一种米尔贝肟的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学品的合成领域，具体涉及一种半合成大环内酯类驱虫药米尔贝肟 的合成方法。
【背景技术】
[0002] 米尔贝月亏（Milbemycin Oxime)是大环内酯类抗体内外寄生虫药物，是米尔贝霉 素A3和A4的肟衍生物。米尔贝肟具有广谱的抗寄生虫作用，对体内、体外寄生虫特别是线 虫和节肢动物有良好的驱杀作用。Lee等通过米尔贝肟对广东血圆线虫和犬恶丝虫体外活 力的神经药理学机制研究显示，米尔贝肟对两种虫体的抑制和刺激效应是通过的gabergic 和胆碱能机制实现的。药物与靶虫细胞上的特异性高亲合力的位点结合，影响了细胞膜对 Cl-的通透性，继而引起线虫的神经细胞及节肢动物的肌细胞抑制性神经递质γ-氨基丁 酸（GABA)的释放量增加，打开谷氨酸控制的Cl-通道，增强神经膜对Cl-的通透性，GABA作 用于突触前神经末梢，减少兴奋性递质的释放，使突触后膜产生兴奋性突触后电位减弱，突 触后神经元因膜电位的去极化程度达不到阈值而不能进入兴奋状态，从而引起抑制，虫体 麻痹、死亡。哺乳的主要外周神经传递介质是乙酰胆碱，不受影响，虽然此类药对大脑中枢 神经系统内的GABA有一定影响，但其不易通过血一脑屏障，因此在推荐使用剂量下使用对 脊椎动物无毒副作用。本类药物进入到体内后极少分布到哺乳动物脑组织，因此可以选择 性地作用于宿主的体内外寄生虫，而对动物宿主本身不表现作用。
[0003] 关于米尔贝肟的文献报道主要集中在米尔贝霉素的发酵和菌种选育方面，关于米 尔贝肟合成的文献报道较少。CN103896961A公开了一种米尔贝肟类化合物制备方法，该方 法采用氯铬酸吡啶嗡盐作为氧化剂进行氧化反应，副反应多，收率较低，而且工艺中用的三 氧化铬有毒。容易造成重金属污染。
【发明内容】
[0004] 本发明解决了【背景技术】中的不足，提供了一种米尔贝肟的合成方法，该方法在国 内首次实现了米尔贝肟的工业化生产，并且所制得产品收率均高于国内外同类产品。本发 明采用次氯酸盐作氧化剂，以吡啶氮氧自由基作催化剂，条件温和，副反应少收率高且成本 低廉。
[0005] 实现本发明上述目的所采用的技术方案为：
[0006] -种米尔贝肟的合成方法，所述方法包括如下步骤：（1)氧化反应：以米尔贝霉素 为原料，其结构式如下：
以次氯酸盐或亚氯酸盐为氧化剂，以哌啶类 氮氧自由基为催化剂，卤化物为助催化剂，在二氯甲烷溶剂中于-5~15°C下反应0. 5~ 4h，反应产物经后处理得到中间产物米尔贝酮，其结构式如下：
[0008]
[0009] (2)肟化反应：以甲醇和1，4_二氧六环作为反应溶剂，以盐酸羟胺作为肟化试剂， 在25~35°C下反应10~16h，经后处理及纯化得到米尔贝肟，其结构式如下：
式中R为甲基或乙基。
[0011] 步骤⑴中所用的催化剂为2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧自由基、4-羟 基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧自由基、4-甲氧基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧自由基、 4-乙酰基2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧自由基、4-氨基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧自由 基中的一种，催化剂与米尔贝霉素的摩尔比为0. 05~0. 4:1。
[0012] 步骤（1)中所用的氧化剂为次氯酸钠、次氯酸钙以及亚氯酸钠中的一种，氧化剂 与米尔贝霉素的摩尔比为3. 5~35:1，所述的氧化剂用饱和碳酸氢钠溶液溶解成溶液，溶 液中氧化剂的质量百分比浓度为〇. 5%~10%，溶液的pH值控制在8. 5~11. 5,溶液分4~ 8批滴加到反应液中，每批滴加间隔10~20min。
[0013] 步骤（1)中所用的所用的助催化剂为碘化钾、溴化钠以及氯化钠中的一种，助催 化剂与米尔贝霉素的摩尔比为〇. 05~0. 4:1。
[0014] 步骤⑴中所述的后处理具体为：先用硫代硫酸钠溶液淬灭反应，再加入甲醇，静 置分层，有机相经无水硫酸镁干燥，离心后减压蒸发得中间产物米尔贝酮，其中硫代硫酸钠 与米尔贝霉素摩尔比为10~35:1，甲醇加入量为反应体系总体积的10~30%。
[0015] 步骤（2)中肟化剂盐酸羟胺与米尔贝霉素质量比为1~1.5:1，反应溶剂中的甲醇 和1，4-二氧六环与米尔贝霉素的质量体积比为，甲醇：1，4-二氧六环：米尔贝霉素=(8~ 12L) : (10 ~16L) :lKg。
[0016] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：1、本发明采用次氯酸盐作氧化剂，以吡啶 氮氧自由基作催化剂，条件温和，副反应少收率高且成本低廉，因此能够实现工业化生产。 2、本发明中所制得的成品的转化率高达91%，大幅高于国内外同类产品。
【附图说明】
[0017] 图1为本发明实施例1中所使用的米尔贝霉素液相色谱检测所得的谱图；
[0018] 图2为本发明实施例1中所制得的米尔贝酮中间体液相色谱检测所得的谱图；
[0019] 图3为本发明实施例1中所制得的米尔贝肟液相色谱检测所得的谱图；
[0020] 图4为米尔贝肟的USP对照品液相色谱检测所得的谱图。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合附图及具体实施例对本发明做详细具体的说明，但是本发明的保护范围 并不局限于以下实施例。
[0022] 实施例1
[0023] 将标定含有5Kg米尔贝霉素（C31H43O7SC 32H45O7)的原料24. 7Kg置于反应釜中，本 实施例中所使用的米尔贝霉素液相色谱检测所得的谱图如图1所示，图1中，11. Ilmin峰为 米尔贝霉素A3,13. 92min峰为米尔贝霉素A4。
[0024] 在反应釜中加入300g 2, 2, 6, 6-四甲基吡啶-N-氧自由基，加入100L二氯甲烷溶 解，将制冷设备温度设置为5°C，开启制冷，开启搅拌。称取200g溴化钠，用1000 ml去离子 水溶解后加入到上述反应液中；
[0025] (2)、称取3. 57Kg碳酸氢钠和IL 76Kg碳酸钠，加100L水溶解，加入81Kg 20%的 次氯酸钠溶液，搅拌均匀，将pH调节至10±0. 5 ;
[0026] (3)、氧化剂溶液等分成5批滴加到反应液中，每批滴加时间为20min，每批滴加完 成后间隔15min，滴加完成后维持反应Ih ;
[0027] (4)、配制硫代硫酸钠溶液：称取53Kg五水硫代硫酸钠，用200L去离子水溶解；
[0028] (5)、取样检测，待原料反应完全后，将上述硫代硫酸钠溶液加入到反应体系中淬 灭反应，再加入80L甲醇，搅拌均匀后静置30min，分液，水相用60L二氯甲烷再萃取一次，合 并有机相。向有机相中加入IOKg无水硫酸镁，搅拌干燥15min，离心过滤，滤液在50°C下减 压蒸干，得米尔贝酮中间体；所制得的米尔贝酮中间体液相色谱检测所得的谱图如图2所 示，图2中12. 90min峰为米尔贝A3酮，16. 22min峰为米尔贝A4酮。
[0029] (6)、将米尔贝酮中间体用50L甲醇和60L 1，4-二氧六环溶解，转移至反应爸，开 启搅拌；
[0030] (7)、配制盐酸羟胺水溶液：称取6Kg盐酸羟胺，用IOL去离子水溶解。将盐酸羟胺 溶液滴加到反应釜中，继续搅拌反应10~16h ;
[0031] (8)、取样检测，待反应完全后，将反应体系在50°C下减压蒸干；
[0032] (9)、将浓缩物用80L二氯甲烷溶解转移至萃取釜，加入40L去离子水，搅拌15min， 静置30min，分液，水相再加 40L二氯甲烷萃取一次，合并有机相，有机相中加入IOKg无水硫 酸镁，搅拌l〇min，离心过滤，滤液在45~55°C下减压蒸干，得米尔贝肟粗品22. 6Kg，外标法 标定米尔贝肟含量为20. 04%，合成收率为90. 6%。
[0033] 本实施例中所制得的米尔贝肟液相色谱检测所得的谱图如图3所示，图3中 12. 19min峰为米尔贝AJ亏，15. 52min峰为米尔贝A 4月亏。
[0034] 图4为米尔贝肟的USP对照品液相色谱检测所得的谱图，图4中12. 21min峰为米 尔贝AJ亏，15. 66min峰为米尔贝A4肟。
【主权项】
1. 一种米尔贝肟的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：（1)氧化反应：以 米尔贝霉素为原料，其结构式如下： 以次氯酸盐或亚氯酸盐为氧化剂，以哌啶类氮氧， 自由基为催化剂，卤化物为助催化剂，在二氯甲烷溶剂中于-5~15°C下反应0. 5~4h，反 应产物经后处理得到中间产物米尔贝酮，其结构式如下：(2)肟化反应：以甲醇和1，4_二氧六环作为反应溶剂，以盐酸羟胺作为肟化试剂，在 25~35°C下反应10~16h，经后处理及纯化得到米尔贝肟，其结构式如下：式中R为甲基或乙基。 ?2. 根据权利要求1所述的米尔贝肟的合成方法，其特征在于：步骤（1)中所用的催化 剂为2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧自由基、4-羟基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧自由基、 4-甲氧基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧自由基、4-乙酰基2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧自 由基、4-氨基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧自由基中的一种，催化剂与米尔贝霉素的摩尔比 为 0.05 ~0.4:1。3. 根据权利要求1所述的米尔贝肟的合成方法，其特征在于：步骤（1)中所用的氧化 剂为次氯酸钠、次氯酸钙以及亚氯酸钠中的一种，氧化剂与米尔贝霉素的摩尔比为3. 5~ 35:1，所述的氧化剂用饱和碳酸氢钠溶液溶解成溶液，溶液中氧化剂的质量百分比浓度为 0. 5%~10%，溶液的pH值控制在8. 5~11. 5,溶液分4~8批滴加到反应液中，每批滴加 间隔10~20min。4. 根据权利要求1所述的米尔贝肟的合成方法，其特征在于：步骤（1)中所用的所 用的助催化剂为碘化钾、溴化钠以及氯化钠中的一种，助催化剂与米尔贝霉素的摩尔比为 0. 05 ~0. 4: L5. 根据权利要求1所述的米尔贝肟的合成方法，其特征在于：步骤（1)中所述的后处 理具体为：先用硫代硫酸钠溶液淬灭反应，再加入甲醇，静置分层，有机相经无水硫酸镁干 燥，离心后减压蒸发得中间产物米尔贝酮，其中硫代硫酸钠与米尔贝霉素摩尔比为10~ 35:1，甲醇加入量为反应体系总体积的10~30%。6. 根据权利要求1所述的米尔贝肟的合成方法，其特征在于：步骤⑵中肟化剂盐酸 羟胺与米尔贝霉素质量比为1~1. 5:1，反应溶剂中的甲醇和1，4-二氧六环与米尔贝霉素 的质量体积比为，甲醇：1，4-二氧六环：米尔贝霉素=(8~12L) : (10~16L) :lKg。
【专利摘要】本发明提供了一种米尔贝肟的合成方法，所述方法包括如下步骤：(1)氧化反应：以米尔贝霉素为原料，以次氯酸盐或亚氯酸盐为氧化剂，以哌啶类氮氧自由基为催化剂，卤化物为助催化剂，在二氯甲烷溶剂中于-5～15℃下反应0.5～4h，反应产物经后处理得到中间产物米尔贝酮；(2)肟化反应：以甲醇和1，4-二氧六环作为反应溶剂，以盐酸羟胺作为肟化试剂，在25～35℃下反应10～16h，经后处理及纯化得到米尔贝肟。本发明所提供的方法在国内首次实现了米尔贝肟的工业化生产，并且所制得产品收率均高于国内外同类产品。本发明采用次氯酸盐作氧化剂，以吡啶氮氧自由基作催化剂，条件温和，副反应少收率高且成本低廉。
【IPC分类】C07D493/22
【公开号】CN105061457
【申请号】CN201510513971
【发明人】付光明, 何福彪, 张文凯
【申请人】湖北宏中药业股份有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月20日