤立位点水合物是指其中的水分子被插入的有机分子隔开，彼此之间无直接接触。于通道水合物中，水分子位于晶格通道中，其中其与其他水分子相邻。于金属离子配位水合物中，水分子键结至金属离子。
179、当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有良好定义的独立于湿度的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，于通道溶剂合物及吸湿化合物中，水/溶剂含量将独立于湿度及干燥条件。于这些情况下，非化学计量将为规范。
180、亦包含于本发明的范围内为多组分复合物(除了盐及溶剂合物外)，其中药物及至少一种其他组分以化学计量或非化学计量量存在。此类型的复合物包括包合物(药物-宿主包合复合物)及共晶体。后者通常经定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的结晶复合物，但是亦可为中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶，通过自溶剂再结晶，或通过将组分物理研磨在一起制备—参见o. almarsson及m. j. zaworotko，chem. commun., 17, 1889-1896, (2004)，其以引用的方式并入本文中。针对多组分复合物的一般评论，参见haleblian，j. pharm. sci., 64 (8), 1269-1288, (1975年8月)，其以引用的方式并入本文中。
181、当经历适宜条件时，本发明的化合物亦可以介晶状态(中间相或液晶)存在。介晶状态为介于真正结晶状态与真正液体状态(熔体或溶液)之间的中间体。由于温度变化产生的介晶被描述为“热致性”及自添加第二组分(诸如水或另一溶剂)产生的介晶被描述为“溶致性”。具有形成溶致性中间相的潜力的化合物被描述为“两亲性”及由具有离子(诸如-coo-na+、-coo-k+或-so3-na+)或非离子(诸如-n-n+(ch3)3)极性头基的分子组成。针对更多信息，参见n. h. hartshorne及a. stuart，crystals and the polarizing microscope，第4版(edward arnold, 1970)，其以引用的方式并入本文中。
182、于本文中所述的反应中，保护反应性官能基(例如，羟基、氨基或羧基)可为必要的，其中这些于最终产物中所需，以避免其非所需参与反应。常规保护基可根据标准实践，例如，参见t. w. greene及p. g. m. wuts，“protective groups in organicchemistry”，john wiley and sons, 1999使用。
183、本发明者已出乎意料地发现，根据本发明的亚磺酰化反应中的溶剂的选择对式(iv)化合物的反应性具有重要影响，其因此对此反应的产率具有影响。事实上，本发明者已发现，当使用根据本发明的溶剂时，式(iv)化合物经历极少脱保护(小于5%)或不脱保护，其允许根据本发明的反应的产率于95至100%的范围内。
184、此外，根据本发明的方法允许缩短亚磺酰化反应的反应时间。在最佳反应条件下，反应时间甚至可减少至15分钟。
185、此外，根据本发明产生的化合物可容易转化成：雌四醇(雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,15a,16a,17p-四醇)及其盐、水合物或溶剂合物；以及1-、2-或4-烷基雌四醇化合物及其盐、水合物及溶剂合物。
186、根据本发明的合成允许产生高产率及具有极低含量杂质的雌四醇中间体。此为有利的，根据本发明的方法可按比例放大以促进雌四醇及其衍生物的工业规模生产。
187、本发明提供一种制备式(ii)化合物，其立体异构体、盐、水合物或溶剂合物的方法，
188、
189、该方法包括将式(iv)化合物亚磺酰化以产生式(ii)化合物的步骤；
190、
191、其中：
192、r1选自r3si(r4)(r5)-、c1-6烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-6烷基、-ch2-ch=crarb、c1-6烷氧基及c3-6环烷基；该c1-6烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-6烷基、c3-6环烷基各自可任选经各独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c6-10芳基、杂环基及硝基组成的组的一或多个取代基取代；优选，r1选自r3si(r4)(r5)-、c1-4烷基、苯基、c6-10芳基c1-4烷基、-ch2-ch=crarb、c1-4烷氧基及c3-6环烷基；该c1-4烷基、苯基、c6-10芳基c1-4烷基或c3-6环烷基各自可任选经各独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基及硝基组成的组的一或多个取代基取代；优选，r1选自r3si(r4)(r5)-、c1-4烷基、苯基、c6-10芳基c1-4烷基、-ch2-ch=crarb、c1-4烷氧基及c3-6环烷基；该c1-4烷基、苯基、c6-10芳基c1-4烷基或c3-6环烷基各自可任选经各独立地选自由氟、氯、溴、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基及硝基组成的组的一或多个取代基取代；优选，r1选自r3si(r4)(r5)-、c1-6烷基、c6-10芳基及c6-10芳基c1-6烷基；该c1-6烷基、c6-10芳基及c6-10芳基c1-6烷基各自可任选经各独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基及硝基组成的组的一或多个取代基取代；优选，r1选自包含r3si(r4)(r5)-、c1-6烷基、c6-10芳基及c6-10芳基c1-6烷基的组；优选，r1为r3si(r4)(r5)-；优选，r1选自包含r3si(r4)(r5)-、c1-4烷基、c6-10芳基及c6-10芳基c1-4烷基的组；优选，r1为r3si(r4)(r5)-；
193、r2为c6-10芳基或杂芳基；其中各c6-10芳基或杂芳基可任选经各独立地选自由以下组成的组的一或多个取代基取代：卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、-sr8、-nr9r10、氰基及硝基；优选，氟、氯、溴、硝基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c6-10芳基、杂芳基、-s(o)2r6、-nr9r10或氰基；优选，r2为c6-10芳基或含有至少一个n及/或s的5至6员杂芳基；其中各c6-10芳基或杂芳基可任选经各独立地选自由以下组成的组的一或多个取代基取代：卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、-nr9r10、氰基及硝基；优选，氟、氯、溴、硝基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、杂芳基、-s(o)2r6、-nr9r10或氰基；优选，r2为c6-10芳基或含有至少一个n的5至6员杂芳基；其中各c6-10芳基或杂芳基可任选经各独立地选自由以下组成的组的一或多个取代基取代：卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、杂环基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、-sr8、-nr9r10、氰基及硝基；优选，氟、氯、溴、硝基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、杂芳基、-s(o)2r6、-s(o)r7、-nr9r10或氰基；
194、r3、r4及r5各自独立地为c1-6烷基或c6-10芳基，其中各c1-6烷基或c6-10芳基可任选经各独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基，优选氟、氯或c1-4烷基取代；
195、r6、r7及r8各自独立地选自由c1-6烷基、c6-10芳基及c3-6环烷基组成的组，其中各c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；优选，r6、r7及r8各自独立地选自由c1-4烷基、苯基及c3-6环烷基组成的组，其中各c1-4烷基、苯基或c3-6环烷基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组，优选，氟、氯、溴、碘、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基及卤代c1-4烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；优选，r6、r7及r8各自独立地选自由c1-4烷基及苯基组成的组，其中各c1-4烷基或苯基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组，优选，氟、氯、溴、碘、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基及卤代c1-4烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；
196、r9及r10各自独立地选自由氢、c1-6烷基、c6-12芳基、c3-6环烷基组成的组，其中各c1-6烷基、c6-10芳基或c3-6环烷基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；优选，r9及r10各自独立地选自由氢、c1-4烷基、苯基、c3-6环烷基组成的组，其中各c1-4烷基、苯基或c3-6环烷基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组，优选，氟、氯、溴、碘、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基及卤代c1-4烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；优选，r9及r10各自独立地选自由c1-4烷基及苯基组成的组，其中各c1-4烷基或苯基可任选经独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基及卤代c1-6烷氧基组成的组，优选，氟、氯、溴、碘、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基及卤代c1-4烷氧基组成的组的一或多个取代基取代；
197、ra及rb各自独立地为氢、c1-6烷基或c6-10芳基；
198、其中该亚磺酰化步骤于选自以下的溶剂存在下进行：苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、氯苯、溴苯、氟苯、苯甲醚、硝基苯、四氢萘、二氯苯、三甲基苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙醇、丁醇、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、二氯甲烷、四氯甲烷、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、十氢萘及其混合物；优选，选自以下的溶剂：苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、氯苯、溴苯、氟苯、苯甲醚、硝基苯、四氢萘、二氯苯、三甲基苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙醇、丁醇、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、十氢萘及其混合物；优选，选自以下的溶剂：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、氟苯、苯甲醚、四氢萘、二氯苯、三甲基苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙醇、丁醇、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、环己烷、十氢萘及其混合物。
199、于一些实施方案中，r3、r4及r5各自独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基及苯基，各基团任选经各独立地选自氟或c1-4烷基的1、2或3个取代基取代；优选，r3、r4及r5各自独立地选自：甲基、乙基、异丙基或叔丁基及苯基，各基团任选经各独立地选自氟或c1-2烷基的1、2或3个取代基取代；更优选，r3、r4及r5各自独立地选自：甲基、异丙基、叔丁基及苯基。
200、于一些实施方案中，r1为r3si(r4)(r5)-。于一些实施方案中，r1选自：叔丁基-二甲基-甲硅烷基、二苯基-甲基-甲硅烷基、二甲基-苯基-甲硅烷基、三乙基-甲硅烷基及三异丙基-甲硅烷基，各基团任选经独立地选自氟或c1-4烷基的一或多个取代基取代；优选，r1为叔丁基-二甲基-甲硅烷基。
201、于一些实施方案中，r1选自包含r3si(r4)(r5)-、c1-6烷基、-ch2-ch=crarb、c1-6烷氧基、c3-6环烷基的组；该c1-6烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-6烷基及c3-6环烷基各自可任选经各独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c6-10芳基、杂环基及硝基组成的组的一或多个取代基取代；优选，r1为选自c1-6烷基或c1-6烷氧基的基团，各基团任选经独立地选自氟或c1-4烷基的1、2或3个取代基取代；更优选，r1为选自c1-2烷基或c5-6环烷基的基团，各基团任选经独立地选自c1-2烷基或c6-10芳基的1、2或3个取代基取代；例如，r1选自苄基、甲基或甲氧基甲基；优选，r1为苄基。
202、于一些实施方案中，式(iv)化合物通过包含保护式(iii)化合物的羟基以产生式(iv)化合物的步骤的方法获得
203、。
204、于一些实施方案中，保护式(iii)化合物的羟基的步骤于选自由甲硅烷基化剂、烷基化剂及芳基化剂组成的组的试剂存在下进行。
205、于一些实施方案中，保护式(iii)化合物的羟基的步骤于选自包含c1-6烷基甲硅烷基氯化物、c1-6烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、苯基甲硅烷基氯化物、苯基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(phenylsilyltriflate)、c1-6烷基苯基甲硅烷基氯化物及c1-6烷基苯基甲硅烷基三氟甲磺酸酯的组的甲硅烷基化剂存在下进行，这些基团各自任选经独立地选自氟或c1-4烷基的一或多个取代基取代。
206、例如，经保护的雌酮甲硅烷基醚的形成可通过诸如叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物、二苯基甲基甲硅烷基氯化物、二甲基苯基甲硅烷基氯化物、三乙基甲硅烷基氯化物或三异丙基甲硅烷基氯化物，或诸如二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸叔丁酯、二苯基甲基甲硅烷基三氟甲磺酸叔丁酯、二甲基苯基甲硅烷基三氟甲磺酸叔丁酯、三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸叔丁酯或三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸叔丁酯的甲硅烷基化剂的反应进行。该反应可于适宜碱，诸如咪唑、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)存在下进行。该反应可在室温下或在回流下进行。该反应可于适宜溶剂，诸如二氯甲烷、甲苯、或二甲基甲酰胺或其混合物存在下进行。
207、于一些实施方案中，保护式(iii)化合物的羟基的步骤于烷基化剂存在下进行。于一实施方案中，该烷基化剂为c1-6烷基，其中该c1-6烷基任选经各独立地选自由卤基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、c6-10芳基、杂环基及硝基组成的组的一或多个取代基取代。
208、于一些实施方案中，该烷基化剂为c1-3烷基；其中该c1-3烷基任选经各独立地选自由卤基、c1-3烷基、卤代c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基、c6-10芳基、杂环基及硝基组成的组的一或多个取代基取代；优选，该烷基化剂选自包含苄基溴、苄基氯、甲氧基甲基溴化物、二氢吡喃的组；优选，该烷基化剂选自包含苄基溴、甲氧基甲基溴化物及二氢吡喃的组。
209、于一些实施方案中，根据本发明的方法进一步包含将式(ii)化合物脱亚磺酰化以产生式(i)化合物的步骤，
210、
211、其中r1如本文中所定义。
212、于一些实施方案中，该脱亚磺酰化步骤利用热，任选于硫酸铜存在下进行。该脱亚磺酰化步骤的温度可介于80℃与130℃之间，优选，介于90℃与120℃之间，优选，介于100℃与115℃之间。
213、于一些实施方案中，该脱亚磺酰化步骤通过如本文中所述的连续流方法进行。
214、通过下列实施例说明但不限制本发明。
215、实施例
216、一般信息
217、除非另有指定，否则所有反应于经烘箱干燥的玻璃器皿中在干燥氮气氛围下使用用于处理空气敏感材料的标准技术进行。
218、所用的所有溶剂购自fisher scientific及在经活化的4å分子筛上干燥。
219、所有试剂如供应使用。将空气敏感试剂于干燥器中储存在氩气下。
220、通过hplc及/或通过tlc监测反应。
221、除非另有指定，否则产率指色谱纯及光谱纯化合物。
222、hplc方法：
223、洗脱液：a：水；b：乙腈
224、表1中指示洗脱液的梯度。
225、表1
226、
227、流率：2 ml/min-1
228、管柱：c18，100 x 4.6 mm，3 μm
229、烘箱温度：40℃
230、二极管阵列检测器：180至800 nm
231、用于分析的波长：190 nm
232、实施例1：代表性合成3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
233、化合物1如方案1中示意地说明来制备。
234、
235、 雌酮 3-tbs-雌酮 3-tbs-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
236、方案1
237、步骤1：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌酮
238、在室温下，向含于ch2cl2 (175 ml)中的雌酮(50.00 g，185 mmol)的悬浮液中添加咪唑(13.85 g，203 mmol)。将反应混合物升温至35℃及然后缓慢添加含tbscl (30.66 g，203 mmol)的ch2cl2 (23 ml)溶液。于35℃下搅拌1小时后，通过tlc (pe/etoac [6:4])控制转化。将水(100 ml)装载在反应混合物上(增溶悬浮液)及将混合物在室温下搅拌5分钟。分离水相及用ch2cl2 (100 ml)萃取。合并有机相，经mgso4干燥及在减压下蒸发挥发物。
239、分离呈白色固体的产物(定量产率)。
240、1h-nmr (cdcl3): δ 0.20 (s, 6h, (ch3)2-si-), 0.90 (s, 3h, ch3在c-18处),1.00 (s, 9h, (ch3)3c-si), 1.20-2.60 (m, 13h), 2.75-2.95 (m, 2h), 5.65-5.75 (m,1h), 6.58 (宽s, 1h, h4), 6.63 (dd, 1h, h2), 7.12 (d, 1h, h1)。
241、13c-nmr (cdcl3): δ -4.3, 13.9, 21.6, 25.8 (2c), 25.9, 26.6, 29.5,31.7, 35.9, 38.4, 44.1, 48.1, 50.5, 117.4, 120.0, 126.2, 132.5, 137.6, 153.5。由于高弛豫时间，未观察到c=o的碳。
242、步骤2：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
243、在室温下，在n2氛围下，将含于甲苯(36 ml)中的3-tbs-雌酮(5.00 g，13.0 mmol)的溶液添加至含于甲苯(50 ml)中的tbuok (2.92 g，26.0 mmol)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，冷却降至0℃及一次性添加苯亚磺酸甲酯(4.2 ml，32.5 mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟及然后升温至室温。通过tlc分析[pe/etoac (7:3)]跟踪起始物质的转化。于15至30分钟后，通过添加5% nh4cl水溶液(30 ml)中止反应及用ch2cl2 (35 ml)稀释。分离层及将有机层用饱和nahco3水溶液(25 ml)洗涤。经mgso4干燥及在减压下蒸发挥发物，得到呈浅黄色固体的粗产物(98%hplc)。粗产物通过层析法在硅胶上(dcm/etoac [100/0至9/1])的纯化，得到呈浅黄色固体的3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮(6.41 g，97%)。
244、1h-nmr (cdcl3): δ 0.17 (s, 6h, (ch3)2-si-), 0.91 (s, 3h, ch3在c-18处),0.97 (s, 9h, (ch3)3c-si), 1.08-2.92 (m, 12h), 3.25-3.73 (m, 1h, h16), 6.53-6.58 (m, 1h, h4), 6.62 (d, 1h, h2), 7.04-7.14 (m, 1h, h1), 7.47-7.58 (m, 3h,phs(o)-), 7.59-7.68 (m, 2h, phs(o)-)。
245、13c-nmr (cdcl3): δ -4.3, 11.1, 14.6, 17.9, 18.2, 20.6, 25.7, 26.3,26.7, 29.4, 31.3, 32.0, 37.7, 38.4, 43.5, 44.0, 47.8, 48.6, 48.9, 49.1, 69.4,72.1, 117.4, 117.5, 120.0, 123.9, 124.2, 126.1, 129.3, 131.0, 131.5, 132.0,132.3, 137.4, 137.6, 142.6, 143.1, 153.6, 211.9, 212.1。分离非对映异构体的混合物。因此，信号的数目超过化合物的碳原子的数目。
246、实施例2：于甲苯中合成3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌酮
247、在室温下，向含于甲苯(11 ml)中的雌酮(1.50 g，5.55 mmol)的悬浮液中添加咪唑(416 mg，6.10 mmol)。将反应混合物升温至35℃及然后缓慢添加含于甲苯(1.1 ml)中的叔丁基二甲基氯硅烷(tbscl) (920 mg，6.10 mmol)的溶液。于35℃下搅拌17小时后，通过tlc (pe/etoac [6:4])跟踪转化。将反应混合物冷却降至室温及装载水(5 ml) (增溶悬浮液)及将混合物在室温下搅拌15至30分钟。分离水相及用甲苯(5 ml)萃取。合并有机相，经mgso4干燥及在减压下蒸发挥发物，得到呈白色固体的粗产物(1.94 g，91%)。
248、实施例3：于不同溶剂中合成3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
249、程序a
250、在室温下，在n2氛围下，将含于溶剂(1.8 ml)中的3-tbs-雌酮(250 mg，0.65mmol)的溶液添加至含于溶剂(2.5 ml)中的tbuok (146 mg，1.30 mmol)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，冷却降至0℃及一次性添加苯亚磺酸甲酯(0.21 ml，1.62mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟及然后升温至室温。通过tlc分析[pe/etoac (7:3)]跟踪起始物质的转化。通过添加5% nh4cl水溶液(1.5 ml)及ch2cl2 (2.0 ml)中止反应。分离层及将有机层用饱和nahco3水溶液(25 ml)洗涤。经mgso4干燥及在减压下蒸发挥发物，得到呈浅黄色固体的粗产物。
251、程序b
252、在室温下，在n2氛围下，向含于溶剂(6.5 ml)中的tbuok (146 mg, 1.30 mmol)的悬浮液中以一份式添加3-tbs-雌酮(250 mg，0.65 mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，冷却降至0℃及一次性添加苯亚磺酸甲酯(0.21 ml，1.62 mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟及然后升温至室温。通过tlc分析[pe/etoac (7:3)]跟踪起始物质的转化。通过添加5%nh4cl水溶液(1.5 ml)中止反应。将有机层用ch2cl2 (10 ml)稀释，用饱和nahco3水溶液洗涤，经mgso4干燥及在减压下蒸发挥发物。
253、表2显示使用不同溶剂的亚磺酰化反应的产率。这些产率以如通过hplc测定的面积%提供。
254、表2
255、
256、实施例4：于不同碱中合成3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
257、在室温下，在n2氛围下，将含于甲苯(1.8 ml)中的3-tbs-雌酮(250 mg，0.65mmol)的溶液添加至含于甲苯(2.5 ml)中的碱(1.30 mmol)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，冷却降至0℃及一次性添加苯亚磺酸甲酯(0.21 ml，1.62 mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，然后升温至室温并搅拌40分钟。通过tlc分析[pe/etoac (7:3)]跟踪起始物质的转化。通过添加5% nh4cl水溶液(1.5 ml)及ch2cl2 (2.0 ml)中止反应。分离层及将有机层用饱和nahco3水溶液(25 ml)洗涤。经mgso4干燥及在减压下蒸发挥发物，得到呈浅黄色固体的粗产物。
258、表3显示使用不同碱的亚磺酰化反应的产率。这些产率以如通过hplc测定的面积%提供。
259、表3
260、
261、实施例5：合成3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-16-(2-吡啶亚磺酰基)-雌酮
262、
263、 雌酮 3-tbs-雌酮 3-tbs-16-(2-吡啶亚磺酰基)-雌酮
264、方案2
265、步骤1：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌酮
266、3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌酮如实施例1的步骤1中所述制备。
267、步骤2：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-16-(2-吡啶亚磺酰基)-雌酮
268、在室温下，在n2氛围下，将含于甲苯(1.8 ml)中的3-tbs-雌酮(250 mg，0.65mmol)的溶液添加至含于甲苯(2.5 ml)中的tbuok (146 mg，1.30 mmol)的悬浮液中。将混合物在28℃下搅拌15分钟，冷却降至0℃及一次性添加2-吡啶亚磺酸甲酯(254.6 mg，1.62mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，然后升温至28℃。通过tlc分析[pe/etoac (7:3)]跟踪起始物质的转化。通过添加5% nh4cl水溶液(5 ml)中止反应及用ch2cl2 (5 ml)稀释。分离层及将有机层用饱和nahco3水溶液(5 ml)洗涤。经mgso4干燥及在减压下蒸发挥发物，得到呈浅黄色固体的粗产物。粗产物通过层析法在硅胶上(ch2cl2/etoac [95:5至90:10])的纯化，得到呈浅黄色固体的3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-16-(2-吡啶亚磺酰基)-雌酮(301.5 mg，91%)。
269、1h-nmr (cdcl3): δ 0.16-0.21 (6h, m), 0.95-0.98 (9h, m), 1.10-2.66 (14h, m), 2.72-2.93 (2h, m), 3.89-4.18 (1h, m), 6.50-6.65 (2h, m), 7.05-7.13(1h, m), 7.34-7.43 (1h, m), 7.91-8.05 (2h, m), 8.59-8.66 (1h, m)。分离非对映异构体的混合物，因此，难以评估多重性。
270、13c-nmr (cdcl3): δ -4.4, 14.4, 17.8, 20.7, 25.7, 29.3, 31.2, 37.7,38.4, 43.5, 44.0, 47.8, 48.2, 49.1, 66.0, 66.8, 69.5, 117.3, 117.4, 119.0,119.9, 120.0, 120.5, 120.6, 121.1, 124.5, 125.7, 126.1, 132.2, 137.5, 137.6,137.9 (2c), 149.2, 149.5, 149.7, 153.5, 153.6, 163.1, 163.4, 163.7, 212.2。分离非对映异构体的混合物。因此，信号的数目超过化合物的碳原子的数目。
271、实施例6：合成3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-16-(4-氯苯基亚磺酰基)-雌酮
272、
273、 雌酮 3-tbs-雌酮 3-tbs-16-(4-氯苯基亚磺酰基)-雌酮
274、方案3
275、步骤1：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌酮
276、3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌酮如实施例1的步骤1中所述制备。
277、步骤2：3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-16-(4-氯苯基亚磺酰基)-雌酮
278、在室温下，在n2氛围下，将含于甲苯(1.8 ml)中的3-tbs-雌酮(250 mg，0.65mmol)的溶液添加至含于甲苯(2.5 ml)中的tbuok (146 mg，1.30 mmol)的悬浮液中。将混合物在28℃下搅拌15分钟，冷却降至0℃及一次性添加4-氯苯亚磺酸甲酯(309 mg，1.62mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，然后升温至28℃。通过tlc分析[pe/etoac (7:3)]跟踪起始物质的转化。通过添加5% nh4cl水溶液(5 ml)中止反应及用ch2cl2 (5 ml)稀释。分离层及将有机层用饱和nahco3水溶液(5 ml)洗涤。经mgso4干燥及在减压下蒸发挥发物，得到呈浅黄色固体的粗产物。粗产物通过层析法在硅胶上(ch2cl2/pe[50:50至100:0]，然后ch2cl2/etoac [100:0至80:20])的纯化，得到呈浅黄色固体的3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-16-(4-氯苯基亚磺酰基)-雌酮(271.1 mg，77%)。
279、1h-nmr (cdcl3): δ 0.15-0.21 (6h, m), 0.96-0.98 (9h, m), 1.01-2.58(14h, m), 2.72-2.92 (2h, m), 3.23-3.67 (1h, m), 6.52-6.59 (1h, m), 6.59-6.67(1h, m), 6.99-7.13 (1h, m), 7.48-7.64 (2h, m)。分离非对映异构体的混合物，因此，难以评估多重性。
280、13c-nmr (cdcl3): δ -4.4, 11.0, 14.5, 17.9, 18.1, 20.6, 25.7, 26.2,26.6, 29.3, 31.2, 31.8, 37.6, 38.3, 43.3, 43.9, 47.7, 48.5, 48.9, 49.0, 68.6,69.4, 72.0, 117.3, 117.4, 119.9, 120.0, 125.3, 125.6, 126.0 (2c), 126.2,129.1, 129.3, 131.9, 132.1, 137.2, 137.3, 137.4, 141.0, 153.5 (2c), 211.5,211.7。分离非对映异构体的混合物。因此，信号的数目超过化合物的碳原子的数目。
281、实施例7：合成3-三异丙基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
282、
283、 雌酮 3-tips-雌酮 3-tips-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
284、方案4
285、步骤1：3-三异丙基甲硅烷基氧基-雌酮
286、向含于二甲基甲酰胺(148 ml)中的雌酮(10.00 g，36.99 mmol)及咪唑(7.55 g，110.97 mmol)的溶液中添加三异丙基氯硅烷(8.56 g，44.39 mmol)。将溶液在室温下搅拌17小时。将反应混合物用乙醚(200 ml)稀释及添加水(150 ml)。将水层用乙醚(2 x 100ml)萃取两次。将合并的有机层各自用盐水(150 ml)洗涤及经mgso4干燥。过滤及蒸发挥发物，得到呈白色固体的3-三异丙基甲硅烷基氧基-雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮(13.30 g，84%)。
287、1h-nmr (cdcl3): δ 0.91 (3h, s, ch3在c-18处), 1.05-1.11 (21h, m), 1.18-1.32 (3h, m), 1.36-1.69 (4h, m), 1.90-2.28 (4h, m), 2.34-2.41 (1h, m), 2.50(1h, dd), 2.82-2.88 (2h, m), 6.61 (1h, d), 6.66 (1h, dd), 7.10 (1h, d)。
288、13c-nmr (cdcl3): δ 12.7, 13.9, 17.7, 18.0, 21.6, 25.8, 26.6, 29.5,31.6, 35.9, 38.2, 38.3 (2c), 44.0 (2c), 48.0, 50.4, 117.0, 119.7, 126.0,132.1, 137.5, 153.8。分离非对映异构体的混合物。因此，信号的数目超过化合物的碳原子的数目。由于高弛豫时间，未观察到c=o的碳。
289、步骤2：3-三异丙基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
290、在室温下，在n2氛围下，将含于甲苯(1.8 ml)中的3-三异丙基甲硅烷基氧基-雌酮(277 mg，0.65 mmol)的溶液添加至含于甲苯(2.5 ml)中的tbuok (146 mg，1.30 mmol)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，冷却降至0℃及一次性添加苯亚磺酸甲酯(0.26ml，1.95 mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，然后升温至室温。通过tlc分析[pe/etoac (7:3)]跟踪起始物质的转化。通过添加5% nh4cl水溶液中止反应。将有机层用ch2cl2 (5 ml)稀释，用饱和nahco3水溶液(5 ml)洗涤，经mgso4干燥及在减压下蒸发挥发物。粗产物的hplc分析显示起始物质于2小时反应后的完全转化。通过层析法在硅胶上(pe:etoac [9:1至7:3])纯化，得到呈灰白色固体的亚砜(262 mg，73%)。
291、1h-nmr (cdcl3): δ 0.99 (3h, s, ch3在c-18处), 1.06-1.14 (21h, m), 1.18-1.29 (4h, m), 1.41-2.55 (7h, m), 2.72-2.91 (2h, m), 3.27-3.74 (1h, m), 6.59(1h, d), 6.64 (1h, dd), 7.09 (1h, d), 7.48-7.59 (3h, m), 7.65 (2h, t)。分离非对映异构体的混合物，因此，难以评估多重性。
292、13c-nmr (cdcl3): δ 12.7, 18.0, 20.6, 25.6, 26.3, 26.6, 29.3, 31.2,31.9, 37.7, 38.4, 43.4, 44.0, 47.8, 48.6, 48.9, 49.0, 69.0, 69.3, 72.0,117.1, 119.7, 123.9, 124.2, 125.0, 126.0, 129.1, 129.3, 131.0, 131.6, 131.9,137.3, 137.4, 143.1, 153.9, 154.0, 212.1。分离非对映异构体的混合物。因此，信号的数目超过化合物的碳原子的数目。
293、实施例8：合成3-苄基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
294、
295、 雌酮 3-bn-雌酮 3-bn-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
296、方案5
297、步骤1：3-苄基-雌酮
298、在室温下，向含于乙腈(74 ml)中的雌酮(50.00 g，18.49 mmol)的溶液中连续添加碳酸钾(6.39 g，46.23 mmol)及苄基溴(2.4 ml，20.34 mmol)。将混合物在回流下搅拌48小时。将反应混合物冷却降温及用10% nh4cl水溶液(75 ml)淬灭。将有机层用10% nahco3水溶液(75 ml)、盐水(75 ml)洗涤及在减压下移除挥发物，得到呈白色固体的3-苄氧基-雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮(2.8581 g，43%)。
299、1h-nmr (cdcl3): δ 0.91 (3h, s, ch3在c-18处), 1.38-1.72 (6h, m), 1.91-2.21 (3h, m), 2.21-2.32 (1h, m), 2.36-2.46 (1h, m), 2.46-2.57 (1h, m), 2.70(1h, dd), 2.85-2.94 (2h, m), 5.04 (2h, s), 6.74 (1h, s), 6.80 (1h, dd), 7.21(1h, d), 7.31-7.45 (5h, m)。
300、13c-nmr (cdcl3): δ 13.9, 21.6, 26.0, 26.6, 29.7, 31.6, 35.9, 38.4,44.0, 48.1, 50.5, 70.0, 112.4, 114.9, 126.4, 127.5, 127.9, 128.6, 132.4,137.3, 137.8, 156.9。由于高弛豫时间，未观察到c=o的碳。
301、步骤2：3-苄基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
302、在室温下，在n2氛围下，将含于甲苯(1.8 ml)中的3-苄基-雌酮(234 mg，0.65mmol)的溶液添加至含于甲苯(2.5 ml)中的tbuok (146 mg，1.30 mmol)的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，冷却降至0℃及一次性添加苯亚磺酸甲酯(0.26 ml，1.95mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，然后升温至室温。通过tlc分析[pe/etoac (7:3)]跟踪起始物质的转化。于2小时后，通过添加5% nh4cl水溶液中止反应。将有机层用ch2cl2 (5ml)稀释，用饱和nahco3水溶液(5 ml)洗涤，经mgso4干燥及在减压下蒸发挥发物。通过层析法在硅胶上(pe:etoac [9:1至7:3])纯化，得到呈灰白色固体的亚砜(284 mg，90%)。
303、1h-nmr (cdcl3): δ 0.99 (3h, d, ch3在c-18处), 1.46-2.55 (11h, m), 2.76-2.96 (2h, m), 3.27-3.72 (2h, m), 5.03 (2h, s), 6.70-6.75 (1h, m), 6.78 (1h,d), 7.19 (1h, d), 7.28-7.48 (5h, m), 7.48-7.60 (3h, m), 7.60-7.69 (2h, m)。分离非对映异构体的混合物，因此，难以评估多重性。
304、13c-nmr (cdcl3): δ 11.0, 14.6, 17.9, 20.7, 23.4, 25.8, 26.3, 26.6,29.6, 31.3, 32.0, 37.7, 38.4, 43.5, 44.0, 47.7, 48.1, 48.6, 48.9, 49.1, 69.4,70.0, 72.1, 112.4, 114.9, 123.9, 124.2, 125.0, 126.3 (2c), 127.5, 127.9,128.6, 129.1, 129.3, 131.0, 132.1, 137.7, 143.1, 156.9, 212.1。分离非对映异构体的混合物。因此，信号的数目超过化合物的碳原子的数目。
305、实施例9：合成3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
306、
307、 雌酮 3-tbdps-雌酮 3-tbdps-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
308、方案6
309、步骤1：合成3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基-雌酮
310、向含于二甲基甲酰胺(74 ml)中的雌酮(10.00 g，36.98 mmol)及咪唑(5.04 g，73.97 mmol)的溶液中添加叔丁基(氯)二苯基硅烷(11.18 g，40.68 mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷(200 ml)稀释及添加水(200 ml)。将有机层各自用10% nh4cl水溶液(100 ml)、10% nahco3水溶液(100 ml)及盐水(100 ml)洗涤。蒸发挥发物，得到呈灰白色固体的3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基-雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮(13.33 g，84%)。
311、1h-nmr (cdcl3): δ 0.89 (3h, s, ch3在c-18处), 1.08 (9h, s, (ch3)3-si-),1.34-1.62 (6h, m), 1.86-1.97 (2h, m), 1.97-2.04 (1h, m), 2.06-2.38 (3h, m),2.48 (1h, dd), 2.65-2.82 (2h, m), 6.49 (1h, dd), 6.58 (1h, d), 6.96 (1h, d),7.34-7.44 (6h, m), 7.70-7.75 (4h, m)。
312、13c-nmr (cdcl3): δ 13.9, 19.5, 21.6, 25.8, 26.6, 26.7, 29.4, 31.6,35.9, 38.3, 44.0, 48.1, 50.5, 117.0, 119.7, 126.0, 127.8, 129.8, 132.2,133.2, 135.6, 137.5, 153.5。由于高弛豫时间，未观察到c=o的碳。
313、步骤2：合成3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
314、在室温下，在n2氛围下，将含于甲苯(1.8 ml)中的3-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基-雌酮(331 mg，0.65 mmol)的溶液添加至含于甲苯(2.5 ml)中的tbuok (146 mg，1.30mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，冷却降至0℃及一次性添加苯亚磺酸甲酯(0.26 ml，1.95 mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，然后升温至室温。通过tlc分析[pe/etoac (7:3)]跟踪起始物质的转化。于2小时后，通过添加5% nh4cl水溶液(5 ml)中止反应。将有机层用ch2cl2 (5 ml)稀释，用饱和nahco3水溶液洗涤，经mgso4干燥及在减压下蒸发挥发物。通过层析法在硅胶上(pe:etoac [9:1至7:3])纯化，得到呈灰白色固体的亚砜(297 mg，72%)。
315、1h-nmr (cdcl3): δ 0.96 (3h, s, ch3在c-18处), 1.09 (9h, s, (ch3)3-si-),1.16-2.38 (14h, m), 2.42-2.54 (1h, m), 2.65-2.76 (2h, m), 3.24-3.72 (1h, m),6.49 (1h, d), 6.52-6.58 (1h, m), 6.95 (1h, d), 7.31-7.48 (6h, m), 7.47-7.59(3h, m), 7.59-7.67 (2h, m), 7.67-7.78 (4h, m)。分离非对映异构体的混合物，因此，难以评估多重性。
316、13c-nmr (cdcl3): δ 11.0, 14.6, 17.8, 19.4, 20.6, 25.5, 26.2, 26.5,29.2, 31.2, 37.6, 38.3, 43.4, 43.9, 47.7, 49.0, 69.0, 69.3, 72.0, 116.9,117.0, 119.6 (2c), 123.8, 124.2, 124.9, 125.8, 127.7, 129.0, 129.2, 129.8,130.9, 132.0, 133.1 (2c), 135.5, 137.3, 143.0, 153.4, 212.0。分离非对映异构体的混合物。因此，信号的数目超过化合物的碳原子的数目。
317、实施例10：合成3-四氢吡喃基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
318、
319、 雌酮 3-thp-雌酮 3-thp-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
320、方案7
321、步骤1：合成3-四氢吡喃基-雌酮
322、在室温(约25℃)下，在氮气氛围下，向含于ch2cl2 (30 ml)中的雌酮(2.00 g，7.40mmol)的悬浮液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(186 mg，0.74 mmol)及3,4-二氢吡喃(2.0 ml，22.19 mmol)。于室温下搅拌17小时后，通过添加水(10 ml)中止反应。将反应混合物用二氯甲烷(10 ml)稀释及将有机层用5% nahco3水溶液(10 ml)洗涤。分离层，及将有机层经mgso4干燥及在真空下浓缩，得到呈白色固体的粗产物(2.35 g，89%)。
323、1h-nmr (cdcl3): δ 0.94 (3h, s, ch3在c-18处), 1.38-1.73 (10h, m), 1.80-1.89 (2h, m), 1.93-2.05 (3h, m), 2.07-2.19 (1h, m), 2.20-2.31 (1h, m), 2.36-2.45 (1h, m), 2.50 (1h, dd, j = 19.0 and 8.6 hz), 2.82-2.97 (2h, m), 3.90(1h, t, j = 10.4 hz), 5.40 (1h, t, j = 3.6 hz), 6.77-6.83 (1h, m), 6.83-6.90(1h, m), 7.19 (1h, d, j = 8.6 hz)。分离非对映异构体的混合物，因此，难以评估多重性。
324、13c-nmr (cdcl3): δ 13.8, 18.7, 21.6, 25.2, 25.8, 26.5, 29.6, 30.4,31.6, 35.8, 38.3, 44.0, 48.0, 50.4, 61.9 (2c), 96.3 (2c), 114.0, 116.5,116.6, 126.2, 132.9, 137.6, 155.0 (2c)。分离非对映异构体的混合物。因此，信号的数目超过化合物的碳原子的数目。由于高弛豫时间，未观察到c=o的碳。
325、步骤2：合成3-四氢吡喃基-16-(苯基亚磺酰基)-雌酮
326、在室温下，在n2氛围下，将含于甲苯(1.8 ml)中的3-四氢吡喃基-雌酮(230 mg，0.65 mmol)的溶液添加至含于甲苯(2.5 ml)中的tbuok (146 mg，1.30 mmol)的溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，冷却降至0℃及一次性添加苯亚磺酸甲酯(0.26 ml，1.95mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，然后升温至室温。通过tlc分析[pe/etoac (7:3)]跟踪起始物质的转化。于2小时后，通过添加5% nh4cl水溶液(5 ml)中止反应。将有机层用ch2cl2(5 ml)稀释，用饱和nahco3水溶液洗涤，经mgso4干燥及在减压下蒸发挥发物。通过层析法在硅胶上(pe:etoac [9:1至7:3])纯化，得到呈灰白色固体的亚砜。
327、1h-nmr (cdcl3): δ 1.29-1.75 (11h, m), 1.78-1.92 (3h, m), 1.92-2.05(3h, m), 2.10-2.57 (3h, m), 2.75-2.96 (2h, m), 3.27-3.75 (2h, m), 3.91 (1h,t, j = 10.2 hz), 5.35-5.42 (1h, m), 6.75-6.82 (1h, m), 6.85 (1h, dd, j = 8.9and 2.6 hz), 7.16 (1h, d, j = 8.9 hz), 7.47-7.59 (3h, m), 7.63 (2h, t, j =6.5 hz)。分离非对映异构体的混合物。因此，信号的数目超过化合物的碳原子的数目。
328、13c-nmr (cdcl3): δ 11.0, 14.5, 17.8, 18.7, 20.6, 23.3, 23.8, 25.1,25.6, 25.7, 26.2, 26.5, 29.4, 30.4, 31.2, 31.9, 37.5, 37.6, 38.3, 43.4, 44.0,47.7, 48.0, 48.5, 48.8, 49.0, 61.9, 69.0, 69.3, 72.0, 96.2, 96.3 (2c), 114.0,114.1, 116.4, 116.5, 116.6, 123.8, 124.2, 124.9, 126.1 (3c), 129.0, 129.2(2c), 130.9, 131.5, 132.7, 137.4, 137.5, 142.5, 142.9, 155.0, 155.1 (2c),211.8, 212.0。分离非对映异构体的混合物。因此，信号的数目超过化合物的碳原子的数目。
329、实施例11：合成3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌甾-1,3,5(10)-15-四烯-17-酮
330、
331、方案8
332、将含于甲苯(8.0 l)中的化合物(iv) (975 g，1.96 mol)及et3n (26.1 ml，0.20mol)的溶液用“泵a”以41.68 ml/min的流率泵送。将含于甲苯(298 ml)中的dmad (288 ml，2.46 mol)的溶液用“泵b”以3.05 ml/min的流率泵送。将a流及b流混合及将混合的流以44.73 ml/min的总流率注射至在210℃下加热的ss流式反应器(vint = 134 ml)中持续3分钟的滞留时间。将进料用15巴(220 psi)的背压调节器维持液体。然后将流冷却至15℃及于烧瓶中取回粗制反应混合物。将有机层用1m naoh水溶液(8.0 l)洗涤。在减压下移除挥发物，得到棕色粗制物溶液，其含有通过hplc 88/5/3/3面积%的3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌甾-1,3,5(10)-15-四烯-17-酮/3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮/3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-雌甾-1,3,5(10)-14-四烯-17-酮/3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-16-苯硫基-雌甾-1,3,5(10)-15-四烯-17-酮。