一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法。
【背景技术】
[0002] 甘草次酸（Glycyrrhetinic acid)分子式：C3(iH4604，分子量：470. 68384，CAS NO. 471-53-4，MDL NO. MFCD00003706，EINECS NO. 207-444-6，RTECS NO. RK0180000，BRN NO. 2229654。beta-甘草亭酸；（3B，20B) -3-羟基-I I-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸； (3 β，20 β ) 羟基-11-氧代-齐壤果-12-稀 -29-酸；3 β -羟基-11-氧-12-齐壤果 烯-30-酸；甘草亭酸；18ΒΕΤΑ-甘草次酸；甘珀酸。结构式如下 ：
[0003]
【主权项】
1. 一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法，以甘草次酸为原料，该方法包含 以下步骤： (1) 11-脱氧甘草次酸钠的制备。 (2) 11-脱氧甘草次酸-30-甲酯的制备。 (3) 11-脱氧18 a -甘草次酸甲-磷酰氮芥酯的制备。 (4) 11-脱氧18 a -甘草次酸-30-乙酸酯的制备。 (5) N-羧甲基-30-甘草次酸酰胺的制备。
2. 如权利要求1所述的一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法，其特征在 于，步骤（1)中将11-脱氧甘草次酸溶于甲醇、乙醇或丙酮中之一，加入氢氧化钠、碳酸钠 或碳酸氢钠中之一，至无气泡产生，直至溶液成黄色澄清状，减压浓缩至比重1. 15-1. 20,静 置，结晶，结晶物以去离子水溶解，加入3-5%活性炭回流脱色30min，过滤，减压浓缩至比 重1. 15-1. 20,静置，结晶，离心，干燥。
3. 如权利要求1所述的一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法，其特征在 于，步骤（2)中锌汞齐为催化剂，原料为甘草次酸甲酯，溶剂为四氢呋喃或二氧六环，控制 反应温度在5-10°C，于30min内加入I : 1的盐酸，保持5-10°C搅拌继续反应3-5h，TLC跟 踪反应过程。
4. 如权利要求1所述的一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法，其特征在 于，步骤（2)中反应完全后，过滤，滤液浓缩回收溶剂，残留物中以氯仿或二氯甲烷溶解，过 滤，滤液以硅胶柱层析，先以氯仿或二氯甲烷洗脱，再以甲醇-氯仿（100 : 5-100 : 10，V/ V)洗脱，TLC监测，收集目标成分的洗脱液，合并浓缩，浓缩液中加入少量正己烷搅拌均匀， 静置结晶，抽滤，结晶物以少量石油醚或正己烷漂洗，结晶物在50-60°C真空下干燥4-6h， 得白色结晶物。
5. 如权利要求1所述的一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法，其特征在 于，步骤（3)中磷酰(6-二氯乙胺（DCPM)的制备：二乙醇胺和氯仿或二氯甲烷二烷溶解， 滴加SOCl 2，室温下搅拌反应3-5h，浓缩至干，得盐酸(6-二氯乙胺，将盐酸(6-二氯乙胺和 POCl3逐步升温至100-1KTC，搅拌回流15-20h，减压浓缩至干，用甲醇、乙醇或丙酮中之一 溶解，加入3-5%活性炭回流脱色，冷却析出结晶，用丙酮溶解，加入少量石油醚搅拌均匀结 晶，得无色片状结晶。
6. 如权利要求1所述的一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法，其特征 在于，步骤（3)中18 0-甘草次酸甲酯二氯磷酰氮芥的制备：18 a-甘草次酸甲酯和磷酰 二氯乙胺溶于乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷中之一，加入吗啉回流4-6h，用TLC跟踪反应， 反应液浓缩至比重1. 05-1. 10,用二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿中之一提取3-5次，减压回收 有机溶剂，残留物用氯仿二氯甲烷或氯仿溶解，以中性氧化铝或硅胶柱层析，洗脱剂：石油 醚-甲醇（100 : 5-100 : 10，v/v)，TLC监测，收集目标成分，合并浓缩，浓缩物中加入少量 石油醚或正己烷，充分搅拌，静置结晶，抽滤，用少量石油醚或正己烷漂洗结晶物，抽干，在 50-60°C下真空干燥4-6h，得白色结晶性粉末。
7. 如权利要求1所述的一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法，其特征在 于，步骤⑷中所用溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡陡、二甲氨基吡啶或四氢呋喃中 之一；所用原料为11-脱氧甘草次酸；酰化剂为乙酰氯、乙酸酐或乙酸中之一；所用碱为碳 酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中之一。
8. 如权利要求1所述的一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法，其特征在 于，步骤（4)中室温下搅拌5-10h，反应液用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯中之一萃取3-5次， 有机相分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，加无水Na 2SO4干燥后，浓缩至干，向残留物中加入 乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷中之一溶解，加入3-5%活性炭回流脱色30min，浓缩，冷却，结 晶，得浅黄色固体。
9. 如权利要求1所述的一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法，其特征在 于，步骤（5)中甘草次酸和羟基丁二酰亚胺溶于乙酸乙酯、氯仿或二氯乙烷中之一，0-5°C 下搅拌滴加含有二环己基碳二亚胺的三氯甲烷或二氯甲烷溶液，室温下搅拌20-24h，过滤 去沉淀，滤液中加入甘氨酸乙酯，室温搅拌20-24h，TLC跟踪反应进程。
10. 如权利要求1所述的一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法，其特征在 于，步骤（5)中反应完全后浓缩至干得白色固体，用甲醇、乙酸乙酯、乙醇或丙酮中之一溶 解，加入3-5 %活性炭回流脱色30min，热过滤，浓缩，冷却结晶，抽滤，粗品晶体中加入正己 烷，轻轻搅匀，再滴加少量乙酸乙酯、甲醇、乙醇或丙酮中之一，轻轻搅拌，直至结晶物变白 为止，抽滤，结晶物在50-60°C真空下干燥4-6h，得白色结晶物。
【专利摘要】一种甘草次酸11位羰基和30位羧基结构修饰方法，本发明以甘草次酸为原料，分别在11-位羰基和30-位羧基同步进行了结构修饰，一锅煮法分别合成了11-脱氧甘草次酸钠；11-脱氧甘草次酸-30-甲酯；11-脱氧18α-甘草次酸甲-磷酰氮芥酯；11-脱氧18α-甘草次酸-30-乙酯；N-羧甲基-30-甘草次酸酰胺等化合物。将原本需两步的反应一步进行。工艺原料简单易得，反应条件易于操作、反应条件温和、后处理方便、产率高等优点，适合工业化生产。
【IPC分类】C07J63-00
【公开号】CN104744553
【申请号】CN201510122284
【发明人】李玉山
【申请人】李玉山
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月16日