一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及涉及炔代喹啉衍生物，它们的制备方法，含有 该化合物作为活性成分的药物组合物，治疗与抑制生长因子受体（例如C-Met和VEGFR2) 蛋白酪氨酸激酶活性相关的疾病的方法，从而它们可用作抗癌药物，及其作为药物在温血 动物（例如人类）中抑制酪氨酸激酶活性的用途。
【背景技术】
[0002] 受体酪氨酸激酶是贯穿细胞膜的蛋白酶，其构成有与生长因子结合的细胞外结构 域、跨膜结构域和作为激酶来磷酸化蛋白质中特定酪氨酸残基并因此影响细胞增殖的细胞 内部分。酪氨酸激酶可分类为生长因子受体（例如VEGFR1、VEGFR2、c-Met、EGFR、erbB2、 erbB3、TOGFR、FGFR)或非受体（例如c-src和bcr-abl)激酶。这类激酶在常见的人类癌 症，例如肝癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结/直肠癌、胃癌、白血病、卵巢癌、支气管癌、胰腺癌 中可异常表达。
[0003] C-Met激酶是异质二聚体受体酪氨酸激酶（RTKs)亚科的原型成员，RTKs包括 c-Met、Ron和Sea。c-Met的促进血管生成和促进增殖的活性使其成为一个有吸引力的靶 点。c-Met的内源性配体是肝细胞生长因子（HGF)，因其体外可以干扰集落的形成又名离 散因子（SF)。HGF是一种衍生化细胞因子，通过自身磷酸化诱导受体活化使得在正常细 胞和肿瘤细胞中的受体依赖信号增加（Sonnenberg等，J. Cell Biol. 123:223-235, 1993 ; Matsumato 等，Crit. Rev. Oncog. 3:27-54,1992 ;Stoker 等，Nature327:239-242,1987)。已 证实抗HGF抗体或者HGF拮抗剂也能抑制肿瘤转移。
[0004] 正常的血管生成在许多生理如过程胚胎发育、伤口愈合和生殖功能等中具有重 要的作用。不良的或者病理性的血管生成与多种疾病有关，包括糖尿病视网膜病变、癌 症、动脉粥样化。肿瘤血管生成，新的血管的形成及其渗透性主要由肿瘤衍生的血管内皮 细胞生长因子（VEGF)调节。VEGF至少通过两种不同的受体起作用：VEGF-Rl(Flt-l)和 VEGF-R2 (KDR, Flk-1)。KDR受体高度特异性地存在于血管内皮细胞（Endocr. Rev. 1992,13， 18 ;FASEB J. 1999,13,9)。
[0005] 本发明的基础是，发现了对多重受体酪氨酸激酶如c-Met，VEGFR有很强抑制作用 的化合物。这些化合物能有效地抑制c-Met和VEGF以及其他信号传输，可以用来治疗与细 胞增生、血管生成和/或其他信号转导通路有关的疾病，例如癌症、牛皮癣、风湿性关节炎、 自身免疫性疾病、过度疤痕形成和粘连、淋巴水肿、功能失调性子宫出血和伴有视网膜血管 增生的眼病等。
[0006] 已经发现如下所述的式I化合物是一类新的具有优良药理学性质的化合物，该类 化合物可抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，例如c-Met、VEGFR、kit、R 〇n、Tie2等。如前所述，阻 断HGF-c-Met的信号转导可作为抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能够抑制 肿瘤生长，还能够抑制肿瘤的转移。同时阻断VEGF-VEGFR信号通道，可以抑制肿瘤微血管 生成，达到抑制肿瘤增长的效果。现今Exelixis公司研发的Cabozantinib小分子抑制剂 得到FDA批准治疗很罕见的晚期甲状腺癌症，同时在进行3期肝癌等多个临床试验。
[0007] 由于c-Met和KDR多重激酶抑制剂类，尤其是小分子抑制剂类抗肿瘤药物多处于 临床研宄，尚未完全进入市场，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met/KDR多 激酶抑制剂是一个富有前景的抗肿瘤药物研宄领域。
【发明内容】
[0008] 本发明提供了一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途。
[0009] 本发明采用如下技术方案：
[0010] 本发明涉及通式I化合物，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
【主权项】
1. 一种炔代喹啉衍生物，其特征在于：所述的炔代喹啉衍生物为通式I的化合物及其 可药用的盐、水合物、溶剂化物或前药；
通式I 其中，X选自H或卤素； R1选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基； R2选自以下基团：
2. 如权利要求1所述的炔代喹啉衍生物，其特征在于：X是卤素。
3. 如权利要求1所述的炔代喹啉衍生物，其特征在于：所述的炔代喹啉衍生物选自以 下化合物：
O
4.如权利要求1所述的炔代喹啉衍生物，其特征在于：所述的炔代喹啉衍生物选自以 下化合物： N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-甲基-3-(吗啉-1-基）丁炔-1-基）-4-喹啉基氧） 苯基）-N- (4-氟苯基）环丙烷-I，1-二甲酰胺； N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丁炔-1-基）-4-喹啉 基氧）苯基）-N-(4-氟苯基）环丙烷_1，1_二甲酰胺； N '-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-甲基-3-(4-甲基-4-氧-1，4-氮磷环己烷-1-基） 丁炔-1-基）-4-喹啉基氧）苯基）-N-(4-氟苯基）环丙烷-I，1-二甲酰胺； N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基-4-氧-1，4-氮磷环己烷-1-基）丙 炔-1-基）-4-喹啉基氧）苯基）-N-(4-氟苯基）环丙烷-1，1-二甲酰胺； N '-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-二甲胺基）-3-甲基-丁炔-1-基）-4-喹啉基氧） 苯基）-N- (4-氟苯基）环丙烷-I，1-二甲酰胺； N'- (3-氟-4- (7-乙炔基-6-甲氧基-4-喹啉基氧）苯基）-N- (4-氟苯基）环丙烷-I， 1-二甲酰胺； N '-(3-氟-4-(7-(2-环丙基乙炔基）-6-甲氧基-4-喹啉基氧）苯基）-N-(4-氟苯 基）环丙烷-1，1-二甲酰胺； N '-(3-氟-4-(7-(3-羟基-3-甲基-丁炔-1-基）-6-甲氧基-4-喹啉基氧）苯 基）-N-(4-氟苯基）环丙烷-I，1-二甲酰胺； N '-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙炔-1-基）-4-喹啉基氧） 苯基）-N- (4-氟苯基）环丙烷-I，1-二甲酰胺； N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(1，1-二氧-1,4-硫代吗啉-4-基）丙炔-1-基）-4-喹 啉基氧）苯基）-N-(4-氟苯基）环丙烷_1，1_二甲酰胺； N (3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-(2-甲砜乙基胺基）丙炔-1-基）-4-喹啉基氧）苯 基）-N-(4-氟苯基）环丙烷-I，1-二甲酰胺； N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(2-((2S)_吡咯-2-基）乙炔基-4-喹啉基氧）苯 基）-N-(4-氟苯基）环丙烷-I，1-二甲酰胺； N '_(3_氟-4-(6-甲氧基-7-(2-((2S)-1-甲基吡咯-2-基）乙炔基-4-喹啉基氧） 苯基）-N- (4-氟苯基）环丙烷-I，1-二甲酰胺； N '-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(2-(氮杂环丁烷-3-基）乙炔基-4-喹啉基氧）苯 基）-N-(4-氟苯基）环丙烷-I，1-二甲酰胺； N '-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(2-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基）乙炔基-4-喹啉基 氧）苯基）-N-(4-氟苯基）环丙烷_1，1_二甲酰胺； N-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）-丙炔-1-基-4-喹啉基氧）苯 基）-1，5-二甲基-3-氧基-2-苯基-吡唑-4-甲酰胺； N- (3-氟-4- (6-甲氧基-7-[-[3- (1，1-二氧-1，4-硫代吗啉-4-基）丙炔-1-基-4-喹 啉基氧）苯基）-1，5-二甲基-3-氧基-2-苯基-吡唑-4-甲酰； N- (3-氟-4- (6-甲氧基-7-[3-羟基-3-甲基-丁炔-1-基]-4-喹啉基氧）苯基）-1， 5-二甲基-3-氧基-2-苯基-吡唑-4-甲酰胺。
5. -种药物组合物，其特征在于：其中含有治疗有效量的如权利要求1-4任一项所述 的炔代喹啉衍生物或其盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋 形剂。
6. 如权利要求1-4任一项所述的炔代喹啉衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。
【专利摘要】本发明公开了一种炔代喹啉衍生物及其制备方法和用途，所述的炔代喹啉衍生物为通式I所示的炔代喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药，它们的制备方法。本发明还是涉及通式I的化合物具有抑制多种蛋白酪氨酸激酶(例如c-Met和VEGFR)活性，因此它们可用作抗癌药物，治疗人的癌症。
【IPC分类】A61K31-541, C07F9-6584, A61K31-5377, C07D401-12, A61K31-496, A61P35-00, A61K31-675, A61P35-02, A61P35-04, C07D401-06, A61K31-47, C07D215-22, A61K31-4709
【公开号】CN104817497
【申请号】CN201510126189
【发明人】朱克近, 毛晨, 钦伦秀
【申请人】南京众睿缘生物科技有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年3月20日