胰高血糖素拮抗剂的制作方法
【专利说明】胰高血糖素拮抗剂
[0001] 本申请是分案申请，原申请的申请日为2009年8月13日，申请号为 200980141324. 4 (PCT/US2009/053795)，发明名称为"胰高血糖素拮抗剂"。
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求保护提交于2008年8月13日的美国临时申请号61/088, 697 (代理案 号MTI. 078)的申请日的权益，所述申请的内容通过引用以其整体结合于本文中。 发明领域
[0004] 提供胰高血糖素受体的拮抗剂。具体而言，提供用于治疗、预防或缓解葡萄糖调节 或胰高血糖素受体介导的疾病或病症的一种或多种症状、病因或作用的化合物和组合物。
[0005] 背景发明
[0006] 胰高血糖素为29个氨基酸的胰腺激素，其相应低血糖而从胰腺α细胞分泌至门 静脉血供中。其充当胰岛素的反向调节激素。胰高血糖素的多数生理作用通过其与肝中 的胰高血糖素受体的相互作用，随后活化腺苷酸环化酶以增加胞内cAMP水平来介导。结 果导致糖原分解和糖异生增加，同时削弱胰岛素抑制这些代谢过程的能力（Johnson等， J. Biol. Chem. 1972,247,3229-3235)。因此，肝葡萄糖合成和糖原代谢的总速率受胰岛 素和胰高血糖素的系统比控制（Roden等，J. Clin. Invest. 1996,97,642-648 ;Brand等， Diabetologial994,37,985-993)。
[0007] 糖尿病为一种由血浆葡萄糖的高水平表征的疾病。不受控制的高血糖症与微血管 和大血管疾病风险增加有关，所述疾病包括肾病、视网膜病变、高血压、中风和心脏病。葡萄 糖动态平衡的控制为治疗糖尿病的主要方法。已在健康动物以及I型和II型糖尿病的动物 模型中表明：用选择性和特异性抗体除去循环中的胰高血糖素导致血糖水平降低（Brand 等，Diabetologia 1994, 37,985-993 出rand 等，Diabetes 1994,43 (增刊 1)，172A)。因此， 糖尿病和其它涉及血糖受损的疾病的一种潜在治疗法为用胰高血糖素受体拮抗剂阻断胰 高血糖素受体以提高胰岛素应答、以减少糖异生速率和/或以通过减少患者中肝葡萄糖输 出速率来降低血浆葡萄糖水平。
[0008] 胰高血糖素拮抗剂为已知，例如UA20040014789、UA20040152750A1、 W004002480AU US06881746B2, W003053938AU UA20030212119, UA20030236292, W003048109AU W003048109AU W000069810AU W002040444AU US06875760B2, UA20070015757A、W004050039A2、UA20060116366A1、W004069158A2、W005121097A2、 W005121097A2, W007015999A2, UA20070203186AU UA20080108620AU UA20060084681AU W004100875A2, W005065680AU UA20070105930AU US07301036B2, UA20080085926AU W008042223AU W007047177AU UA20070088071AU W007111864A2, W006102067AU TO07136577A2、W006104826A2、TO05118542A1、W005123668A1、TO06086488、W007106181A2、 W007114855A2、UA20070249688A1、W007123581A1、W006086488A2、W007120270A2、 W007120284A2和UA20080125468A1，但目前无一作为市售治疗药。并不是所有作为胰高血 糖素拮抗剂的化合物具有提供成为有用的治疗药的最佳潜力的特性。这些特性中的一些 包括对胰高血糖素受体的高亲和力、受体活化作用的持续时间、口服生物利用度和稳定性 (例如制剂或结晶的能力、贮藏寿命）。这类特性可导致安全性、耐受性、有效性、治疗指数、 患者顺应性、成本效益性、制备容易性等提高。令人意想不到地发现本发明化合物的特定立 体化学和官能团表现出这些所需特性中的一种或多种，包括显著改进的受体结合性质、口 服生物利用度和/或其它增强其用于治疗用途的合适性的有利特征。
[0009] 本文所提及的所有文献都通过引用结合于本申请中，如同本文全面阐述。
[0010] 发明简述
[0011] 本文提供具有胰高血糖素受体拮抗剂活性或相反的激动剂活性的化合物，包括其 对映体纯的形式以及其药学上可接受的盐或共结晶物（co-crystal)和前药。此外，本文提 供包含所述化合物的药物组合物以及治疗、预防需要一种或多种胰高血糖素受体拮抗剂的 疾病或病状、延迟所述疾病或病状的发作时间或者降低所述疾病或病状的发展或进展的风 险的方法，所述疾病或病状包括而不限于I型和II型糖尿病、胰岛素耐受和高血糖症。另 外，本文提供制备或产生包括其对映体纯的形式以及其药学上可接受的盐或共结晶物和前 药在内的本文所公开化合物的方法。
[0012] 通过将合成的中间体拆分成纯对映体形式，鉴定了更高活性的对映体系列并被表 征为具有R构型。本文描述了用于合成这些对映体的方法。然而，未获得晶体结构，所以即 使本文的描述表示R对映体，但本发明化合物为表示最高活性的对映体并通过本文所述合 成方法获得的化合物。最高活性的对映体（本发明化合物）为显示改进的特性的化合物， 所述改进的特性为例如与在受体置换测定中的活性相比，相对S对映体在细胞水平的比活 (ratio activity)令人意想不到地增加。
[0013] 在一个方面，提供下式I的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0014]
[0015] 其中：
【主权项】
1. 一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
1. 其中： R44为 H、CH 3或 CH 3CH2; R45为C h-烷基、烯基、烷氧基、C3_6-环烷基、C4_8-环烯基、C 4_8-二环烯基、芳基或杂芳 基，其任何之一可任选用选自（^6烷基、CF3、F、CN或OCF3的一个或多个取代基取代； L为苯基、茚基、苯并噁唑-2-基、C3_6-环烷基、C 4_8-环烯基或C4_8-二环烯基，其任何之 一可任选用选自F、Cl、CH3、CF3、00&或CN的一个或多个取代基取代；和 R46表示选自H、F、C1、CH3、CF3、0CF 3或CN的一个或多个取代基。
2. 权利要求1的化合物，其中： R44为 H、CH 3或 CH 3CH2; R45为C h-烷基、烯基、烷氧基、C3_6-环烷基、C4_8-环烯基、C 4_8-二环烯基、芳基或杂芳 基，其任何之一可任选用选自（^6烷基、CF3、F、CN或OCF3的一个或多个取代基取代； L为苯基、茚基、苯并噁唑-2-基或4, 4-二甲基环己烯基；其任何之一可任选用选自F、 Cl、CH3、CF3、OCF^ CN的一个或多个取代基取代；和 R46为 H、F、Cl、CH 3、CF3、00卩3或 CN。
3. 权利要求2的化合物，其中L为苯基、苯并噁唑-2-基或4, 4-二甲基环己烯基，其任 何之一可任选用选自F、Cl、CH3、CF3、00&或CN的一个或多个取代基取代。
4. 权利要求2的化合物，其中L为4-氯-2