本发明属于有机合成，具体涉及一种氨甲环酸的制备方法。
背景技术：
1、氨甲环酸（结构式如下述1所示）化学名为反式4-氨甲基环己烷甲酸，又名止血环酸，用作止血药。其药理作用为：1）抗纤维蛋白溶酶作用：氨甲环酸能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位强烈吸附，阻抑了纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而强烈地抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解；2）止血作用：氨甲环酸可阻抑纤维蛋白分解而起到止血作用。临床上可用于：前列腺、尿道、肺、脑、子宫、肾上腺、甲状腺、肝等富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血；用作溶栓药，如组织型纤溶酶原激活物、链激酶及尿激酶的拮抗物；人工流产、胎盘早期剥落、死胎和羊水栓塞引起的纤溶性出血；用于防止或减轻因子ⅷ或因子ⅸ缺乏的血友病患者拔牙或口腔手术后的出血等。
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3、现有文献中，氨甲环酸有以下几条合成路线。
4、路线一（cn 111574388 a）：对溴甲苯（2）与二氧化碳经格氏反应生成对甲基苯甲酸（3），3经溴代水解生成对羟甲基苯甲酸（4），4再氨解为对氨甲基苯甲酸（对氨甲苯酸，5），最后5经催化氢化和转化生成氨甲环酸（1）。目前氨甲环酸主流的制备方法主要以苯甲酸的各种衍生物为起始原料（如cn107954887a、cn108689870a等），经氢化﹑转型制备氨甲苯酸，再经还原转化成为氨甲环酸。此类方法合成路线长，收率低，成本高。
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6、路线二（cn 113956173 a）：2-(氨甲基)-1 ,3丁二烯（6）与丙烯酸经（7）d-a反应生成4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸（8），再经高立体活性手性催化剂催化氢化得氨甲环酸。该路线起始原料2-(氨甲基)-1 ,3丁二烯（6）不易得，手性催化剂价格高且不易得，影响了其在工业生产中的应用。
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8、针对目前在氨甲环酸工业化生产中的不足，本发明提出了一种新的氨甲环酸制备工艺，该工艺起始原料价康易得，步骤少，成本相对较低，适合工业化生产。
技术实现思路
1、本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种新的氨甲环酸的制备方法。该方法合成制备氨甲环酸具有原料廉价易得、工艺路线短、成本低、产品纯度高优点。
2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
3、一种氨甲环酸的制备方法，其包括如下步骤：
4、步骤1：snar反应：对卤苯腈和硝基甲烷在碱和溶剂存在下经snar反应生成对硝甲基苯腈；
5、步骤2：水解反应：对硝甲基苯腈在硫酸催化下水解生成对硝甲基苯甲酸；
6、步骤3：氢化转化反应：对硝甲基苯甲酸在铂黑和硫酸催化下与氢气发生氢化还原反应生成4-氨甲基环己酸，再在硫酸催化下高温转化反应为氨甲环酸粗品，精制后得氨甲环酸成品。
7、具体的，步骤1）中，对卤苯腈中的卤可以为氟或氯，即所述对卤苯腈可以为对氟苯腈或对氯苯腈等，虽然对氟苯腈反应较对氯苯腈温和且收率较高，但对氟苯腈价格较高，因此优选对氯苯腈。对卤苯腈与硝基甲烷的摩尔比可以为1：1.1~2.0，优选为1：1.5。
8、进一步的，步骤1）中，所用的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺等弱碱中的一种或多种，优选为碳酸钾，对卤苯腈与碱的摩尔比为1：1.0~1.5，优选为1：1.2；所述溶剂可以为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等中的一种或多种，优选为二甲基亚砜。溶剂的用量为对卤苯腈的2.5~5倍（v/w，ml/g），优选为3倍。
9、进一步的，步骤1）中，反应温度为70~110℃（优选90~100℃，以对氯苯腈为原料），反应时间为6~16小时（优选8小时，以对氯苯腈为原料）；反应结束后加入水，用盐酸调节ph至3~4，析出沉淀，固液分离，获得对硝甲基苯腈。
10、具体的，步骤2）中，水解反应所用硫酸的浓度为30~70%，优选为50%；硫酸用量为对硝甲基苯腈质量的1.3~1.7倍（w/w），优选为1.5倍。步骤2）中，反应温度为90~125℃，优选105~115℃；反应时间为2~3小时。
11、具体的，步骤3）中，氢化反应所用硫酸的浓度为5~15%，优选为9%；硫酸用量为对硝甲基苯甲酸质量的9~13倍，优选为11倍；催化剂铂黑用量为对硝甲基苯甲酸质量的1~3%（w/w），优选为1.5%；氢气压力为0.1~2mpa，优选为0.5~1.5mpa；反应温度为30~60℃，优选为40~50℃。
12、进一步的，步骤3）中，转化反应所用硫酸的浓度为10~16%，优选为11-13%；硫酸用量为对硝甲基苯甲酸质量的5~10倍，优选为7倍；反应温度为170~210℃，优选为190~200℃，反应时间为5~8小时，优选为6小时；反应结束后用氢氧化钡调ph至5~6，过滤，获得氨甲环酸粗品。
13、进一步的，步骤3）中，精制具体为：活性炭吸附，乙醇逼晶（产品在水中溶解度较大，乙醇的作用是减小溶解度，以便产品更多析出）、干燥。精制过程中，乙醇的体积用量与对硝甲基苯甲酸质量的比例为3~7 ml：1g；活性炭用量为对硝甲基苯甲酸质量的1~3%（w/w），优选为2%。
14、本发明方法的合成路线如下所示。对卤苯腈（9）与硝基甲烷在碱存在下进行snar反应得对硝甲基苯腈（10），硫酸催化水解得对硝甲基苯甲酸（11），再经催化氢化和转化得氨甲环酸（1）。
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16、本发明原料易得，产品质量好，适合工业化生产。和现有方法相比，本发明制备方法具有如下优点和有益效果：
17、1）本发明起始原料廉价易得。现有合成路线用到的起始原料多是氨甲苯酸，其合成工艺较为复杂，成本高，不利于工业生产。本发明用对氯苯腈与硝基甲烷作为原料，它们价格较低，市场供应充足，有利于工业生产；
18、2）本发明方法中添加有铂黑作为氢化催化剂，反应完成后昂贵的铂黑可重复使用，从而降低了生产成本；
19、3）本发明转化用硫酸催化而不是氢氧化钡催化，这样减少了硫酸和氢氧化钡的消耗，降低了生产成本。
1.一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述对卤苯腈为对氟苯腈或对氯苯腈，对卤苯腈与硝基甲烷的摩尔比为1：1.1~2.0。
3.如权利要求1所述氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺中的一种或多种，对卤苯腈与碱的摩尔比为1：1.0~1.5；所述溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或多种。
4.如权利要求1所述氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤1）中，反应温度为70~110℃，反应时间为6~16小时；反应结束后加入水，调节ph至3~4，析出沉淀，固液分离，获得对硝甲基苯腈。
5.如权利要求1所述氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所用硫酸的浓度为30~70%；硫酸用量为对硝甲基苯腈质量的1.3~1.7倍。
6.如权利要求1所述氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤2）中，反应温度为90~125℃，反应时间为2~3小时。
7.如权利要求1所述氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤3）中，氢化反应所用硫酸的浓度为5~15%；硫酸用量为对硝甲基苯甲酸质量的9~13倍；铂黑用量为对硝甲基苯甲酸质量的1~3%；氢气压力为0.1~2mpa；反应温度为30~60℃。
8.如权利要求1所述氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤3）中，转化反应所用硫酸的浓度为10~16%；硫酸用量为对硝甲基苯甲酸质量的5~10倍；反应温度为170~210℃，反应时间为5~8小时；反应结束后调ph至5~6，过滤，获得氨甲环酸粗品。
9.如权利要求1所述氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤3）中，精制具体为：活性炭吸附，乙醇逼晶 干燥。
10.如权利要求9所述氨甲环酸的制备方法，其特征在于，精制过程中，乙醇的体积用量与对硝甲基苯甲酸质量的比例为3~7 ml：1g；活性炭用量为对硝甲基苯甲酸质量的1~3%。