背景技术：
1、细胞内高胆固醇水平可能导致细胞基本过程发生改变(例如，细胞器功能障碍、信号传导事件中断和细胞凋亡诱导)，从而导致多种疾病(例如，神经退行性疾病、癌症和动脉疾病)。因此，需要新的治疗来降低细胞内胆固醇。胆固醇可通过逆向胆固醇转运(rct)从体内去除，这始于胆固醇从细胞中外流。胆固醇经由转运蛋白(例如，abca1和abcg1)从细胞中去除后，会被血浆携带的实体(例如，apoa1、hdl和ldl)结合，转运至肝脏进行处理，然后排泄。胆固醇从细胞中外流通常是rct的限速步骤。因此，需要加速胆固醇从细胞中外流的治疗。
2、羟丙基β-环糊精(2-hpbcd)于20世纪80年代中期首次被发现，是很有前途的溶解难溶性药物的赋形剂。 参见pitha j.等人, international journal of pharmaceutics,29 (1986), 第73-82页(“pitha 1986”)，所述文献通过引用以其整体并入本文。
3、已知可商购获得和传统合成的2-hpbcd制剂是复杂的分子混合物，其中每个分子在环糊精环上的羟丙基化程度不同。由于糖单体在不同位置发生羟丙基化，这些复杂的混合物通常还包含2-hpbcd的不同区域异构体。这是因为2-hpbcd如今通常仍然以pitha等人最初合成的相同方式制备：经由β-环糊精和环氧丙烷之间的缩合反应。参见pitha 1986。调整合成条件，诸如环氧丙烷的量或用于促进缩合反应的碱的量，可对羟丙基化的平均程度(即每个环糊精分子中的羟丙基部分的数量)提供一些控制(pitha 1986)。然而，所述反应仍然会产生复杂的、非均相的2-hpbcd分子混合物，其中羟丙基化的程度和位置各不相同。已经进行了许多尝试，以阐明传统方法制备的2-hpbcd的确切组成，以及获得具有特定期望规格的2-hpbcd (例如，特定的平均取代度或更窄的取代度分布)。参见mischnick等人,carbohydrate research 192 (1989) 第233-241页(“mischnick”)；和j. pitha等人,carbohydr. res. 200, (1990), 第429-435页(“pitha 1990”)；所述文献中的每一个通过引用以其整体并入本文。
4、当2-hpbcd预期用于其中需要一致的临床安全性和功效反应的期望治疗环境中时，可商购获得或传统合成的2-hpbcd产品的复杂性可能会造成问题。因此，选择性地、稳定地产生具有期望治疗活性的2-hpbcd物种非常重要。
5、本文所述的方法和产品满足此需求。例如，保护基团化学可用于获得2-hpbcd分子的单一异构体或其近似类似物，其中基团排他性地位于3-o位(例如，化合物4或化合物6)，或排他性地位于2-o位(例如，化合物1、化合物2、化合物3、化合物5或化合物7)，并且具有受控的取代度。
6、本发明人还发现，由不同取代位置表征的2-hpbcd化合物的物理化学特性和生物效应也可能有所不同。因此，需要2-hpbcd的异构体纯形式或其近似类似物，以及用于产生所述异构体纯形式的合成工艺。提供2-hpbcd的异构体纯形式或其近似类似物使得产品的最终特性能够根据所需的特定用途进行调整。例如，本发明人发现，2-hpbcd的异构体纯形式或其近似类似物(其中基团排他性地在2-o位被取代) (例如，本文中的化合物1、化合物2、化合物3、化合物5或化合物7)可能是有利的。例如，2-hpbcd的异构体纯形式或其近似类似物，例如，2-hpbcd的异构体纯形式或其近似类似物(其中基团排他性地在2-o位被取代)(例如，化合物1、化合物2、化合物3、化合物5或化合物7)可能具有特别低的形成聚集体或自包合复合物(self-inclusion complex)的倾向。
技术实现思路
1、在一个方面，本文公开了式i化合物：
2、(i)，
3、其中：
4、对于七个独立的单体中的每一个，在每次出现时，每个r2和r3独立地为h或被一个或多个选自-o(c1-c4烷基)和-oh的基团取代的c2-c4烷基，其中至少一个r2或至少一个r3是被一个或多个选自-o(c1-c4烷基)和-oh的基团取代的c2-c4烷基。
5、在另一个方面，本文公开了式ii化合物：
6、(ii)，
7、其中：
8、pg1是第一醇保护基团；并且
9、对于七个独立的单体中的每一个，在每次出现时，每个r2*和r3*独立地为pg1、-ch2c(o)ch3或任选地被一个或多个–oh或–opg2取代的c2-c6烯基，其中pg2是第二醇保护基团，并且其中至少一个r2*或至少一个r3*是-ch2c(o)ch3或任选地被一个或多个–oh或–opg2取代的c2-c6烯基。
10、在另一个方面，本文公开了式iia化合物：
11、(iia)
12、其中：
13、对于七个独立的单体中的每一个，在每次出现时，每个r2和r3独立地为h或c2-c4烯基，其中至少一个r2或至少一个r3是c2-c4烯基。
14、在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物(例如，式i、ia、ib、ic、id、ie或if化合物)或本文所述的药用活性物质以及药学上可接受的载剂。
15、在另一个方面，本公开提供了治疗方法，所述治疗方法包括施用本文所述的化合物(例如，式i、ia、ib、ic、id、ie或if化合物)或药用活性物质或本文所述的药物组合物。
16、在另一个方面，本公开提供了一种本文所述的化合物(例如，式i、ia、ib、ic、id、ie或if化合物)或药用活性物质或本文所述的药物组合物，所述化合物、所述药用活性物质或所述药物组合物用于如本文所述的治疗方法中。
1.一种式i化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中每个r3是h。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于在d2o中收集的与图3的光谱基本上相同的一维h-nmr光谱。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
9.如权利要求2至8中任一项所述的化合物，其特征在于仅具有归属于异头中心的氢的单个峰的一维h-nmr光谱。
10.如权利要求2至8中任一项所述的化合物，其特征在于在d2o中收集的在异头区中仅具有单个峰的一维h-nmr光谱。
11.如权利要求2至8中任一项所述的化合物，其特征在于在d2o中收集的在5.0 ppm至5.6 ppm，包括端点的区域中仅具有归属于所述化合物的单个峰的一维h-nmr光谱。
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
14.一种式ii化合物：
15.如权利要求14所述的化合物，其选自由以下组成的组：
16.一种式iia化合物：
17.如权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是：
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有至少95%的区域异构体纯度。
19.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有至少98%，诸如99%或100%的区域异构体纯度。
20.一种药用活性物质，其由权利要求1至13或18至19中任一项所述的化合物组成。
21.一种药物组合物，其包含药用活性组分和药学上可接受的载剂，其中所述药用活性组分是权利要求1至13或18至19中任一项所述的化合物，或权利要求20所述的药用活性物质。