一种氘代乙琥胺-d5的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种氘代乙琥胺?d5制备方法，首先以甲基丙二酸二乙酯为原料，利用碘乙烷?d5引入同位素氘，再经过三叔丁基氢化锂铝选择性还原、碘代、三甲基氰硅烷氰化，NaOH水解，高温关环等简单的五步反应合成氘标记的乙琥胺。本发明整个路线设计合理，同时具有路线短、后处理简单、原料价廉易得等优点。本发明制备得到的氘代乙琥胺，纯度可达99.5％以上，并且同位素丰度98.8％，可用于药代动力学研究，可为乙琥胺的代谢机理研究提供测试样品，具有重要的应用价值。
【专利说明】
_种気代乙號胺_d5的制备方法
技术领域
[0001] 本发明具体涉及一种氘代乙琥胺的制备方法，属于稳定同位素标记的药物制备技 术领域。
【背景技术】
[0002] 乙琥胺(Ethosuximide)为琥泊酰胺类抗癫痫药，商品名叫柴浪丁(Zarontin)。为 白色至微黄色蜡状固体;几乎无臭，味微苦;有引湿性。在乙醇或氯仿中极易溶解，在水中易 溶，熔点为43~47 °C。口服吸收快而且完全，达峰时间为1~4小时，与血浆蛋白结合率低，成 人半衰期约为60h，儿童约为30h。在肝内通过羟基化广泛代谢成为无活性的代谢物。
[0003] 主要用于失神性发作和阵挛性发作，而对强直阵挛性和部分性发作无效。可与其 他抗癫痫药一起用于混合型的癫痫发作。能够提高癫痫发作阈，使发作频率减缓，用于治疗 失神性癫痫持续状态，有较好疗效。乙琥胺的优点是安全、有效、无镇静作用，消除半衰期较 长，每天单次用药即可控制发作，主要用于小发作首选药。主要缺点为有一些偶见的严重不 良反应，包括肝肾功能损害和红斑性狼疮。
[0004] 本发明所制备的氘标记的乙琥胺可以很好的应用于临床药代动力学方面的研究， 从而更加准确和方便地了解乙琥胺在人体内的代谢过程和所产生的代谢产物，而关于稳定 同位素标记的乙琥胺的合成目前尚未发现报道。
[0005] 使用氘代药物对于探讨药物代谢动力学有以下优点：克服了实验中个体的差异， 提高了测试精密度和实验数据的可信性;减少了血浆、尿液和组织样本的需求量;较高的数 据统计学可信度，减少了受试者数目，节约了实验开支；
[0006] 氘代药物在药理学方面也有重要作用，主要表现在:降低系统清除率，增加化合物 的半衰期；降低药物在体内外代谢比例，使未代谢部分进入到体循环中，减少药物剂量，产 生较低的代谢负荷，提高耐受性。
【发明内容】
[0007] 发明目的：本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可 操作性强，产物易提纯，纯度高，收率高，可实现工业化生产的氘代乙琥胺-d5的制备方法。
[0008] 技术方案，为了实现以上目的，本发明采取的技术方案如下：
[0009] 一种氘代乙琥胺-d5的制备方法，包括以下步骤：
[0010] (A)甲基丙二酸二乙酯在强碱的作用下，与碘乙烷-d5反应，生成化合物（Π );
[0011]
[0012] (B)取步骤(A)制备得到的化合物（Π )溶于THF，用三叔丁氧基氢化铝锂选择性还 原，处理提纯得到化合物απ);
[0013]
[0014] (c)取步骤(B)得到的化合物（m)溶于甲苯，在三苯基膦和咪唑存在条件下反应， 淬灭、萃取，用色谱柱提纯得到化合物(IV);
[0015]
[0016] (D)取步骤(C)得到的碘代物（IV)溶于DMS0,在催化剂存在条件下，与三甲基氰硅 烷反应，处理提纯得到化合物（V);
[0017:
[0018] (E)取步骤(D)得到的化合物（V)溶于碱性水溶液中，水解反应，调节到pH为酸性， 萃取后结晶得到化合物(VI);
[0019]
[0020] (F)取步骤(E)得到的化合物(VI)与尿素混合，加热熔融反应，反应液冷却后，用色 谱柱提纯得到目标分子氘代乙琥胺(化合物W)。
[0021]
[0022]作为优选方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制备方法，步骤(A)所述的强碱为氢化 钠、丁基锂、LDA、KHMDS，优选氢化钠，反应溶剂为THF、DMF，优选干燥DMF;
[0023] 所述的甲基丙二酸二乙酯与碘乙烷_d5的摩尔用量比为1:1~5,优选1:3。
[0024] 作为优选方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制备方法，步骤(B)所述的还原剂为 DIBAL-H或三叔丁氧基氢化铝锂，特别优选三叔丁氧基氢化铝锂，化合物（Π )与还原剂的摩 尔用量比为1:1~10,特别优选1:4。
[0025] 作为优选方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制备方法，步骤(C)所述的反应温度为 50~100°C，特别优选70°C，碘化试剂为碘单质，化合物（ΙΠ )与碘单质的摩尔用量比为1:1~ 5,特别优选1:3。
[0026]作为优选方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制备方法，步骤(D)所述的催化剂为18-冠醚-6，化合物(IV)和三甲基氰硅烷摩尔用量比为1:1~5，特别优选1:3。
[0027] 作为优选方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制备方法，步骤(E)所用的碱为质量浓 度5 %~40 %的KOH或NaOH水溶液，特别优选质量浓度30 %的NaOH水溶液。
[0028] 作为优选方案，以上所述氘代乙琥胺-d5的制备方法，步骤(F)所述的反应熔融温 度为140 °C，化合物(VI)和尿素的摩尔用量比为1:5~15,特别优选1:8。
[0029]有益效果:本发明提供的氘代乙琥胺-d5的制备方法具有以下优点：
[0030] 单个甲基的氘代及其乙基5个氢原子的氘代较普通的单个位置氢原子的氘代具有 较大的区别，并且合成效率较低，难度较大，本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和 反应条件，实现5个氢原子的同时氘代。取得了非常好的技术效果。
[0031] 本发明提供的一种氘代乙琥胺-d5的制备方法，通过大量实验筛选出各反应步骤 的最优反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，分离简单，采用本发明提供的方法制备 得到的氘代乙琥胺，纯度高可达99%以上，同位素丰度98.8%，可为乙琥胺的代谢机理研究 提供测试样品，具有重要意义。
【附图说明】
[0032]图1为本发明提供的氘代乙琥胺-d5的反应流程图。
【具体实施方式】
[0033]为了更好地理解本发明，以下结合路线图对本发明的相关内容做一步详细描述。 实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会 限制权利要求书中所详细描述的本发明。
[0034] 实施例1
[0035]如图1所示，一种氘代乙琥胺-d5的制备方法，其包括以下步骤：
[0036]步骤(A):中间产物（Π )的制备
[0037] 取7.59g氢化钠悬浮于220mL DMF中，加入22g甲基丙二酸二乙酯（I)和40g碘乙烷-d5,反应完，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩，用硅胶色谱柱纯化得到化合物（Π ) 25g，产率97 · 8 % JS: 230[Μ+Na+]。
[0038]
[0039] 步骤(B):中间产物(ΙΠ)的制备
[0040] 取Hg化合物（Π )溶于168mL THF，滴加203mL三叔丁氧基氢化铝锂，反应一段时 间，TLC显示反应完全，淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩，硅胶色谱柱提 纯得到油状物化合物（m) IOg，产率89.6 % JS: 188[Μ+Na+]。
[0041]
[0042]步骤(C):中间产物(IV)的制备
[0043] 取13.08g碘单质溶于50mL甲苯，然后加入14.17g三苯基膦后，反应一段时间，取 8.5g化合物（m)的120mL甲苯溶液，加入到上述反应液中，然后加入4.17g的咪唑，在60°C 下，继续反应至结束，淬灭反应，乙酸乙酯萃取、硫酸钠干燥后，浓缩得到粗产物16g，然后用 硅胶色谱柱提纯得到化合物OV) 11.8g，产率84.5 % JS: 298 [Μ+Na+]。
[0044]
[0045] TFmKlI) ：?\^ηΨΜΚ V
[0046] 取6g化合物(IV)溶于60mL DMSO，加入2.99mL的三甲基氰硅烷、0.59gl8-冠醚-6和 7g TBAF，搅拌反应，反应完后用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取、硫酸钠干燥后浓缩得到紫色油 状物8g，用硅胶色谱柱提纯得到化合物（V)3.5g，产率87.9% JS: 197[M+Na+]。
[0047]
[0048]步骤(E):中间产物(VI)的制备
[0049] 取IOg化合物（V )溶于IOOmL的30 % NaOH水溶液中，回流反应，薄层色谱显示反应 完全，用稀盐酸调酸性，用乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩9克固体，结晶得到8.5g化合物(VI)， 产率 84.3%。]\^:164[]\1-!1一]。
[0050]
[00511步骤(F):氘代乙琥胺(化合物W)的制备
[0052] 取6g化合物(VI)与22.04g尿素混合，加热到140 °C至熔融，继续反应18小时，薄层 色谱显示反应完全，反应液冷却后，悬浮于二氯甲烷，抽滤，滤液蒸干后，用硅胶色谱柱提纯 得到4.6g化合物(VH)，产率86.6 %，HPLC纯度99.7 %，同位素丰度98.8 %。
[0053]
[0054] 化合物VHMS:145[M-H-] !1HMlR: (400MHz，CDC13) :Sl.32(s，3.06H)，8.00(brs， 0.92H)，2.44-2.49(d，1.01H)，2.64-2.68(d，1.00H)。
[0055] 本发明的上述实例是经过大量试验优化后的实例，任何在本路线基础上对条件进 行优化都视为本发明所保护的范围，应当说明的是非氘代乙琥胺的合成也应在本发明保护 范围内。
【主权项】
1. 一种氘代乙琥胺-d5的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (A) 取甲基丙二酸二乙酯（I)在强碱的作用下，与碘乙烷-d5反应，生成化合物（Π ); (B) 取步骤(A)制备得到的化合物（Π )溶于四氢呋喃，用还原剂还原，得到化合物(m); (C) 取步骤(B)得到的化合物（ΙΠ )溶于甲苯，在三苯基膦和咪唑存在条件下，与碘化试 剂进行碘化反应，淬灭、萃取，得到碘代物(IV); (D) 取步骤(C)得到的碘代物(IV)溶于二甲基亚砜，在催化剂存在条件下，与三甲基氰 硅烷反应，得到化合物（V); (Ε)取步骤(D)得到的化合物（V)溶于碱性水溶液中，水解反应，然后调节pH到酸性，萃 取后结晶得到化合物(VI); (F)取步骤(E)得到的化合物(VI)与尿素混合，加热熔融反应，反应液冷却后，得到化合 物W，即氘代乙琥胺-d5。2. 根据权利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制备方法，其特征在于，步骤(A)所述的强碱 为氢化钠、丁基锂、二异丙基氨基锂或六甲基二硅基胺基钾;反应溶剂为四氢呋喃或二甲基 甲酰胺;所述的甲基丙二酸二乙酯与碘乙烷-d5的摩尔用量比为1:1~5。3. 根据权利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制备方法，其特征在于，步骤(B)所述的还原 剂为二异丁基氢化铝或三叔丁氧基氢化铝锂;化合物（Π )与还原剂的摩尔用量比为1:1~ 10。4. 根据权利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制备方法，其特征在于，步骤(C)所述的反应 温度为50~100°C，碘化试剂为碘单质，化合物(m)与碘单质的摩尔用量比为1:1~5。5. 根据权利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制备方法，其特征在于，步骤(D)所述的催化 剂为18-冠醚-6,碘代物(IV)和三甲基氰硅烷的摩尔用量比为1:1~5。6. 根据权利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制备方法，其特征在于，步骤(E)所用的碱水 溶液为质量浓度5 %~40 %的KOH或NaOH水溶液。7. 根据权利要求1所述的氘代乙琥胺-d5的制备方法，其特征在于，步骤(F)所述的反应 熔融温度为ll〇°C~170°C，化合物(VI)和尿素的摩尔用量比为1:5~15。
【文档编号】C07D207/408GK105859604SQ201610232293
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年4月14日
【发明人】陈强, 凌通, 刘春 , 胡永铸, 崔希林, 徐鸣, 徐一鸣
【申请人】梯尔希（南京）药物研发有限公司