香豆素衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐。另外，本发明涉及含有新 的香豆素衍生物和其药学上可接受的盐的至少一种作为有效成分的关节病的预防或治疗 剂等的药物。
【背景技术】
[0002] 关节病（关节疾病：arthropathy)是由各种疾病引起的关节的病症。在各种 关节病中，特别是变形性关节炎（osteoarthritis;0A)和类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis;RA)的患者数量多，是主要的关节病。在变形性关节炎中，由于机械刺激等的 一些原因而产生软骨的变性?磨损时，在修复过程中，在周围的没有负担的部位作为异常 软骨、骨刺而增生，发生关节的变形。伴随这样的变化，关节内的滑膜产生炎症，异常地增 生，在关节内积存水。作为变形性关节炎，人们熟知变形性膝关节病（osteoarthritisof knee)、变形性髋关节病（osteoarthritisofhip)。另外，类风湿性关节炎是在关节内的滑 膜中产生非特异性炎症，引起伴随滑膜细胞的增生的疼痛、肿胀，关节液增加，发生软骨?骨 的破坏。对于变形性关节炎、类风湿性关节炎的治疗，由于不完全清楚它们的发病?恶化机 制，目前不能期待除掉病因的根治疗法，另外，也没有确立将磨损的软骨、变形的关节按照 原样再生的治疗方法。因此，为了缓和疼痛、症状、不使病状进一步恶化，基本上是采用了运 动疗法、理学疗法、药物疗法等的保存疗法。由于以上这样的现状，在临床上强烈要求一种 对于变形性关节炎、类风湿性关节炎等的关节病具有优异的效果的药物。
[0003] 本发明人等发现本发明的香豆素衍生物具有软骨破坏抑制作用、滑膜细胞增殖抑 制作用，因此作为关节病的预防或治疗剂等的药物是有用的。对于香豆素衍生物，非专利文 献1和2中公开了磺酰基氨基在香豆素骨架的3位取代了的化合物，但这些文献仅报道了 合成该化合物，对于该化合物具有药理作用没有任何记载。
[0004] 现有技术文献
[0005] 非专利文献
[0006]非专利文献 1:ScienceandCulture、31 卷、1 号、27 页、1965 年
[0007]非专利文献 2:ScienceandCulture、37 卷、1 号、58-59 页、1971 年
【发明内容】
[0008] 本发明的课题是提供新的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐、和含有该化合物 作为有效成分的药物、更具体地，提供通过具有软骨破坏抑制、滑膜细胞增殖抑制等的药理 作用，可作为关节病的预防或治疗剂等使用的药物。
[0009] 本发明人等为了解决上述课题而进行了努力研宄，结果发现下述通式（I)所示的 香豆素衍生物或其药学上可接受的盐具有优异的软骨破坏抑制、滑膜细胞增殖抑制等的药 理作用，作为关节病的预防或治疗剂等的药物是有用的，从而完成了本发明。
[0010] 本发明香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，由于在以硫酸化粘多糖类 (sulphatedglycosaminoglycans;sGAG)的游离、滑膜细胞的增殖为指标的药理试验中显 示优异的抑制作用，因此作为变形性关节炎、类风湿性关节炎等关节病的预防或治疗剂等 的药物，其有用性是高的。
【具体实施方式】
[0011] 本发明涉及作为关节病的预防或治疗剂等有用的下述通式（I)所示的香豆素衍 生物或其药学上可接受的盐。
[0012] [化 1]
[0013]
【主权项】
1. 下述通式（I)所示的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐， [化3]
式中，RJPR2相同或不同，是（a)可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、 羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基、(b)吡啶基、（c)烷基或（d)噻吩基。
2. 根据权利要求1所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R JP R2相同或 不同，是可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1 或2个卤素取代的苯基。
3. 根据权利要求2所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R JP R2相同或 不同，是被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2 个卤素取代的苯基。
4. 根据权利要求3所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R JP R2中的一 者为三氟甲基。
5. 根据权利要求4所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R JP R2中的未 限定为三氟甲基的一者是三氟甲基或卤素。
6. 根据权利要求5所述的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，卤素为溴。
7. -种药物，其含有下述通式（I)所示的香豆素衍生物和其药学上可接受的盐的至少 一种， [化4]
式中，RJPR2相同或不同，是（a)可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、 羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基、(b)吡啶基、（c)烷基或（d)噻吩基。
8. 根据权利要求7所述的药物，其中，R JP R 2相同或不同，是可被烷氧基、烷基、氰基、 硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基。
9. 根据权利要求8所述的药物，其中，R JP R 2相同或不同，是被烷氧基、烷基、氰基、硝 基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或1或2个卤素取代的苯基。
10. 根据权利要求9所述的药物，其中，R JP R 2中的一者为三氟甲基。
11. 根据权利要求10所述的药物，其中，R :和R 2中的未限定为三氟甲基的一者是三氟 甲基或卤素。
12. 根据权利要求11所述的药物，其中，卤素为溴。
13. 根据权利要求7至12的任一项所述的药物，其为关节病的预防或治疗剂。
14. 根据权利要求13所述的药物，其中，关节病为变形性关节炎。
15. 根据权利要求14所述的药物，其中，关节病为类风湿性关节炎。
16. 根据权利要求7至15的任一项所述的药物，其为口服剂。
17. 根据权利要求7至15的任一项所述的药物，其为注射剂。
【专利摘要】本发明的课题是提供新的香豆素衍生物或其药学上可接受的盐、和含有该化合物作为有效成分的药物。本发明香豆素衍生物或其药学上可接受的盐，由于在以硫酸化粘多糖类(sulphated glycosaminoglycans；sGAG)的游离、滑膜细胞的增殖为指标的药理试验中显示优异的软骨破坏抑制作用和滑膜细胞增殖抑制作用，因此作为变形性关节炎、类风湿性关节炎等关节病的预防或治疗剂等的药物组合物的有效成分是非常有用的。式中，R1和R2相同或不同，表示(a)可被烷氧基、烷基、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、烷氧基羰基、苯基或者1或2个卤素取代的苯基、(b)吡啶基、(c)烷基或(d)噻吩基。
【IPC分类】A61K31-352, A61P29-00, A61K31-381, A61P19-02, C07D409-12, A61K31-4406, C07D405-12, C07D311-18
【公开号】CN104640849
【申请号】CN201380048855
【发明人】内木充, 冈田智行, 泽田和好, 荻野尚志
【申请人】日本脏器制药株式会社
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年9月20日
【公告号】CA2885262A1, EP2899187A1, US20150232440, WO2014046224A1