本发明涉及包含具有药理活性的含吡啶多环核的化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗各种疾病中的用途。
背景技术：
1、当核糖体在信使rna (mrna)翻译过程中遇到终止序列时，没有与之配对的转运rna (trna)可以结合。这导致蛋白质生产停止、释放因子(rf)蛋白质结合到核糖体上的空位点、以及核糖体中的构象变化，这些会导致核糖体复合物的分解。翻译终止尽管准确但并不是100%有效，其效率取决于erf1识别终止密码子和近配对trna(即天然抑制型trna)解码终止密码子之间的竞争。后一种情况导致翻译终止的抑制，也称为“通读”，在这种情况下氨基酸被掺入到终止位置(dabrowski, m. et al., rna biology 2015, 12, 950-958)。
2、如果终止密码子出现在全长蛋白质形成之前，那么终止密码子是“过早”终止密码子(ptc)，截短的蛋白质可能没有功能。正常的终止密码子通常处于增强其有效性的遗传和结构背景中，并且通常比通过截短突变产生的ptc更能抵抗通读(wangen和 green, 2020elife 9:e52611)。
3、已经鉴定了超过1800种独立的遗传性疾病，其中在一定比例的个体中的致病突变是无义突变，在无义突变中，框内的过早终止密码子(ptc)导致基因功能的丧失(kellermayer, r. europeanjournal of medical genetics 2006, 49, 445-450)。已经公布了超过9,600个ptc突变，占所有报道的基因突变的约10%(krawczak, m. et al.,human mutation 2000, 15, 45-51, mort, m. et al., human mutation 2008, 29,1037-1047)。
4、无义突变涉及一系列病症的病理；从多基因病理(如癌症)到单基因疾病(如囊性纤维化和杜氏肌营养不良)，其中ptc分别占所有病例的约10%或5-10%(keeling, k.m. &bedwell, d.m., journal of molecular medicine 2002, 80, 367-376, kellermayer,r. european journal of medical genetics 2006, 49, 445-450)。
5、尽管单基因疾病由导致ptc的遗传或新生种系突变引起，但是例如在癌症中，体细胞突变可引起例如肿瘤抑制基因中的ptc突变。
6、细胞用来清除过早终止翻译的异常mrna转录物的监视系统之一是无义介导的衰变(nmd)途径。它靶向作用于含有ptc序列的mrna，且该ptc序列位于倒数第二个外显子-外显子连接点上游约50个碱基对以外的区域(maquat, l.e., nature reviews, molecularcell biology 2004, 5, 89-99)。
7、蛋白质生产的过早终止和含有ptc的mrna的nmd的结合，可导致编码ptc的突变基因的蛋白质生产几乎完全丧失。
8、实现ptc突变的翻译通读的机制包括但不限于：降低核糖体的翻译保真度；降低翻译终止机器的效率；抑制nmd；干扰基因转录或翻译的调节或稳定mrna以对抗nmd(kellermayer, r european journal of medical genetics 2006, 49, 445-450,belgrader, p. j. c., 和maquat, l.e., proc. natl. acad. sci. usa 1993, 90,482-486)。
9、允许ptc突变翻译通读的试剂具有治疗任何其中基因中ptc的存在是疾病的直接诱因、危险因素或加重因素的疾病的潜力。
10、氨基糖苷类抗生素(如巴龙霉素、庆大霉素、g418/遗传霉素)是一类能够降低翻译保真度的抗生素。它们通过抑制原核生物蛋白质合成发挥其抗菌作用，然而，在亚致死剂量下，它们降低了哺乳动物核糖体的翻译保真度，导致氨基酸的误掺入率增加，还导致终止密码子的翻译通读率增加(davies, j. & gorini, l., proc. natl. acad. sci. usa1964, 51, 883-8, weinstein, proc. natl. acad. sci. usa 1964, 52, 988-996)。
11、氨基糖苷类抗生素已被证明允许在体外(bedwell, d.m., et al., naturemedicine 1997, 3, 1280-1284)和体内(包括患者) (ming du, et al., journal ofmolecular medicine 2002, 80, 595-604, clancy, j.p. et al., am j respir critcare med 2001, 163, 1683-1692, wilschanski, m., et al., the new englandjournal of medicine 2003, 139, 1433-1441)通读导致囊性纤维化的cftr基因中的ptc突变。
12、在杜氏肌营养不良症(dmd)的动物模型中，用34 mg/kg庆大霉素治疗的8只雄性mdx小鼠中有7只表现出对收缩损伤的保护作用增强，野生型肌营养不良蛋白水平恢复10-20%(barton-davis, e.r., et al., journal of clinical investigation 1999, 104,375-381)。
13、庆大霉素治疗在隐性营养不良性大疱性表皮松解症患者中诱导了功能性vii型胶原(woodley, d. t. et al. journal of clinical investigation 2017, 127, 3028-3038)，体外证据支持通读机制(has, c. et al. journal of investigativedermatology 2022, 142, 1227-1230)。
14、含有与胱氨酸病、hurler综合征、遗传性失明和癌症基因相关的ptc突变的基因的通读都已在氨基糖苷类抗生素治疗后得到证实(helip-wooley, a., et al., moleculargenetics and metabolism 2002, 75, 128-133, keeling, k.m., et al., humanmolecular genetics 2001, 10, 291-299, moosajee, m.k., et al., human moleculargenetics 2008, 17, 3987-4000)。然而，氨基糖苷类抗生素不适合作为ptc通读剂，因为在高剂量或重复治疗时观察到严重的毒性。
15、
16、wo2019241633描述了用于抑制无义突变的组合物和方法，包括化合物氨苯蝶啶。
17、hurlbert, b. s. et al. journal of medicinal chemistry (1968), 11(4),711-17中描述了具有抗菌和抗原生动物作用的2,4-二氨基吡啶并[2,3-d]-嘧啶，包括吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺。
18、本发明的某些化合物适用于治疗与ptc突变相关的疾病/病况。
19、现在已经发现了一类结构新颖的化合物，其提供了ptc通读剂。
技术实现思路
1、根据第一方面，本发明提供了式(i)的化合物或其互变异构体形式或其药学上可接受的盐或n-氧化物：
2、(i)
3、其中
4、x是n或cr6；
5、r1独立地选自c0-c6-亚烷基-r1a和c2-c6-亚烷基-r1b；
6、r1a独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、3至10元杂环烷基和5至10元杂环烯基；其中r1a任选地被c0-c6-亚烷基-r9a和/或1至6个r9基团取代；其中当r1a是杂环烷基或杂环烯基时，该杂环烷基或杂环烯基任选地与苯环稠合，其中该苯环任选被1至4个r10基团取代；
7、r1b独立地选自nr7ar8a和or7；
8、其中r1包含至少一个氮原子；
9、r2a每次出现独立地选自h和c1-c4烷基；
10、r2b每次出现时独立地选自h、c1-c4烷基、c1-c4-卤代烷基、c0-c4烷基-r2c、c2-c4-亚烷基-r2d、c(o)-c1-c4-烷基、s(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基；
11、r2c独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、苯基、3-8元杂环烷基、5-8元杂环烯基和5-或6-元杂芳基；其中当r2c是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基时，r2c任选被1至4个r9基团取代；并且当r2c是苯基或杂芳基时，r5c任选被1至5个r10基团取代；
12、r2d独立地选自nr7r8和or7；
13、或者，r2a和r2b与它们所连接的氮原子一起形成5-至8-元杂环烷基环；任选被1至4个r9基团取代；
14、r3独立地选自h、氰基、c1-c4-亚烷基-nr7r8、nr7r8、c1-c4-亚烷基-or7、or7、sr7、sor7、s(o)2r7、s(o)2nr7r7、co2r7、c(o)r7、c(o)nr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、nr7-c0-c4-亚烷基-r3c、o-c0-c4-亚烷基-r3c和c0-c4-亚烷基-r3c；
15、r3c独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、苯基、3-10元杂环烷基、5-10元杂环烯基和5-或6-元杂芳基；其中当r3c是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基时，r3c任选被1至4个r9基团取代；并且当r3c是苯基或杂芳基时，r3c任选被1至5个r10基团取代；
16、r4独立地选自h、卤素、氰基、nr7br8、or7、sr7、sor7、s(o)2r7、s(o)2nr7r7、co2r7、c(o)r7、c(o)nr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、o-c0-c4-亚烷基-r4c和c0-c4-亚烷基-r4c；
17、r4c独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、3-10元杂环烷基、5-10元杂环烯基和5-元杂芳基；其中当r4c是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基时，r4c任选被1至4个r9基团取代；并且当r4c是杂芳基时，r4c任选被1至5个r10基团取代；
18、r5独立地选自h、卤素、氰基、c1-c4-亚烷基-nr7r8、nr7r8、c1-c4-亚烷基-or7、or7b、sr7、sor7、s(o)2r7、s(o)2nr7r7、co2r7、c(o)r7、c(o)nr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、nr7-c0-c4-亚烷基-r5c、o-c0-c4-亚烷基-r5c和c0-c4-亚烷基-r5c；
19、r5c独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、苯基、3-10元杂环烷基、5-10元杂环烯基和5-或6-元杂芳基；其中当r5c是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基时，r5c任选被1至4个r9基团取代；并且当r5c是苯基或杂芳基时，r5c任选被1至5个r10基团取代；
20、或者r3和r4与它们所连接的碳原子一起形成选自苯基、c5-c7-环烷基、5-7元杂环烷基和5-或6-元杂芳基的环；其中当该环是环烷基或杂环烷基时，它任选被1至6个r9基团取代，当该环是苯基或杂芳基时，它任选被1至4个r10基团取代；
21、或者r4和r5与它们所连接的碳原子一起形成选自苯基、c5-c7-环烷基、5-7元杂环烷基和5-或6-元杂芳基的环；其中当该环是环烷基或杂环烷基时，它任选被1至6个r9基团取代，当该环是苯基或杂芳基时，它任选被1至4个r10基团取代；
22、r6独立地选自h、卤素、c1-c6-烷基和c1-c6-卤代烷基；
23、r7和r7a在每次出现时各自独立地选自h和c1-c4-烷基；
24、r7b每次出现独立地选自c1-c4烷基；
25、r8每次出现独立地选自h、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基和c(o)-c1-c4-烷基
26、r8a在每次出现时独立地选自h、c1-c4烷基、c1-c4-卤代烷基、c(o)-c1-c4-烷基和任选被1至5个r10基团取代的苯基；
27、或者，r7a和r8a与它们所连接的氮原子一起形成5-至8-元杂环烷基环；任选被1至4个r9基团取代；
28、r9在每次出现时独立地选自=o、=s、卤素、硝基、氰基、nr7r8、or7、sr7、sor7、s(o)2r7、so2nr7r7、co2r7、c(o)r7、conr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、c1-c3-亚烷基-or7和c1-c3-亚烷基-nr7r8；
29、r9a在每次出现时独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、苯基、3-8元杂环烷基、5-8元杂环烯基和5-或6-元杂芳基；其中当r9a是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基时，r9a任选被1至4个r9基团取代；并且当r9a是苯基或杂芳基时，r9a任选被1至5个r10基团取代；
30、r10在每次出现时独立地选自卤素、硝基、氰基、nr7r8、or7、sr7、sor7、s(o)2r7、so2nr7r7、co2r7、c(o)r7、conr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、c3-c6-环烷基、c1-c3-亚烷基-nr7r8和c1-c3-亚烷基-or7；和
31、其中任何上述烷基、亚烷基、烯基或环烷基在化学上可能的情况下任选被1-5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：c1-c4-烷基、氧代、卤素、硝基、氰基、nrarb、ora、sra、co2ra、c(o)ra、conrara、s(o)ra和s(o)2ra；其中ra在每次出现时独立地选自h和c1-c4-烷基；并且rb在每次出现时独立地选自h、c1-c4-烷基、c(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。
32、以下情况是可能的：r2a在每次出现时独立地选自h和c1-c4烷基；并且r2b在每次出现时独立地选自h、c1-c4烷基、c1-c4-卤代烷基、c0-c4烷基-r2c、c2-c4-亚烷基-r2d、c(o)-c1-c4-烷基、s(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。
33、根据取代基的特性，根据式(i)的化合物可能能够互变异构，得到上述化合物的可选互变异构形式。可能式(i)的化合物是这些互变异构形式的混合物。所述互变异构形式可以在任何给定的样品中相互转化。给定样品中互变异构形式的相对比例将由这些互变异构形式在这些条件下的平衡位置决定。平衡位置以及因此化合物的每种互变异构形式存在的程度可以由多种因素决定，所述因素包括但不限于取代基的特性、温度、ph和/或溶剂(式(i)的化合物在溶液中的情况)。
34、在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(ii)的化合物：
35、(ii)
36、其中r1、r2a、r2b、r3、r4和r5如以上对于式(i)所定义。
37、在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(iii)的化合物：
38、(iii)
39、其中r1、r3、r4和r5如以上对于式(i)所定义。
40、在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(iv)的化合物：
41、(iv)
42、其中环a独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、3至10元杂环烷基和5至10元杂环烯基；其中环a任选地被c0-c6-亚烷基-r9a和/或1至6个r9基团取代；其中当环a是杂环烷基或杂环烯基时，该杂环烷基或杂环烯基任选地与苯环稠合，其中该苯环任选被1至4个r10基团取代；并且p选自0、1、2或3；并且其中x、r1、r2a、r2b、r3、r4、r5、r9、r9a和r10如以上对于式(i)所定义；
43、任选地，其中x、r1、r2a、r2b、r3、r4和r5如以上对于式(i)所定义；并且其中环a独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、3至10元杂环烷基和5至10元杂环烯基；其中环a任选地被1至4个r9基团取代；其中当环a是杂环烷基或杂环烯基时，该杂环烷基或杂环烯基任选地与苯环稠合，其中该苯环任选被1至4个r10基团取代；并且p选自0、1、2或3。
44、在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(v)的化合物：
45、(v)
46、其中环a独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、3至10元杂环烷基和5至10元杂环烯基；其中环a任选地被c0-c6-亚烷基-r9a和/或1至6个r9基团取代；其中当环a是杂环烷基或杂环烯基时，该杂环烷基或杂环烯基任选地与苯环稠合，其中该苯环任选被1至4个r10基团取代；并且p选自0、1、2或3；并且其中x、r1、r2a、r2b、r3、r4、r5、r9、r9a和r10如以上对于式(i)所定义；
47、任选地，其中x、r1、r2a、r2b、r3、r4和r5如以上对于式(i)所定义；并且其中环a独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、3至10元杂环烷基和5至10元杂环烯基；其中环a任选地被1至4个r9基团取代；其中当环a是杂环烷基或杂环烯基时，该杂环烷基或杂环烯基任选地与苯环稠合，其中该苯环任选被1至4个r10基团取代；并且p选自0、1、2或3。
48、在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(vi)的化合物：
49、(vi)
50、其中x、r1、r2a、r2b和r5如以上对于式(i)所定义；并且其中环b独立地选自苯基、c5-c7-环烷基、5-7元杂环烷基和5或6元杂芳基；其中当环b是环烷基或杂环烷基时，它任选被1至6个r9基团取代，当环b是苯基或杂芳基时，它任选被1至4个r10基团取代；
51、任选地，其中当环b是环烷基或杂环烷基时，它任选被1至4个r9基团取代，并且当环b是苯基或杂芳基时，它任选被1至4个r10基团取代。
52、在一个实施方案中，式(i)的化合物是式(vii)的化合物：
53、(vii)
54、其中x、r1、r3、r2a和r2b如以上对于式(i)所定义；并且其中环c独立地选自苯基、c5-c7-环烷基、5-7元杂环烷基和5或6元杂芳基；其中当环c是环烷基或杂环烷基时，它任选被1至6个r9基团取代，当环c是苯基或杂芳基时，它任选被1至4个r10基团取代；
55、任选地，其中当环c是环烷基或杂环烷基时，它任选被1至6个r9基团取代，并且当环c是苯基或杂芳基时，它任选被1至4个r10基团取代。
56、以下实施方案适用于式(i)-(vii)中任一项所述的化合物。这些实施方案是独立的和可互换的。在化学上允许的情况下，任何一个实施方案可以与任何其他实施方案组合。换言之，在以下实施方案中描述的任何特征可以（在化学上可允许的情况下）与在一个或多个其他实施方案中描述的特征组合。特别地，在本说明书中例示或说明了某个化合物的情况下，下面列出的以任意概括程度表述的包括该化合物的任意两个或更多个实施方案可以组合以提供形成本公开的一部分的另一个实施方案。
57、r1可以是c2-c6-亚烷基-r1b。r1b可以是nr7ar8a。r7a可以选自h和c1-c4-烷基。r7a可以是c1-c4-烷基。r8a可以选自h、c1-c4烷基和任选被1至5个r10基团取代的苯基。r8a可以选自h和c1-c4-烷基。r8a可以是c1-c4-烷基。r7a和r8a可以与它们所连接的氮原子一起形成5-至8-元杂环烷基环；任选被1至4个r9基团取代。
58、r1可以是c0-c6-亚烷基-r1a。r1可以是r1a。r1可以是c1-c6-亚烷基-r1a。
59、r1a可以选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、3-10元杂环烷基和5-10元杂环烯基。
60、r1a可以是3至10元杂环烷基。r1a可以是在环系统中具有氮的3至10元杂环烷基，例如吡咯烷。r1a可以是在环系统中具有胺氮的3至10元杂环烷基。当r1a是在环系统中具有胺氮的3至10元杂环烷基时，它可以通过环系统中的碳原子连接到分子的其余部分。当r1a是在环系统中具有胺氮的3至10元杂环烷基时，它可以通过环系统中的氮原子连接到分子的其余部分。r1a可以是单环3至7元杂环烷基。r1a可以是哌啶，例如哌啶-4-基。r1a可以是吗啉。r1a可以是氮杂环庚烷。r1a可以是吡咯烷。r1a可以是双环7至10元杂环烷基。在这些实施方案中，r1a可以被1至6个r9基团取代。
61、以下情况是可能的：r1是
62、，其中：
63、r9b独立地选自h、sor7、s(o)2r7、so2nr7r7、co2r7、c(o)r7、conr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、c2-c3-亚烷基-or7和c2-c3-亚烷基-nr7r8；
64、r9c在每次出现时独立地选自=o、=s、卤素、硝基、氰基、nr7r8、or7、sr7、sor7、s(o)2r7、so2nr7r7、co2r7、c(o)r7、conr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、c1-c3-亚烷基-or7和c1-c3-亚烷基-nr7r8；并且
65、m是从0到5的整数。
66、以下情况是可能的：r1是
67、，其中：
68、r9b独立地选自h、sor7、s(o)2r7、so2nr7r7、co2r7、c(o)r7、conr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、c2-c3-亚烷基-or7和c2-c3-亚烷基-nr7r8；
69、r9c独立地选自=o、=s、卤素、硝基、氰基、nr7r8、or7、sr7、sor7、s(o)2r7、so2nr7r7、co2r7、c(o)r7、conr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、c1-c3-亚烷基-or7和c1-c3-亚烷基-nr7r8。
70、以下情况是可能的：r1是
71、，其中：
72、q是从0到6的整数；并且
73、r9和r9a如本文所定义。
74、以下情况是可能的：r1是
75、，其中：
76、q是从0到6的整数；
77、r9如本文所定义；并且
78、r9a独立地选自苯基和5或6元杂芳基，其中r9a任选被1至5个r10基团取代。
79、以下情况是可能的：r1是
80、，其中：
81、q是从0到6的整数；
82、r是从0到5的整数；并且
83、r9和r10如本文所定义。
84、r9b可以独立地选自h、c1-c4-烷基和c1-c4-卤代烷基。r9b可以独立地选自h和c1-c4-烷基。r9b可以独立地为h。r9b可以独立地为甲基。
85、m可以是0。m可以是1。m可以是2。
86、r9c可以独立地选自卤素、硝基、氰基、nr7r8、or7、sr7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、c1-c3-亚烷基-or7和c1-c3-亚烷基-nr7r8。
87、r9c可以独立地选自nr7r8, or7, c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、c1-c3-亚烷基-or7和c1-c3-亚烷基-nr7r8。r9c可以独立地选自or7和c1-c4-烷基。r9c可以是甲基。r9c可以是oh。
88、r1a可以是3至10元杂环烷基，其中杂环烷基稠合到苯环上。r1a可以是3至6元杂环烷基，其中杂环烷基稠合到苯环上。r1a可以是5元杂环烷基，其中杂环烷基与苯环稠合。当杂环烷基与苯环稠合时，r1a可能是双环的。苯环可以被1至4个r10基团取代。
89、r1a可以是5至10元杂环烯基，其中杂环烯基稠合到苯环上。r1a可以是5-或6-元杂环烯基，其中杂环烯基与苯环稠合。当杂环烯基与苯环稠合时，r1a可能是双环的。苯环可以被1至4个r10基团取代。
90、r1a可以选自环系统中不含氮的c3-c6-环烷基或3至10元杂环烷基，并且r1a被至少一个nr7r8基团取代。
91、r1可以含有1、2或3个氮原子。r1可以含有单个氮原子。r1可以含有两个氮原子。当r1含有2或3个氮原子时，至少一个氮原子是胺氮。r1可以包含1、2或3个胺氮原子，任选单个胺氮。
92、环a可以是3至10元杂环烷基。环a可以是在环系统中具有氮的3至10元杂环烷基，例如吡咯烷。环a可以是在环系统中具有胺氮的3至10元杂环烷基。当环a是在环系统中具有胺氮的3至10元杂环烷基时，它可以通过环系统中的碳原子连接到分子的其余部分。当环a是在环系统中具有胺氮的3至10元杂环烷基时，它可以通过环系统中的氮原子连接到分子的其余部分。环a可以是单环3至7元杂环烷基。环a可以是哌啶，例如哌啶-4-基。环a可以是吗啉。环a可以是氮杂环庚烷。环a可以是吡咯烷。环a可以是双环7至10元杂环烷基。p可以是0。p可以是1。p可以是2。p可以是3。
93、环a可以选自环系统中不含氮的c3-c6-环烷基或3至10元杂环烷基，并且环a被至少一个nr7r8基团取代。
94、环a可以是3至10元杂环烷基，其中杂环烷基稠合到苯环上。环a可以是3至6元杂环烷基，其中杂环烷基稠合到苯环上。环a可以是5元杂环烷基，其中杂环烷基与苯环稠合。与苯环稠合的环a可以是双环系统。苯环可以被1至4个r10基团取代。
95、环a可以是5至10元杂环烯基，其中所述杂环烯基与苯环稠合。环a可以是5-或6-元杂环烯基，其中杂环烯基与苯环稠合。与苯环稠合的环a可以是双环系统。苯环可以被1至4个r10基团取代。
96、r1可以包含至少一个胺氮。胺氮是胺基中的氮。为避免疑问，本文使用的术语“胺”包括伯胺，例如甲胺；仲胺，例如二甲胺；叔胺，例如三甲胺；环状胺，例如哌啶。为避免疑问，本文使用的术语“胺”不包括酰胺(包括内酰胺)和磺酰胺(包括环状磺酰胺)。
97、r2a可以独立地选自h和c1-c2-烷基。r2a可以是h。
98、r2b可以独立地选自h、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、c0-c4-烷基-r2c和c2-c4-亚烷基-r2d。r2b可以独立地选自h、c1-c4-烷基和c0-c4烷基-r2c。r2b可以独立地选自h和c1-c4-烷基。r2b可以独立地选自h和c1-c2-烷基。r2b可以是h。
99、r2b可以是c2-c4-亚烷基-r2d。r2d可以是nr7r8。r2d可以是or7。
100、可能的是：r2a和r2b中的至少一个是h。可能的是：r2a是h且r2b选自h和甲基。可能的是：r2a是h且r2b是甲基。可能的是：r2a和r2b都是h。
101、x可以是n。x可以是cr6，例如ch。
102、r3可以是h。r3可以是c1-c4-烷基，例如甲基。
103、r4可以独立地选自h、卤素、氰基、or7、sr7、sor7、s(o)2r7、s(o)2nr7r7、co2r7、c(o)r7、c(o)nr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、o-c0-c4-亚烷基-r4c和c0-c4-亚烷基-r4c。
104、r4可以是h。r4可以是c1-c4-烷基，例如甲基。
105、r4可以是c0-亚烷基-r4c，即r4是r4c。
106、r4c可以独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、3-10元杂环烷基和5-10元杂环烯基；其中r4c任选被1至4个r9基团取代。
107、r3和r4与它们所连接的碳原子一起可以形成选自以下的环：c5-c7-环烷基和5-7元杂环烷基；任选地，其中该环被1至6个r9基团取代。r3和r4与它们所连接的碳原子一起可以形成选自以下的环：c5-c7-环烷基和5-7元杂环烷基；任选地，其中该环被1至4个r9基团取代。
108、r3和r4与它们所连接的碳原子一起可以形成c5-c7环烷基环；任选地，其中该环被1至6个r9基团取代。r3和r4与它们所连接的碳原子一起可以形成c5-c7环烷基环；任选地，其中该环被1至4个r9基团取代。
109、r3和r4与它们所连接的碳原子一起可以形成c5-环烷基环；任选地，其中该环被1至6个r9基团取代。r3和r4与它们所连接的碳原子一起可以形成c5-环烷基环；任选地，其中该环被1至4个r9基团取代。
110、r5可以独立地选自h、卤素、氰基、c1-c4-亚烷基-nr7r8、c1-c4-亚烷基-or7、sr7、sor7、s(o)2r7、s(o)2nr7r7、co2r7、c(o)r7、c(o)nr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、-卤代烷基、o-c0-c4-亚烷基-r5c和c0-c4-亚烷基-r5c。
111、r5可以是h。r5可以是c1-c4-烷基，例如甲基。
112、r5可以是r5c。r5c可以是任选被1至5个r10基团取代的苯基。r5c可以是任选被1至5个r10基团取代的5元或6元杂芳基。r5c可以是任选被1至5个r10基团取代的6元杂芳基。
113、r4和r5与它们所连接的碳原子一起可以形成选自以下的环：c5-c7-环烷基和5-7元杂环烷基；任选地，其中该环被1至6个r9基团取代。r4和r5与它们所连接的碳原子一起可以形成选自以下的环：c5-c7-环烷基和5-7元杂环烷基；任选地，其中该环被1至4个r9基团取代。
114、r4和r5与它们所连接的碳原子一起可以形成c5-c7环烷基环；任选地，其中该环被1至6个r9基团取代。r4和r5与它们所连接的碳原子一起可以形成c5-c7环烷基环；任选地，其中该环被1至4个r9基团取代。
115、r4和r5与它们所连接的碳原子一起可以形成c5-环烷基环；任选地，其中该环被1至6个r9基团取代。r4和r5与它们所连接的碳原子一起可以形成c5-环烷基环；任选地，其中该环被1至4个r9基团取代。
116、环b可以独立地选自c5-c7环烷基和5至7元杂环烷基；任选地，其中环b被1至6个r9基团取代。环b可以独立地选自c5-c7环烷基和5至7元杂环烷基；任选地，其中环b被1至4个r9基团取代。
117、环b可以是c5-c7环烷基；任选被1至6个r9基团取代。环b可以是c5-环烷基；任选被1至6个r9基团取代。环b可以是c5-c7环烷基；任选被1至6个r9基团取代。环b可以是c5-环烷基；任选被1至4个r9基团取代。
118、环c可以独立地选自c5-c7环烷基和5至7元杂环烷基；任选地，其中环c被1至6个r9基团取代。环c可以独立地选自c5-c7环烷基和5至7元杂环烷基；任选地，其中环c被1至4个r9基团取代。
119、环c可以是c5-c7环烷基；任选被1至6个r9基团取代。环c可以是c5-环烷基；任选被1至6个r9基团取代。环c可以是c5-c7环烷基；任选被1至4个r9基团取代。环c可以是c5-环烷基；任选被1至4个r9基团取代。
120、r9在每次出现时可以独立地选自=o、=s、卤素、硝基、氰基、nr7r8、or7、sr7、sor7、s(o)2r7、so2nr7r7、co2r7、c(o)r7、conr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基和c1-c3-亚烷基-nr7r8。
121、r9在每次出现时可以独立地选自卤素、nr7r8、or7、co2r7、conr7r7、c1-c4-烷基、c1-c3-亚烷基-or7和c1-c3-亚烷基-nr7r8。
122、r9在每次出现时可以独立地选自f、cl、br、nr7r8、or7、co2r7、conr7r7、c1-c4-烷基、c1-c3-亚烷基-or7和c1-c3-亚烷基-nr7r8。
123、r9在每次出现时可以独立地选自f、nr7r8、or7、co2r7、conr7r7、c1-c4-烷基、c1-c3-亚烷基-or7和c1-c3-亚烷基-nr7r8。
124、r9在每次出现时可以独立地选自f、nr7r8、or7、co2r7、conr7r7和c1-c4-烷基。
125、r9每次出现可以独立地选自oh和c1-c4-烷基。
126、r9a在每次出现时可以独立地选自c3-c8环烷基、苯基、3-8元杂环烷基和5-或6-元杂芳基；其中当r9a是环烷基或杂环烷基时，r9a任选被1至4个r9基团取代；并且当r9a是苯基或杂芳基时，r9a任选被1至5个r10基团取代。
127、r9a在每次出现时可以独立地是苯基，任选被1至5个r10基团取代。
128、r10在每次出现时可以独立地选自卤素、氰基、or7、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、c1-c3-亚烷基-nr7r8和c1-c3-亚烷基-or7。
129、r10在每次出现时可以独立地选自卤素、氰基、or7、c1-c4-烷基和c1-c4-卤代烷基。
130、r10在每次出现时可以独立地选自f、cl、br、氰基、or7、c1-c4-烷基和c1-c4-卤代烷基。
131、r10在每次出现时可以独立地选自f、氰基、or7、c1-c4-烷基和c1-c4-卤代烷基。
132、在一个实施方案中，在化学上可能的情况下，任何烷基、亚烷基、烯基或环烷基任选被1至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：氧代、氟代、nrarb、ora和s(o)2ra；其中ra在每次出现时独立地选自h和c1-c4-烷基；并且rb在每次出现时独立地选自h、c1-c4-烷基、c(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。
133、可能的是：r1是在环系统中具有氮的3至10元杂环烷基，例如吡咯烷，任选被c0-c6-亚烷基-r9a和/或1至6个r9基团取代；并且r4和r5与它们所连接的碳原子一起形成c5-c7环烷基环；任选地，其中该环被1至6个r9基团取代。
134、可能的是：r1是在环系统中具有氮的3至10元杂环烷基，例如吡咯烷，任选被c0-c6-亚烷基-r9a和/或1至6个r9基团取代；并且r4和r5与它们所连接的碳原子一起形成c5-环烷基环；任选地，其中该环被1至6个r9基团取代。
135、可能的是：r1是在环系统中具有氮的3至10元杂环烷基，例如吡咯烷，任选被c0-c6-亚烷基-r9a和/或1至6个r9基团取代；并且环c是c5-c7环烷基环；任选被1至6个r9基团取代。
136、可能的是：r1是在环系统中具有氮的3至10元杂环烷基，例如吡咯烷，任选被c0-c6-亚烷基-r9a和/或1至6个r9基团取代；并且环c是c5-环烷基；任选被1至6个r9基团取代。
137、在一个实施方案中，式(i)的化合物选自：
138、, , ,, , ,, , ,, , ,, (例如 或), , ,, , ,, , ,, , ,, , ,, , ,, , ,, , ,, , ,, , ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, , ,, , ,, ¸, ,, ,, ,, (例如 或 ),(例如 ),, , ,, , ,, ,, ,, ,, , ,, (例如 或), , ,, , ,(例如 或 ),, , ,, ,, ,, , ,, , ,, (例如 ),, , (例如 或 ), (例如), , ,, ,, ,, ,, , ,, , (例如 ), , (例如 或 ), ,, ,, (例如),, , (例如 或 或 或 或 或 ),, , (例如 或 或 或), , (例如), , ,, (例如 ), (例如 或 ),(例如 ), (例如), , (例如), , , (例如 ),(例如 ), (例如 或 ), (例如 ), (例如 或 ), (例如 或 ), ,(例如 ), (例如), (例如 或或 或 ),(例如 或 ),(例如 ), ,, , ,, , ,, , ,, , , ,, , , ,, , (例如), (例如 ),, (例如),(例如 或 ),, , ,, , ,, , ,, , ,, , ,, , ,, , ,, , ,, , ,, , ,, (例如 或), (例如 ), (例如 ), , (例如 或 ),, , ,(例如 ), , (例如 ), ,, , ,, (例如 ),(例如 或 ),, , ,, , ,, , , (例如, ) (例如 ), (例如 或), (例如 ),, , , (例如 ), (例如 ), (例如 ), (例如 或 ), (例如 ), (例如), (例如 或), (例如 或), (例如 或 或 或), (例如 或 ), (例如 或 ), (例如 或 ), (例如 ), ,, , ,, (例如 ), (例如 或 ), (例如 或 ), (例如 或 或 或 ), (例如 或 或 或) , (例如 或 或 ), (例如 或 或 或), (例如 或), (例如 或或 或 ), (例如 或 ), (例如 或 ), (例如 或 ), (例如 或 ), (例如 ), (例如), (例如 ), (例如 ), (例如 或 ), (例如), (例如 ),, (例如), (例如 ),, (例如 ), (例如 或), (例如 ),, , , (例如 或), (例如 ), (例如 ), , (例如 ), (例如), (例如 ), (例如 ), (例如 或 ), (例如 或 ), (例如 ), (例如 或 ), , (例如 或 ), (例如 或 或 或 或 ), (例如 或 ),(例如 或 ), (例如 或 ),, (例如 或), (例如 或或 或), (例如 ), (例如或 或 或), , (例如 或 或 或), , ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, , (例如 或), ,, ,, , (例如 ),, ,, (例如), (例如 ), (例如 ), (例如), (例如 ), (例如 ), ,, (例如 ), (例如 ), (例如 ), ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, (例如), ,, ,, , (例如 ), ,, , (例如 ), (例如 或 ),, ,, (例如), ,, ,, ,, ,, , (例如 或), ,, ,, , (例如 ), (例如 ), (例如),, , , (例如 ), (例如), (例如 ), (例如 ), (例如) , (例如 或), , ,, (例如 或), , (例如 或 ), (例如 或 ), (例如 或 ), (例如 ), (例如 ), (例如 ), (例如), (例如 ), (例如 ), (例如 或 ), (例如), (例如 ), (例如 ), (例如 ), (例如 ), (例如),, (例如 ), (例如 ), (例如), (例如 ), (例如 ), (例如 ), (例如), (例如 ) , (例如 ), (例如) , , , (例如 ), ,, , ,, , ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,, ,,, , (例如 ), (例如 ), (例如), (例如 )和(例如 )。
139、根据第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含第一方面定义的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
140、根据第三方面，本发明提供了如第一方面定义的化合物或如第二方面定义的药物组合物，其用作药物。
141、根据第四方面，本发明提供了如第一方面定义的化合物或如第二方面定义的药物组合物在制备药物中的用途。
142、根据第五方面，本发明提供了如第一方面定义的化合物或如第二方面定义的药物组合物，其用于治疗或预防肌肉骨骼系统疾病、皮肤疾病、代谢疾病、神经系统疾病、心血管疾病、内分泌失调、眼部疾病、影响泌尿生殖系统的疾病、血液或淋巴疾病，呼吸系统疾病、炎性或自身免疫性疾病、胃肠系统疾病、肿瘤、癌症或选自成釉不全、无牙症、牙发育不良、鳃-耳-肾综合征、索托斯综合征和瓦登伯格综合征的疾病或病症的方法。
143、根据第六方面，本发明提供了用于治疗或预防肌肉骨骼系统疾病、皮肤疾病、代谢疾病、神经系统疾病、心血管疾病、内分泌失调、眼部疾病、影响泌尿生殖系统的疾病、血液或淋巴疾病、呼吸疾病、炎症或自身免疫疾病、胃肠系统疾病、肿瘤、癌症或选自成釉不全、无牙症、牙发育不良、鳃-耳-肾综合征、索托斯综合征和瓦登伯格综合征的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如第一方面所定义的化合物或如第二方面所定义的药物组合物。
144、根据第七方面，本发明提供了如第一方面所定义的化合物或如第二方面所定义的药物组合物，其用于治疗或预防选自以下的疾病的方法：隐性营养不良性大疱性表皮松解症、交界性大疱性表皮松解症、着色性干皮病、内瑟顿综合征、杜氏肌营养不良症、贝克尔肌营养不良症、囊性纤维化、阿尔波特综合征、德拉维特综合征、无虹膜症、甲基丙二酸血症、结肠直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、肺鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、家族性腺瘤性息肉病、血友病a、血友病b、无脉络膜症、肺动脉高压、共济失调性毛细血管扩张症、shwachman-diamond综合征、i型粘多糖贮积症、vi型粘多糖贮积症、iii型粘多糖贮积症、尼曼-匹克病、原发性纤毛运动障碍、usher综合征和视网膜色素变性。
145、根据第八方面，本发明提供了一种治疗或预防选自以下的疾病的方法：隐性营养不良性大疱性表皮松解症、交界性大疱性表皮松解症、着色性干皮病、内瑟顿综合征、杜氏肌营养不良症、贝克尔肌营养不良症、囊性纤维化、阿尔波特综合征、德拉维特综合征、无虹膜症、甲基丙二酸血症、结肠直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、肺鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、家族性腺瘤性息肉病、血友病a、血友病b、无脉络膜症、肺动脉高压、共济失调性毛细血管扩张症、shwachman-diamond综合征、i型粘多糖贮积症、vi型粘多糖贮积症、iii型粘多糖贮积症、尼曼-匹克病、原发性纤毛运动障碍、usher综合征和视网膜色素变性。
146、根据第九方面，本发明提供了如第一方面所定义的化合物或如第二方面所定义的药物组合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：肌肉骨骼系统疾病、皮肤疾病、代谢疾病、神经系统疾病、心血管疾病、内分泌失调、眼部疾病、影响泌尿生殖系统的疾病、血液或淋巴疾病，呼吸系统疾病、炎性或自身免疫性疾病、胃肠系统疾病、肿瘤、癌症或选自成釉不全、无牙症、牙发育不良、鳃-耳-肾综合征、索托斯综合征和瓦登伯格综合征。
147、根据第十方面，本发明提供了在受试者中使ptc突变翻译通读的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如第一方面所定义的化合物或如第二方面所定义的药物组合物。
148、根据第十一方面，本发明提供了如第一方面所定义的化合物或如第二方面所定义的药物组合物，其用于治疗受试者中与ptc突变相关的病况或病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如第一方面所定义的化合物或如第二方面所定义的药物组合物。
149、根据第十二方面，本发明提供了一种治疗受试者中与ptc突变相关的病况或病症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如第一方面所定义的化合物或如第二方面所定义的药物组合物。
150、合适地，ptc突变可以是在基因中产生过早终止密码子(ptc)的任何突变。合适地，ptc突变可以是在基因中产生框内过早终止密码子(ptc)的任何突变。合适地，ptc突变发生在基因的核苷酸序列中。合适地，ptc突变可以发生在基因的编码区或非编码区。合适地，ptc突变可以发生在基因的编码区。
151、合适的突变可以是点突变，例如置换、缺失或插入突变。合适的突变可以是置换突变。合适地，置换突变可以合适地在基因的核苷酸序列内将一个核苷酸替换为另一个不同的核苷酸。合适地，该突变因此可以被认为是无义突变。合适地，该突变可以是导致基因中框内ptc的无义突变。合适地，ptc可以是任何已知的终止密码子，例如tag、taa或tga。合适地，ptc可以是tga。合适地，因此，在一些实施方案中，ptc突变可以是在基因中产生包含tag、taa或tga的ptc的置换突变。合适地，因此，在一些实施方案中，ptc突变可以是基因中cga到tga或cag到tag的置换突变。
152、受试者中与ptc突变相关的病况或病症可以是受试者中由ptc突变直接或间接引起的病况或病症。合适地，受试者中与ptc突变相关的病况或病症可以是受试者中由ptc突变直接引起的病况或病症。合适地，受试者中与ptc突变相关的病况或病症可以是由受试者中一个或多个基因中的ptc突变引起的病况或病症。合适地，受试者中与ptc突变相关的病况或病症可以是由受试者中一个或多个基因中的ptc突变直接引起的病况或病症。合适地，受试者中与ptc突变相关的病况或病症可以是由受试者中一个或多个基因中的ptc突变导致该基因或每个基因功能丧失而引起的病况或病症。本文中适当提及“一个”ptc突变可被理解为指一个或多个ptc突变，或多个ptc突变，其适当地可存在于受试者的一个或多个基因中。
153、合适地，存在ptc突变的一种或多种基因是与本文所述的一种或多种疾病相关的基因。合适地，一种或多种基因可以直接或间接地与本文所述的一种或多种疾病相联系。合适地，所述一种或多种基因可促成或导致本文所述的一种或多种疾病的表型。这种基因可以是例如lamb3、col7a、col4、cftr和dmd，它们各自与本文鉴定的一种或多种疾病相关。在一些实施方案中，例如在疾病是癌症的情况下，存在ptc突变的一种或多种基因可以是细胞周期基因、肿瘤抑制基因等。这种肿瘤抑制基因可以包括，例如，tp53、pten、apc、arid1a或ctcf。合适地，这种突变可被视为驱动突变，合适地，其驱动疾病表型，例如肿瘤生长。因此，在一些实施方案中，ptc突变可被视为驱动突变。在其他实施方案中，存在ptc突变的一种或多种基因可能不会促成或导致疾病表型。合适地，这样的突变可以被认为是旁观者突变。因此，在一些实施方案中，ptc突变可被视为旁观者突变。
154、与ptc突变相关的病况或病症是本领域众所周知的，下文描述了可通过本发明治疗或预防的合适的此类病症。然而，合适地，这种与ptc突变相关的病症也可以通过使用标准分子生物学技术来鉴定或确定。通过使用分子生物学技术，例如测序、单链构象多态性、变性梯度凝胶电泳、异源双链体分析或限制性片段长度多态性，可以合适地确定与ptc突变相关的疾病或病况。合适地，可以使用这样的技术来鉴定存在于受试者的一个或多个基因中的ptc突变，该突变可导致疾病或病况。合适地，全基因组测序或全外显子组测序可用于鉴定受试者的一个或多个基因中的ptc突变，合适地，所述突变可导致疾病或病况。合适的方法可描述于例如karagiannakos et al. cancers (basel) 2022, 14, 664、stark etal. ‘a prospective evaluation of whole-exome sequencing as a first-tiermolecular test in infants with suspected monogenic disorders’ genetics inmedicine, volume 18, issue 11, 2016、north et al. ‘approach to the diagnosisof congenital myopathies’ neuromuscular disorders, volume 24, issue 2, 2014中。
155、合适地，这些技术可以应用于从患有疾病或病况或怀疑患有疾病或病况的受试者获得的样品，所述疾病或病况合适地可能是由ptc突变引起的。合适地，这种技术可以包括将来自所述样品的结果与从参考样品获得的结果进行比较。合适地，参考样品可以是来自健康受试者的相同类型的样品，合适地来自相同年龄、国籍、种族、身高、体重等的等同健康受试者。合适的样品可以包括：血液样品、血清样品、cns液体样品、组织样品、细胞样品等。合适地，在上述技术的背景下，比较结果可以包括将来自患有疾病或病况的受试者的一种或多种基因的序列与健康受试者的相同一种或多种基因的序列进行比较。合适地，鉴定患有疾病或病况的受试者的一个或多个基因内的ptc突变。合适地，这种序列比较可以通过可用的软件进行，例如比对软件。
156、ptc通读剂，例如本文公开的化合物，在一个或多个实施方案中可能是有价值的，并用于治疗或改善以下非限制性病症和疾病的实例。合适地，任何下列病症和疾病可被认为是受试者中与ptc突变相关的疾病或病症。合适地，因此，本发明适宜地提供了治疗受试者中与ptc突变相关的病况或病症的方法，其中所述病况或病症选自以下段落中列出的任何一种。
157、所述疾病可以是肌肉骨骼系统的疾病。所述肌肉骨骼系统的疾病可以是选自以下的疾病：shwachman-diamond综合征、佝偻病、laron综合征、肌营养不良症(例如杜氏肌营养不良症(dmd))、小头畸形、先天性肢体畸形、肌肉痉挛、侏儒症、巨人症、骨斑点症、锁骨颅骨发育不良、骨缝早闭、线粒体肌病和脑肌病、颅缝早闭、下颌骨面骨发育不良、脊柱侧凸、骨质疏松症、骨质石化症、骨质增生症、骨质硬化症、成骨不全症、全前脑畸形、肢端肥大症、关节挛缩症和弯肢发育不良。
158、所述疾病可能是皮肤的疾病。所述皮肤的疾病可以是选自以下的疾病：外胚层发育不良、大疱性表皮松解症、局灶性皮肤发育不全、寻常性鱼鳞病、常染色体隐性先天性鱼鳞病(arci)、隐性x连锁鱼鳞病、板层鱼鳞病、先天性鱼鳞病样红皮病、丑角鱼鳞病、表皮松解性鱼鳞病、浅表表皮松解性鱼鳞病、child综合征、内瑟顿综合征、mednik综合征、伴有鱼鳞病的中性脂质沉积病、特应性皮炎、脱发、丘疹性皮肤病、毛发稀少症、色素失禁症、单纯性大疱性表皮松解症、脂肪营养不良、化脓性汗腺炎、色素沉着过度、交界性大疱性表皮松解症、眼皮肤白化病、慢性粘膜皮肤念珠菌病、慢性粘膜皮肤鱼鳞病、x-连锁色素减退、皮肤松弛、门克斯扭结发综合征、掌跖角化病、埃勒斯-当洛斯综合征、先天性念珠状毛癣、甲癣、良性家族性天疱疮、白化病；金德勒综合征、考登综合征、着色性干皮病、疣状表皮发育不良、类脂蛋白沉积症、遗传性对称性色素异常症、纹状角化病、常染色体隐性先天性无名畸形、局灶性真皮发育不全和皮肤脆性/长毛综合征。
159、所述疾病可以是代谢疾病。所述代谢性疾病可选自先天性肾上腺增生、先天性氨基酸代谢缺陷、高甘油三酯血症、1型和2型糖尿病、糖原累积病、视神经萎缩、钙质沉着症、多发性硫酸酯酶缺乏症、法布里病、高胰岛素血症、家族性低磷血症、假性低醛固酮症、丹吉尔病、肌萎缩性侧索硬化、乳酸性酸中毒、家族性淀粉样变性、粘多糖贮积症、贫血、桑德霍夫病、细胞色素c氧化酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症、低血糖症、神经元蜡样-脂褐质沉着病、严重联合免疫缺陷、慢性特发性黄疸、早衰症、低钠血症、消耗综合征、胱氨酸尿症、糖原累积病、戈谢病、低脂蛋白血症、眼脑肾综合征、史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征、肾上腺脑白质营养不良、共济失调性毛细血管扩张症、卡纳万病、氨甲酰磷酸合酶i缺乏症、β-甘露糖苷沉积症和溶酶体贮积症，其中所述溶酶体贮积症可选自尼曼-皮克病粘多糖贮积症1型(hurler综合征)、粘多糖贮积症6型、粘多糖贮积症7型、cln1病和cl3病。
160、所述疾病可以是神经系统疾病。所述神经系统疾病可选自rett综合征、共济失调、感觉神经性听力损失、癫痫、charcot-marie-tooth病、脊髓性肌萎缩、痉挛性截瘫、脑积水、先兆偏头痛、舞蹈病、震颤、usher综合征、de lange综合征、duane退缩综合征、痴呆、肌阵挛、遗传性感觉和自主神经病、智力残疾、x-连锁精神发育迟滞、脆性x综合征、垂体机能减退、脑白质病、肌张力障碍、先天性疼痛不敏感、抽动秽语综合征、阿尔茨海默病、帕金森病、安格尔曼综合征、失用症、脑瘫和额颞叶痴呆。
161、所述疾病可以是心血管疾病。所述心血管疾病可选自冠心病、心室颤动、毛细血管扩张、卡塔格纳综合征、阿拉吉勒综合征、安德森综合征、房室传导阻滞和心肌病。
162、所述病症可以是内分泌病症。内分泌病症可选自性腺机能减退、甲状腺肿、巨大胎儿、甲状腺激素抵抗综合征、性腺发育不全、甲状旁腺功能减退、神经性尿崩症和雄激素不敏感综合征。
163、所述疾病可能是眼部疾病。所述眼部疾病可选自leber综合征、遗传性视神经萎缩、晶状体异位、缺损、无晶状体和脉络膜缺失。
164、所述疾病可以是影响泌尿生殖系统的疾病。所述影响泌尿生殖系统的疾病可选自尿道下裂、胎儿水肿、间质性肾炎、多囊肾疾病、无精子症、alport综合征和无精子症。
165、所述疾病或病症可以是血液或淋巴病况。所述血液或淋巴病况可选自α-和β-地中海贫血、无纤维蛋白原血症、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、因子xi缺乏症、血友病a、血管性血友病、因子v缺乏症、铁粒幼细胞性贫血、遗传性椭圆形细胞增多症、中性粒细胞减少症、慢性肉芽肿性疾病、遗传性球形红细胞增多症、红细胞增多症、血友病b、因子vii缺乏症、bernard-soulier综合征、红细胞生成障碍性贫血、溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、血小板增多症、因子xiii缺乏症、肝红细胞生成性卟啉病和急性间歇性卟啉病。
166、所述疾病可能是呼吸系统疾病。所述呼吸系统疾病可选自囊性纤维化、肺动脉高血压、urbach和wiethe的类脂蛋白沉积症、新生儿呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性肺病、哮喘和后鼻孔闭锁。
167、所述疾病或病症可以是炎症或自身免疫性疾病。所述炎症或自身免疫性疾病可选自免疫缺陷综合征和白细胞粘附缺陷综合征。
168、所述疾病可以是胃肠系统疾病。所述胃肠系统疾病可选自慢性乙型肝炎、结肠炎、肠息肉病、炎症性肠病、先天性巨结肠症、胰腺外分泌功能不全、克罗恩病和胆汁淤积。
169、所述疾病或病症可以是肿瘤。所述肿瘤可选自急性髓性白血病、副神经节瘤、横纹肌样瘤、横纹肌瘤、腺样囊性癌、大细胞癌、小叶癌、皮肤附属器癌、鳞状细胞癌、腺泡状横纹肌肉瘤、神经外胚层肿瘤、多发性错构瘤综合征、嗜铬细胞瘤、痣、骨肉瘤、畸胎瘤和腺瘤。
170、所述疾病或病症可以是癌症。所述癌症可选自听神经瘤、肛门癌、膀胱癌、鲍恩氏病、脑癌、乳腺癌、多种癌(carcinoma)（包括基底细胞癌、胆管癌、支气管癌、绒毛膜癌、胚胎癌、囊腺癌、上皮癌、髓样癌、nut中线癌(nmc)、乳头状癌、乳头状腺癌、肾细胞癌、皮脂腺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌和汗腺癌）、宫颈癌、脊索瘤、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、增殖异常性改变（发育异常与化生）、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、原发性血小板增多症、雌激素受体阳性乳腺癌、尤因瘤、生殖器癌、宫颈癌、外阴癌、外阴上皮内瘤形成(vin)、阴道癌、生殖细胞睾丸癌、胃肠癌、胃癌、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、重链疾病、成血管细胞瘤、肝细胞癌、肝癌、激素不敏感前列腺癌、角质细胞癌、肾癌、白血病（包括急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓细胞性白血病（单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性）、急性t细胞白血病、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性髓细胞性白血病、红白血病、淋巴母细胞性白血病和髓细胞性白血病）、肝癌、肺癌、t细胞或b细胞来源的淋巴恶性肿瘤、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏（包括皮肤t细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤)、皮肤性(皮肤)淋巴瘤）、恶性肿瘤和过度增殖性疾病（包括膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫）、晚期恶性肿瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌间皮瘤、转移癌、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、胰腺癌、骨髓纤维化、骨髓增生性肿瘤、成神经细胞瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、视网膜母细胞瘤、肉瘤（包括软骨肉瘤、内皮肉瘤、纤维肉瘤、胶质肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、粘液肉瘤、卡斯特莱曼病与卡波西肉瘤、成骨性肉瘤和横纹肌肉瘤、精原细胞瘤、皮肤癌、皮肤附属器肿瘤和肉瘤）、小细胞肺癌、实体瘤、胃癌、滑膜瘤、睾丸肿瘤、甲状腺癌、子宫癌、华氏巨球蛋白血症，以及威尔姆斯瘤。
171、所述疾病或病症可选自成釉不全症、无牙症、牙发育不良、鳃-耳-肾综合征、索托斯综合征和瓦登伯格综合征。
172、所述疾病或病症可选自：隐性营养不良性大疱性表皮松解症、交界性大疱性表皮松解症、着色性干皮病、尼瑟顿综合征、杜氏肌营养不良症、贝克尔肌营养不良症、囊性纤维化、德拉威综合征、无虹膜症、甲基丙二酸血症、结肠直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、肺部鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、家族性腺瘤性息肉病、血友病a、血友病b、脉络膜缺失、肺动脉高压、共济失调性毛细血管扩张症、shwachman-diamond综合征、粘多糖贮积症i型、粘多糖贮积症vi型、粘多糖贮积症iii型、尼曼-匹克病、原发性纤毛运动障碍和纤毛病(如usher综合征或视网膜色素变性)。
173、所述疾病或病症可选自：隐性营养不良性大疱性表皮松解症、交界性大疱性表皮松解症、杜氏肌营养不良症、囊性纤维化、结肠直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、肺部鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌和家族性腺瘤性息肉病。合适地，这种病症可能与受试者中的ptc突变有关。合适地，例如，该疾病可以是与lamb3基因中的ptc突变相关的交界性大疱性表皮松解症。合适地，例如，该疾病可以是与col7a1基因中的ptc突变相关的隐性营养不良性大疱性表皮松解症。合适地，例如，该疾病可以是与dmd基因中的ptc突变相关的杜氏肌营养不良症。合适地，例如，该疾病可以是与ctfr基因中的ptc突变相关的囊性纤维化。合适地，例如，该疾病可以是与apc基因中的ptc突变相关的家族性腺瘤性息肉病。合适地，例如，该疾病可以是与选自tp53、pten、arid1a或ctcf的基因中的ptc突变相关的上文列举的癌症。
174、合适地，因此，本发明提供了一种治疗受试者中与ptc突变相关的病况或病症的方法，其中受试者中与ptc突变相关的病况或病症选自隐性营养不良性大疱性表皮松解症、交界性大疱性表皮松解症、着色性干皮病、内瑟顿综合征、杜氏肌营养不良症、贝克尔肌营养不良症、囊性纤维化、德拉韦综合征、无虹膜症、甲基丙二酸血症、家族性腺瘤性息肉病、血友病a、血友病b、脉络膜缺失症、肺动脉高血压、共济失调性毛细血管扩张症、shwachman-diamond综合征、i型粘多糖贮积症、vi型粘多糖贮积症、iii型粘多糖贮积症、尼曼-匹克病、原发性纤毛运动障碍、纤毛病(如usher综合征或视网膜色素变性)和alport综合征。在一些实施方案中，本发明提供了治疗受试者中与ptc突变相关的病况或病症的方法，其中受试者中与ptc突变相关的病况或病症选自隐性营养不良性大疱性表皮松解症、交界性大疱性表皮松解症、杜氏肌营养不良症、囊性纤维化和家族性腺瘤性息肉病。
175、在一个或多个实施方案中，ptc通读剂，例如本文公开的化合物，也可以是有价值的，并用于缓解、诊断或预防一种或多种前述非限制性病症和疾病的实例中的人类任何疾病、病症或病况。合适地，任何前述病症和疾病可被视为受试者中与ptc突变相关的疾病或病症。因此，适宜地，本发明进一步提供了一种缓解、诊断或预防受试者中与ptc突变相关的病况或病症的方法，其中所述病况或病症选自前述段落中列出的任何一种。
176、在一些实施方案中，用ptc通读剂、例如包含本文公开的化合物或其盐(或其组合)的组合物进行治疗或改善，如果口服施用可能是有效的。在一些其他实施方案中，如果局部施用可能是有效的，在一些进一步的实施方案中，如果局部和口服施用可能是有效的。
177、在一些实施方案中，包含本文公开的新化合物或其盐(或其组合)的组合物可以给幼儿施用。在一些实施方案中，包含本发明化合物或其盐(或其组合)的组合物可以给青少年施用。在一些实施方案中，包含本发明的化合物或其盐(或其组合)的组合物可以给成人施用。
178、本公开也可以根据以下编号条款中的任何一个来定义：
179、1.式(i)的化合物或其互变异构体形式或其药学上可接受的盐或n-氧化物：
180、(i)
181、其中
182、x是n或cr6；
183、r1独立地选自c0-c6-亚烷基-r1a和c2-c6-亚烷基-r1b；
184、r1a独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、3至10元杂环烷基和5至10元杂环烯基；其中r1a任选地被1至4个r9基团取代；其中当r1a是杂环烷基或杂环烯基时，该杂环烷基或杂环烯基任选地与苯环稠合，其中该苯环任选被1至4个r10基团取代；
185、r1b独立地选自nr7ar8a和or7；
186、其中r1包含至少一个氮原子；
187、r2a每次出现独立地选自h和c1-c4烷基；
188、r2b每次出现独立地选自h、c1-c4-烷基、c0-c4烷基-r2c、c(o)-c1-c4-烷基、s(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基；
189、r2c独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、苯基、3-8元杂环烷基、5-8元杂环烯基和5-或6-元杂芳基；其中当r2c是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基时，r2c任选被1至4个r9基团取代；并且当r2c是苯基或杂芳基时，r5c任选被1至5个r10基团取代；
190、或者，r2a和r2b与它们所连接的氮原子一起形成5-至8-元杂环烷基环；任选被1至4个r9基团取代；
191、r3独立地选自h、氰基、c1-c4-亚烷基-nr7r8、nr7r8、c1-c4-亚烷基-or7、or7、sr7、sor7、s(o)2r7、s(o)2nr7r7、co2r7、c(o)r7、c(o)nr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、nr7-c0-c4-亚烷基-r3c、o-c0-c4-亚烷基-r3c和c0-c4-亚烷基-r3c；
192、r3c独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、苯基、3-10元杂环烷基、5-10元杂环烯基和5-或6-元杂芳基；其中当r3c是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基时，r3c任选被1至4个r9基团取代；并且当r3c是苯基或杂芳基时，r3c任选被1至5个r10基团取代；
193、r4独立地选自h、卤素、氰基、nr7br8、or7、sr7、sor7、s(o)2r7、s(o)2nr7r7、co2r7、c(o)r7、c(o)nr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、o-c0-c4-亚烷基-r4c和c0-c4-亚烷基-r4c；
194、r4c独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、3-10元杂环烷基、5-10元杂环烯基和5-元杂芳基；其中当r4c是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基时，r4c任选被1至4个r9基团取代；并且当r4c是杂芳基时，r4c任选被1至5个r10基团取代；
195、 r5独立地选自h、卤素、氰基、c1-c4-亚烷基-nr7r8、nr7r8、c1-c4-亚烷基-or7、or7b、sr7、sor7、s(o)2r7、s(o)2nr7r7、co2r7、c(o)r7、c(o)nr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、nr7-c0-c4-亚烷基-r5c、o-c0-c4-亚烷基-r5c和c0-c4-亚烷基-r5c；
196、r5c独立地选自c3-c8环烷基、c5-c8环烯基、苯基、3-10元杂环烷基、5-10元杂环烯基和5-或6-元杂芳基；其中当r5c是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基时，r5c任选被1至4个r9基团取代；并且当r5c是苯基或杂芳基时，r5c任选被1至5个r10基团取代；
197、或者r3和r4与它们所连接的碳原子一起形成选自苯基、c5-c7-环烷基、5-7元杂环烷基和5-或6-元杂芳基的环；其中当该环是环烷基或杂环烷基时，它任选被1至4个r9基团取代，当该环是苯基或杂芳基时，它任选被1至4个r10基团取代；
198、或者r4和r5与它们所连接的碳原子一起形成选自苯基、c5-c7-环烷基、5-7元杂环烷基和5-或6-元杂芳基的环；其中当该环是环烷基或杂环烷基时，它任选被1至4个r9基团取代，当该环是苯基或杂芳基时，它任选被1至4个r10基团取代；
199、r6独立地选自h、卤素、c1-c6-烷基和c1-c6-卤代烷基；
200、r7和r7a在每次出现时各自独立地选自h和c1-c4-烷基；
201、r7b每次出现独立地选自c1-c4烷基；
202、r8每次出现独立地选自h、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基和c(o)-c1-c4-烷基
203、r8a在每次出现时独立地选自h、c1-c4烷基、c1-c4-卤代烷基、c(o)-c1-c4-烷基和任选被1至5个r10基团取代的苯基；
204、或者，r7a和r8a与它们所连接的氮原子一起形成5-至8-元杂环烷基环；任选被1至4个r9基团取代；
205、r9在每次出现时独立地选自=o、=s、卤素、硝基、氰基、nr7r8、or7、sr7、sor7、s(o)2r7、so2nr7r7、co2r7、c(o)r7、conr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、c3-c6-环烷基、c1-c3-亚烷基-nr7r8和c0-c3-亚烷基-苯基；
206、r10在每次出现时独立地选自卤素、硝基、氰基、nr7r8、or7、sr7、sor7、s(o)2r7、so2nr7r7、co2r7、c(o)r7、conr7r7、c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基、c3-c6-环烷基、c1-c3-亚烷基-nr7r8和c1-c3-亚烷基-or7；和
207、其中任何上述烷基、亚烷基、烯基或环烷基在化学上可能的情况下任选被1-5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：c1-c4-烷基、氧代、卤素、硝基、氰基、nrarb、ora、sra、co2ra、c(o)ra、conrara、s(o)ra和s(o)2ra；其中ra在每次出现时独立地选自h和c1-c4-烷基；并且rb在每次出现时独立地选自h、c1-c4-烷基、c(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。
208、2.根据条款1所述的化合物，其中x是n。
209、3.根据条款1或条款2的化合物，其中r2a和r2b各自为h。
210、4.根据条款1至3中任一项所述的化合物，其中r1包含至少一个胺氮。
211、5.根据条款1至4中任一项所述的化合物，其中r1是c0-c6-亚烷基-r1a。
212、6.根据条款5所述的化合物，其中r1是r1a。
213、7.根据条款5或条款6的化合物，其中r1a是在环系统中具有氮的3至10元杂环烷基。
214、8.根据条款1至7中任一项所述的化合物，其中r3是h。
215、9.根据条款1至7中任一项所述的化合物，其中r3是c1-c4-烷基。
216、10.根据条款1至9中任一项所述的化合物，其中r4是h。
217、11.根据条款1至9中任一项所述的化合物，其中r4是c1-c4-烷基。
218、12.根据条款1至11中任一项所述的化合物，其中r5是r5c。
219、13.根据条款1至12中任一项所述的化合物，其中r5c是任选被1至5个r10基团取代的苯基。
220、14.根据条款1至12中任一项所述的化合物，其中r5c是任选被1至5个r10基团取代的6元杂芳基。
221、15.根据条款1至11中任一项所述的化合物，其中r5是h。
222、16.根据条款1至11中任一项所述的化合物，其中r5是c1-c4-烷基。
223、17.一种药物组合物，其包含条款1至16中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
224、18.根据条款1至16中任一项所述的化合物或根据条款17的药物组合物，其用作药物。
225、19.根据条款1至16中任一项所述的化合物或根据条款17的药物组合物，其用于治疗：肌肉骨骼系统疾病、皮肤疾病、代谢疾病、神经系统疾病、心血管疾病、内分泌失调、眼部疾病、影响泌尿生殖系统的疾病、血液或淋巴疾病，呼吸系统疾病、炎性或自身免疫性疾病、胃肠系统疾病、肿瘤、癌症或选自成釉不全、无牙症、牙发育不良、鳃-耳-肾综合征、索托斯综合征和瓦登伯格综合征。
226、20.根据条款1至16中任一项所述的化合物或根据条款17的药物组合物，其用于治疗选自以下的疾病：隐性营养不良性大疱性表皮松解症、交界性大疱性表皮松解症、着色性干皮病、尼瑟顿综合征、杜氏肌营养不良症、贝克尔肌营养不良症、囊性纤维化、德拉威综合征、无虹膜症、甲基丙二酸血症、结肠直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌、肺部鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、家族性腺瘤性息肉病、血友病a、血友病b、脉络膜缺失、肺动脉高压、共济失调性毛细血管扩张症、shwachman-diamond综合征、粘多糖贮积症i型、粘多糖贮积症vi型、粘多糖贮积症iii型、尼曼-匹克病和原发性纤毛运动障碍。
227、21.根据条款1至16中任一项所述的化合物或根据条款17的药物组合物，其用于治疗受试者中与ptc突变相关的病况或病症的方法。