去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂及其药物用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一类去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂及其 药物用途。
【背景技术】
[0002] 最新人口普查表明，现如今，我国60岁以上的老年人口为1. 3亿，我国已经提前进 入老龄化社会，而阿尔茨海默症（Alzheimer' s Disease, AD)和帕金森氏病（Parkinson' s Disease, PD)的患病人数已达1500万以上。到2050年，我国老年人口将达到4. 39亿，占总 人口的1/4。人口老龄化和神经退行性疾病给社会、家庭和医学界造成巨大的压力和挑战。 目前，AD是一种常见的但不可治愈的神经退行性疾病，在老年人中占有相当大的比例。在 65岁以上的人群中，AD的发病率为5% ;80岁以上的人群中，发病率为20% [Bloodsworth A., 0' Donnell V. B. , and Freeman B. A. Arterioscl. Throm. Vas. 2000, 20 (7) : 1707-1715. ] 〇 在全球所有的致死疾病中，AD排在冠心病、癌症和中风之后，居第四位。因此，对AD的相关 研宄是很紧迫和必须的。
[0003] 在过去的几十年中，围绕AD的发病机制，产生了各种的假说，例如：乙酰胆碱能异 常假说，淀粉样蛋白的沉积假说，氧化应激假说，金属离子稳态失衡假说等等。如今，对于AD 的治疗主要集中在提高患者体内乙酰胆碱酯酶（AChE)的水平上。在FDA已经批准的5个治 疗AD的药物中，有4个是乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEi)。他们是他克林、多奈哌齐、加兰他 敏和卡巴拉丁 [Di Stefano A, Iannitelli A, Laserra S, et al. Expert opinion on drug delivery, 2011，8(5) :581-603.]。这足以证明，乙酰胆碱酯酶抑制剂在AD治疗方面取得了 巨大的成功。其他的治疗药物有，钙离子拮抗剂尼莫地平；改善脑组织代谢药物脑复康；雌 激素替代疗法等等。然而，在对多奈哌齐后续的临床研宄中逐渐的发现，乙酰胆碱酯酶抑制 剂并不是十分有效。另外，如今针对AD的治疗药物，只能对患者的症状进行暂时的缓解，并 不能阻止或者逆转其疾病的发展。
[0004] 富集在脑内神经组织的金属有铁，铜，锌等，人体对这些金属的储存，循环和使 用有严格的控制机制。当这个机制被打破，体内蛋白质中金属含量过多时，就对细胞毒 性反应提供了可能性。例如，具有氧化还原活性的铁离子和铜离子能够促进具有细胞毒 性的羟基自由基的生成，并氧化生物分子导致细胞死亡[杰华.药学学报，2009,44(3): 258-263.]。即使在没有氧化还原活性的情况下，Zn 2+和Cu2+也能导致蛋白质的聚集。金属 导致的损伤包括氧化应激和蛋白质折叠，这些都与神经退行性疾病的发生有关。
[0005] 使用小分子金属螯合剂来抑制金属导致的损伤，治疗金属过载有关的疾病具有 很大的前景。一般的金属过载疾病中，靶向金属量大而且容易被清除，而在神经退行性疾 病中，金属离子与其不同。同时，我们现有的对中枢神经系统中金属内稳态有限的了解使 得设计革G向作用于失衡金属的螯合剂具有很大的挑战[Madsen E，Gitlin J D. Annu. Rev. Neurosci.，2007, 30:317-337]。一般的金属螯合剂能够保护细胞免受氧化应激反应的损 伤，抑制蛋白质聚集。但是使用此种金属螯合剂进行长期治疗具有危险性，例如正常的金属 离子会损耗和再分配，酶活性会受到抑制，也许还会有其他不可预估的后果。因此，设计和 研宄新型的多功能铁鳌合剂是目前药物化学研宄所需要迫切解决的问题之一。
【发明内容】
[0006] 发明目的：本发明的目的是在去铁斯诺Oeferasirox)的结构基础上通过不同长 度的碳链连接乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林（Tacrine)，提供了一类新型金属离子螯合剂，在 保留去铁斯诺金属螯合能力和他克林抑制乙酰胆碱酯酶活性的基础上，得到了一类作用于 多靶点的新型金属离子螯合剂。
[0007] 技术方案：本发明提供的去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂，其结构式如式I所 示：
【主权项】
1. 去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂，其结构式如式I所示：
其中，n为4至8中任意的自然数。
2. -种权利要求1所述的去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂的制备方法，其特征在于： 包括以下步骤： (1) 邻氨基苯甲酸和环己酮加入三氯氧磷中，回流反应，得到化合物3 ; (2) 将化合物3与4-8个碳原子的烷基二胺反应，得到化合物4 ; (3) 在缩合剂存在下，化合物4与去铁斯诺反应即得； 其中，化合物3的结构式为：
3. 根据权利要求2所述的一种去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂的制备方法，其 特征在于：步骤（1)中，反应时间为2-4h ;邻氨基苯甲酸、环己酮、三氯氧磷的摩尔比为 1:1:(3-5)〇
4. 根据权利要求2所述的一种去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂的制备方法，其特征 在于：步骤⑵中，所述4-8个碳原子的烷基二胺包括1，4- 丁二胺、1，5-戊二胺、1，6-己二 胺、1，7-庚二胺和1，8-辛二胺。
5. 根据权利要求2所述的一种去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂的制备方法，其特征 在于：步骤（2)中，化合物3与4-8个碳原子的烷基二胺的摩尔比为1: (3-5)，反应温度为 140-160 °C，反应时间为 24-36h。
6. 根据权利要求2所述的一种去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂的制备方法，其特征 在于：步骤（3)中，缩合剂为EDCI和HOBT的组合；去铁斯诺、化合物4、EDCI和HOBT的摩 尔比为1: (1-2) : (1-2) : (1-2);反应温度为室温，反应时间为4-8h。
7. 权利要求1所述的去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂在制备治疗阿尔茨海默症药物 中的应用。
【专利摘要】本发明提供的去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂，其结构式如式I所示。本发明还提供了一种上述去铁斯诺-他克林金属离子鳌合剂的制备方法及其在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用。本发明将去铁斯诺和他克林通过不同长度的碳链连接到一起，保留去铁斯诺的金属螯合特性以及抗氧化特性，连接的他克林母体保留原有的乙酰胆碱酯酶抑制活性，得到了一类具有多功能，作用于多靶点的新型铁鳌合剂。
【IPC分类】C07D401-12, A61P25-28
【公开号】CN104817538
【申请号】CN201510113249
【发明人】吉民, 杨悦, 蔡进, 张入仁, 陈峻青
【申请人】东南大学
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年3月13日