本发明涉及药用高分子材料合成，具体涉及一种羟丙甲纤维素（hpmc）及其制备方法。
背景技术：
1、羟丙甲纤维素素（hyroxypropyl methyl cellulose，hpmc）作为药用辅料，主要用作缓释材料、薄膜包衣材料、增稠剂、稳定剂、 乳化剂和粘合剂。用作缓释材料时，主要用于制备不溶性骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释 片、包衣缓释片、缓释小丸、多层缓释片和缓释胶囊。
2、目前关于羟丙甲纤维素，主要关注其缓释效果，例如申请号为201510150104 .5的发明专利公开了羟丙基甲基纤维素及其制备方法和用途，所述用于制备羟丙基甲基纤维素的方法包括：将甲基纤维素与环氧氯丙烷接触，使所述甲基纤维素发生醚化反应，以便获得所述羟丙基甲基纤维素。该方法可以制备得到具有较高粘度和溶解性的羟丙基甲基纤维素，并且所得羟丙基甲基纤维素产品用于缓释剂时可以显著提高其缓控释能力。
3、但是采用上述方法制备羟丙甲纤维素，其稳定性差，而且现有技术往往将堆密度、粒径、取代度等作为独立指标控制，忽视了它们之间的内在关联。低堆密度与细粒径、高缓释一致性难以同时实现。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种羟丙甲纤维素的生产方法，制备出堆密度低、粒径细、批次间差异极小的hpmc产品，确保其作为缓释骨架材料时具有卓越且稳定的缓释性能。
2、为实现上述目的，本发明提供了一种羟丙甲纤维素的生产方法，包括以下步骤：
3、（1）预溶胀处理：将精制棉粉碎，筛选出80~120目的棉粉，将棉粉与质量浓度为10~20%的异丙醇水溶液按质量比1:（4~6）混合，在20~25℃下预溶胀处理30~60分钟，得到预溶胀棉粉。
4、（2）碱化：将配制好的甲苯、异丙醇混合溶剂压入反应釜；将质量浓度为45~65%的氢氧化钠水溶液压入反应釜的混合溶剂中；开启氮气，多次置换反应釜内的空气；将步骤（1）所得的预溶胀棉粉加入反应釜中，边加边搅拌；维持反应釜内体系温度在20~25℃，碱化反应1~2h。
5、（3）醚化：将所述醚化试剂加入至反应釜中使其与碱化后的精制棉粉料反应。
6、（4）分离、干燥：反应结束后，用冰醋酸中和剩下的碱，将物料压入脱溶釜，分离出溶剂；脱溶后的混合物经过bhs蒸汽压滤机，分离出物料，干燥；
7、（5）粉碎：干燥后的物料采用多级梯度冻干粉碎。
8、（6）最终产品：粉碎后的产品经混合、包装。
9、所得产品堆密度为0.20-0.30g/cm³，粒径d70≤75μm，且批间堆密度rsd≤3%，粒径d70 rsd≤5%。
10、在上述方案中，在对棉粉进行碱化之前，进行预溶胀处理，异丙醇水溶液作为预溶胀剂，其极性介于水和纯有机溶剂之间。10~20%的低浓度异丙醇能有效渗透纤维素束，破坏其内部氢键网络，实现温和、均一的初步润胀，打开纤维素的微孔结构，为后续碱化、醚化提供通道。
11、再进一步地，本发明将碱化温度控制在20~25℃，结合预溶胀处理，低温环境可最大化纤维素对碱的吸附量和膨润度，同时最小化纤维素的水解反应。预溶胀提供的通道与低温高吸附的协同作用，确保了碱化反应在纤维素内部深度、均一地进行，生成高度均一的碱纤维素，这是实现最终产品高一致性的关键。通常认为提高碱化温度有利于反应，而本发明反其道而行之，采用低温碱化，并结合预溶胀，取得了意想不到的协同效果。
12、作为优选，醚化反应包括四个阶段，第一低温醚化段50~55℃，60~90min；第一高温醚化段85~90℃，60~90min；第二低温醚化段50~55℃，60~90min；第二高温醚化段85~90℃，60~90min。分段醚化，确保了醚化反应的平稳、可控进行，避免了局部浓度过高导致的副反应。
13、作为优选，步骤（3）中，所述第一低温醚化段和第二低温醚化段之间，以及第一高温醚化段和第二高温醚化段之间，设置有5~10分钟的保温静置期
14、作为优选，所述多级梯度冻干粉碎过程包括：一级粉碎：-40℃~-30℃，5~10min；中间冷却：-30℃~-20℃，5min；二级粉碎：-60℃~-50℃，10~15min；中间冷却：-50℃~-40℃，5min；三级粉碎：-80℃~-70℃，15~20min。
15、单一低温粉碎可能因物料一次性脆化不均而导致“粉碎不彻底”或“过度粉碎”。本发明的多级梯度，通过逐步加深的低温环境，每一级粉碎都作用于一个更稳定、更脆化的物料状态，从而实现更精细、更均匀的粉碎效果，有效控制粒径分布，减少细粉和大颗粒的产生，确保d70≤75μm且分布窄。
16、作为优选，碱化步骤中，甲苯：异丙醇：水的质量比为4.0：（0.8~1.0）：（0.2~0.4）。
17、作为优选，混合溶剂：棉粉的质量比为（8~10）：1；。
18、作为优选，所述的醚化试剂中氯甲烷与环氧丙烷的质量比为（3.0~3.5）：1。
19、作为优选，所述的精制棉粉料与醚化试剂总量的质量比为1:（1.0~1.5）
20、本发明还提供一种由上述方法制备得到的羟丙甲纤维素，经检测，该羟丙甲纤维素的堆密度为0.20-0.30g/cm³，粒径d70≤75μm，批间堆密度rsd≤3%，粒径d70 rsd≤5%，甲氧基含量为20.5%~21.5%，羟丙氧基含量为10.0%~11.0%。
21、该羟丙甲纤维素用于制备口服缓释制剂的骨架材料，所制得的缓释片在600分钟内的药物溶出度rsd≤5%。
22、通过实施上述技术方案，相比于现有技术，本发明具有如下的有益效果：
23、本发明通过对制备方法的优化改进，确保了碱化和醚化反应的高度均一性，从根本上解决了批次间差异大的问题，而且制备的hpmc堆密度低、粒径细且分布窄，所制缓释片溶出行为高度一致，rsd≤5%，远优于现有技术。
1.一种羟丙甲纤维素的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种羟丙甲纤维素的生产方法，其特征在于，醚化反应包括依次进行的四个阶段，第一低温醚化段50~55℃，60~90min；第一高温醚化段85~90℃，60~90min；第二低温醚化段50~55℃，60~90min；第二高温醚化段85~90℃，60~90min。
3.根据权利要求1所述的一种羟丙甲纤维素的生产方法，其特征在于，步骤（3）中，所述第一低温醚化段和第二低温醚化段之间，以及第一高温醚化段和第二高温醚化段之间，设置有5~10分钟的保温静置期。
4.根据权利要求1所述的一种羟丙甲纤维素的生产方法，其特征在于，所述多级梯度冻干粉碎过程包括：一级粉碎：-40℃~-30℃，5~10min；中间冷却：-30℃~-20℃，5min；二级粉碎：-60℃~-50℃，10~15min；中间冷却：-50℃~-40℃，5min；三级粉碎：-80℃~-70℃，15~20min。
5.根据权利要求1所述的一种羟丙甲纤维素的生产方法，其特征在于，碱化步骤中，甲苯：异丙醇的质量比为4.0：（0.8~1.0）。
6.根据权利要求1所述的一种羟丙甲纤维素的生产方法，其特征在于，混合溶剂：棉粉的质量比为（8~10）：1。
7.根据权利要求1所述的一种羟丙甲纤维素的生产方法，其特征在于，所述的醚化试剂中氯甲烷与环氧丙烷的质量比为（3.0~3.5）：1。
8.根据权利要求1所述的一种羟丙甲纤维素的生产方法，其特征在于，所述的精制棉粉料与醚化试剂总量的质量比为1:（1.0~1.5）。
9.一种羟丙甲纤维素，其特征在于，由权利要求1-8任一项方法制备得到。
10.根据权利要求1所述的一种羟丙甲纤维素，其特征在于，羟丙甲纤维素的堆密度为0.20-0.30g/cm³，粒径d70≤75μm，批间堆密度rsd≤3%，粒径d70 rsd≤5%，甲氧基含量为20.5%~21.5%，羟丙氧基含量为10.0%~11.0%。