一种新型靶向性抗肿瘤药物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药领域，具体设及一种新型祀向性抗肿瘤药物及其应用。
【背景技术】
[0002] 蛋白亟氨酸激酶(Protein Tyrosine kinase,PTK)是一类具有亟氨酸激酶活性的 蛋白质，可分^体型和非受体型两种，它们能催化41口上的憐酸基转移^^许多重要蛋白质 的亟氨酸残基上，使其发生憐酸化。蛋白亟氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十 分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理过程。蛋白亟氨酸激酶功能 的失调则会引发生物体内的一系列疾病。已有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产 物都具有蛋白亟氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生素乱，进而导致 肿瘤发生。此外，亟氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，月中 瘤的化疗抗性密切相关。抑制亟氨酸激酶受体可W有效控制下游信号的憐酸化，从而抑制 肿瘤细胞的生长。因此，W亟氨酸激酶为祀点进行药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的 执占。 "、、'、、、〇
[0003] 亟氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体（EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体 (VEGFR)、血小板源生长因子受体(FDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)等。在亟氨酸激 酶系列中最引人注目的是表皮生长因子受体家族，他和癌症的最新治疗策略-抗肿瘤新生 血管疗法紧密相连。4-苯胺哇挫嘟类小分子化合物是目前世界上最令人感兴趣的EGFR信号 传递阻断试剂，也是极具潜力的抗癌新药。然而，经研究发现，4-苯胺哇挫嘟类抑制剂在应 用过程中会因为诱发受体突变而产生耐药性。因此，有必要研发一种新的骨架为核屯、的，且 药理活性更好的亟氨酸激酶表皮生长因子抑制剂。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种药理活性更好的新型祀向性抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物 是一种祀向作用于细胞内亟氨酸信号通路的小分子物质，能竞争性地与ATP结合位点结合 从而阻断配体激活表皮生长因子受体(EGFR)，显示出良好的EGFR抑制活性。
[0005] 本发明提供了一种新型祀向性抗肿瘤药物，其特征在于，具有如式I所示的结构：
式I 其中，R1，R2，R3分别选自甲基、乙基、氣或氯;R4和R5同时为甲基、甲氧乙基中的一种。
[0006] 进一步地，所述Rl，R2，R3分别选自甲基、乙基、氣或氯。
[0007] 进一步地，所述R4和R5同时为甲基、甲氧乙基中的一种。
[0008] 进一步地，所述抗肿瘤药物可制成片剂、胶囊剂或注射剂。
[0009] 本发明提供的新型祀向性抗肿瘤药物，作为亟氨酸激酶表皮生长因子受体抑制 剂，用于治疗经过化疗后仍然继续恶化的终末期非小细胞肺癌。
[0010] 本发明提供的新型祀向性抗肿瘤药物经细胞和酶活检测，都具有良好的抗肿瘤活 性，体外实验显示该药物具有良好的抑制EGFR的药理活性，可作为治疗经过化疗后仍然继 续恶化的终末期非小细胞肺癌的候选药。
[001。 本发明与现有的4-苯胺哇挫嘟类EGFR抑制挤相比，其优点为：1、结构新颖，W亟氨 酸激酶EGFR作为祀点，更加特异性地作用于肿瘤细胞，药物最大耐受量较大;2、该药物只会 被I相代谢酶P450酶代谢。
【具体实施方式】
[0012]下面通过实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不仅限于此。
[OOU]实施例1:表皮生长因子受体抑制剂(F)的合成 在250mlS口圆底烧瓶中加入21.8g原料A3,6,7-S?基奈-1-乙酬（0.1mol)，用 100mL二氯甲烧溶解原料后在揽拌状态下加入碳酸钢8.3g (0.1mol)，-10°C下缓慢滴加氯 甲酸甲醋二氯甲烧溶液(0.32 mol)。反应1小时后HPLC检测原料是否转化完全，待原料A转 化完全后过滤，减压旋蒸除去二氯甲烧后得33.1 g产品B，收率84%，质谱:393.2(M+r)。将B 溶解至150mL无水甲苯中，加入约5g金属钢，加热回流化，停止加热加，过滤，取滤液加入娃 胶拌样浓缩，硅胶柱层析分离得C化合物28g，收率81%，质谱:347. UM+H+)。将C溶于甲苯中 加入催化量的p-Ts0H(0.2g)揽拌，加入芳胺衍生物，加热回流化，HPLC检测反应进度，反应 完全后，浓缩，加入硅胶拌样，硅胶柱层析分离得化合物D。将D溶解在二氯甲烧(DCM)中，揽 拌下滴加 NaOH 10%溶液后于80°C下反应12小时，HPLC检测原料剩余，反应完成后，浓缩拌样 过硅胶柱进行柱层析分离得到化合物E。将E溶解于二氯甲烧(DCM)中，在揽拌下加入8.3g碳 酸钢(0.1 mo 1 )，于20°C下缓慢滴加漠乙基甲基酸-二氯甲烧溶液(0.2 mo 1)。HPLC检测反应 进度，反应完全后用25%甲酸泽灭，浓缩，加入硅胶拌样，硅胶柱层析分离得终产品F。具体合 成路线如下：
其中R1，R2，R3分别选自甲基、乙基、氣或氯;R4和R5同为甲氧乙基。
[0014]所合成的F类化合物为： 化合物Fl:
Ih (TMS, CDCb, 400Hz): 7.45(s, 1H,曲-H), 7.41(s, 1H,曲-H), 7.36(s, IH,陆-H), 7.32(s, IH,陆-H), 7.18 (s, IH,化-H)，7.13(s, IH,化-H)，3.98 (t, J=8.4Hz, 4H, -C出-)，3.67 (t, J=8.8Hz, 4H, -C出-)，3.36 (s, 6H, -C也），3.12 (S, 2H, -CH2-), 2.12 (S, 6H, -CH3). 质谱:482.2(M+H+) 化合物F2:
Ih (TMS, CDCb, 400Hz): 7.45(s, IH,化-H)，7.42(s, IH,陆-H), 7.36(s, IH, 化-H)，7.32(s, IH,曲-H)，7.17 (s, IH,化-H)，7.13(s, IH,化-H)，3.96 (t, J= 8.4Hz, 4H, -C也-)，3.67 (t, J=8.8Hz, 4H, -C也-)，3.36 (s, 6H, -CH3), 3.11 (s, 2H, -CH2-), 2.34 (s, 6H, -CH3). 质谱:499.1(M+H+) 化合物F3:
Ih (TMS, CDCb, 400Hz): 7.47(s, IH,化-H)，7.42(s, IH,陆-H), 7.36(s, IH, 化-H)，7.34(s, IH,曲-H)，7.18 (s, IH,化-H)，7.15(s, IH,化-H)，3.98 (t, J= 8.4Hz, 4H, -C也-)，3.71 (t, J=8.8Hz, 4H, -C也-)，3.38 (s, 6H, -CH3), 3.12 (s, 2H, -C也-)，2.42 (m, 4H, -C也-)，2.28 (t, J=8.8 Hz, 6H, -CH3). 质谱:510.3(M+H+) 实施例2:表皮生长因子受体抑制剂化)的合成 将0.05 mol化合物E溶于二氯甲烧中，在揽拌下加入2.1 g碳酸钢(25 mmol),于20°C下 缓慢滴加舰甲烧-二氯甲烧溶液(0.06 mol)。反应完全后用25%甲酸泽灭，浓缩，加入硅胶拌 样，硅胶柱层析分离得终产品G。合成路线如下：
其中R1，R2，R3分别选自甲基、乙基、氣或氯;R4和R5同为甲基。
[001引所合成的G类化合物为： 化合物Gl:
Ih (TMS, CDCb, 400Hz): 7.46(8，1H,曲-H)，7.44(8，1H,曲-H)，7.40 (S, 1H,陆-H), 7.38(s, 1H,陆-H), 7.14 (S, 1H,化-H)，7.11(s, 1H,化-H)，3.42 (S, 6H, -CH3), 3.12 (S, 2H, -C也-)，2.30 (S, 6H, -CH3). 质谱:394. UM+H+) 化合物G2;
Ih (TMS, CDCb, 400Hz): 7.46(s, 1H, Ph-H), 7.43(s, 1H, Ph-H), 7.4(s, 1H, 化-H)，7.38(s, IH,曲-H)，7.15(s, IH,化-H)，7.13(s, IH,化-H)，3.42 (s, 6H, -师），3.10(s, 2H, -CH2-), 2.32 (s, 6H, -CH3). 质谱:411.1(M+H+) 化合物G3:
Ih (TMS, CDCb, 400Hz): 7.46(s, 1H, Ph-H), 7.44(s, 1H, Ph-H), 7.4(s, 1H, 化-H)，7.39(s, IH,化-H)，7.14 (s, IH,化-H)，7.11(s, IH,化-H)，3.42 (s, 6H, -C出），3.12 (s, 2H, -C出-)，2.44 (m, 4H, -C出-)，2.30 (t, J=8.8 Hz, 6H, -C出）. 质谱:422.2(M+H+) 化合物G4:
Ih (TMS, CDCb, 400Hz): 7.46(s, IH, Ph-H), 7.44(s, IH, Ph-H), 7.4(s, IH, 化-H)，7.39(s, IH,曲-H)，7.16(s, IH,化-H)，7.14(s, IH,化-H)，3.42 (s, 6H, -C出），3.10 (s, 2H, -C出-)，2.44 (m, 4H, -C出-)，2.30 (t, J=8.8 Hz, 6H, -C出）. 质谱:439.2(M+H+) 实施例3:化合物Fl抑制剂作用于兔子体内人造肿瘤模型的活性检测 兔子，Ikg-1.5kg，雄性。分为试验药物组、模型组、环憐酷胺对照组，每组S只，将兔子 LewiS肠癌细胞株经3g/L膜酶+0.3g/L的邸TA消化液消化，放入抓TA-2k试管中，离屯、，取单 细胞清液，W每只ImL注射于右大腿外侧，观察成瘤率。W实体瘤的疗效W瘤重抑制百分率 表示药效观测指标，在诱发之前给予受试药物巧巧制剂W及阴性对照(生理盐水)和阳性对 照(埃罗替尼），化合物Fl显示出依存于剂量的抑制作用，且其抓50为15mg/Kg，与阳性对照 药埃罗替尼（13mg/Kg)相当，抑制剂Fl有较好的药效。
[0016]实施例4:化合物G2抑制剂的代谢活性检测 应用重组人源I相II相代谢酶系对G2抑制剂的代谢谱进行鉴定分析，发现G2只被I相代 谢酶P450酶缓慢代谢，人肝微粒体系半衰期为分钟，比同类上市药物延长15%，抑制剂G2具 有合适的代谢稳定性，成药性良好。
【主权项】
1. 一种新型靶向性抗肿瘤药物，其特征在于，具有式I所示的结构：式I 其中，R1，R2，R3分别选自甲基、乙基、氟或氯;R4和R5同时为甲基、甲氧乙基中的一种。2. 根据权利要求1所述的新型靶向性抗肿瘤药物，其特征在于，所述R1，R2，R3分别选自 甲基、乙基、氟或氯。3. 根据权利要求1所述的新型靶向性抗肿瘤药物，其特征在于，所述R4和R5同时为甲 基、甲氧乙基中的一种。4. 根据权利要求1所述的新型靶向性抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物可制成 片剂、胶囊剂或注射剂。5. 根据权利要求1所述的新型靶向性抗肿瘤药物，其特征在于，所述抗肿瘤药物作为酪 氨酸激酶表皮生长因子受体抑制剂，用于治疗经过化疗后仍然继续恶化的终末期非小细胞 肺癌。
【专利摘要】本发明公开了一种新型靶向性抗肿瘤药物及其应用，该抗肿瘤药物的具体结构通式如式I，他是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质，能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR），显示出良好的EGFR抑制活性，从而达到抗肿瘤的效果。该药物应用于治疗经过化疗后仍然继续恶化的终末期非小细胞肺癌。
【IPC分类】C07D311/92, A61K31/366, A61P35/00
【公开号】CN105669635
【申请号】CN201610106756
【发明人】李健
【申请人】李健
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年2月27日