玻玛西尼a晶型、b晶型、c晶型及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种式(I)的玻玛西尼的A晶型、B晶型和C晶型其中A晶型的XRPD图谱在2θ＝4.62，11.20，13.10，13.68，15.62，17.14，17.98，18.86，21.34，22.18，22.86，23.78，26.26，29.98处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明所述的玻玛西尼A晶型、B晶型和C晶型，其稳定性优于现有的玻玛西尼晶型Ⅰ，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。
【专利说明】
玻玛西尼A晶型、B晶型、G晶型及其制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及作为JAK抑制剂的玻玛西尼的多晶型，具体地，涉及玻玛西尼A晶型、B 晶型、C晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks) CDK4和CDK6与细胞周期蛋白D组合， 是细胞周期的G1(生长)和S(DNA复制）期之间限制点R转变的重要调节器。CDK4/6通过视网 膜母细胞瘤蛋白质(pRb)的磷酸化来发挥作用，一旦磷酸化，pRb会失去抑制基因加速进入S 期进行转录的作用。
[0003] 反过来，通过内源性蛋白调节剂pl6或者通过小分子抑制剂特异性抑制⑶K4/6激 酶活性导致磷酸化的pRb以及细胞停止在G1限制点。作为调节G1限制点的主要机制，被这些 激酶调节的通路在广谱的人肿瘤中被改变，从而抑制这些肿瘤中的CDK4/6，通过阻止细胞 分裂而具有治疗益处。
[0004] 玻玛西尼（Bemaciclib)，化学名称为N-(5_((4-乙基哌嗪-1-基）甲基）吡啶-2-基)-5_氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)啼啶-2-胺，如式（I)所示，是 一种新型的蛋白激酶抑制剂。
[0005]
[0006] 玻玛西尼可用于治疗JAK参与的自身免疫疾病、炎性疾病或癌症疾病。在中国发明 专利申请号CN 200980151778.X(国际专利申请公开号W0 2010/075074)中，公开了该化合 物及其衍生物，本发明中称为"玻玛西尼"。在上述专利中，提出了玻玛西尼两种晶型：晶型I (以下称为"玻玛西尼晶型I"或者"晶型I"）和晶型m，但是并未对此两种晶型的稳定性、实 验的可操作性进行深入研究。本实验发现，晶型I的稳定性较差，在高湿环境下易吸潮，而在 高温光照条件下容易发生转晶而变为无定形。
[0007] 众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定 性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影 响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的玻玛西尼的晶型，其可有利地在药物 加工和药物组合物中使用。本发明研制的玻玛西尼的新晶型一一晶型A、晶型B和晶型C稳定 性均优于已有晶型。
【发明内容】
[0008] 本发明所要解决的问题是现有的玻玛西尼晶型稳定性有待提高而影响生物利用 度的问题，同时希望能够寻求玻玛西尼的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性 定量信息。
[0009] 为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种玻玛西尼的新晶型，更 具体地，为N-(5-( (4-乙基哌嗪-1-基）甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)啼啶-2-胺的A晶型（以下称为"玻玛西尼A晶型"或者"A晶型"），其特 征在于，其 XRPD 图谱在 2Θ = 4·62，11·20，13·10，13·68，15·62，17·14，17·98，18·86,21·34， 22.18,22.86,23.78,26.26,29.98处有衍射峰，其中29值误差范围为±0.2。
[0010] 根据本发明的玻玛西尼Α晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
[0011] 本发明还提供了一种玻玛西尼A晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0012] (1)将玻玛西尼加入到第一种有机溶剂中，升温溶解，得到玻玛西尼的溶液；
[0013] (2)将所述玻玛西尼的溶液加入室温下的第二种有机溶剂中，得到悬浮液；
[0014] (3)将所述悬浮液过滤，得到滤液，所述滤液在室温下挥发溶剂得到玻玛西尼A晶 型固体。
[0015] 在玻玛西尼A晶型的制备方法中，所述第一种有机溶剂优选为甲醇，所述第二种有 机溶剂优选为丙酮。
[0016] 在玻玛西尼A晶型的制备方法中，考虑到所述第一种有机溶剂的沸点，所述玻玛西 尼的溶液的温度优选为60至75°C。在一些优选的实施方式中，所述温度为70°C。
[0017] 本发明的第二个方面提供了一种玻玛西尼的新晶型，更具体地，为N-(5-((4-乙基 哌嗪-1-基）甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧 啶-2-胺的B晶型（以下称为"玻玛西尼B晶型"或者"B晶型"），其特征在于，其XRPD图谱在2Θ =5·98,6·74，10·34，11·88，12·75，13·84，15·28，15·60，18·40，19·16，19·88,20·90， 22.14,22.62,25.00,26.02,27.00,28.20处有衍射峰，其中29值误差范围为±0.2。
[0018]根据本发明的玻玛西尼Β晶型，具有与说明书附图图8基本上相同的XRPD图谱。
[0019] 本发明还提供了一种玻玛西尼B晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0020] (1)将玻玛西尼加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼的悬浮液；
[0021] (2)将所述玻玛西尼的悬浮液过滤，得到固体并且干燥，得到玻玛西尼B晶型固体。 [0022]在玻玛西尼B晶型的制备方法中，所述有机溶剂优选为DMF与水的混合溶剂。在一 些优选的实施方式中，所述有机溶剂为DMF与水组成的体积比为1:1的混合溶剂。
[0023]在玻玛西尼B晶型的制备方法中，优选的是，将所述玻玛西尼的悬浮液在室温下悬 浮24h以上。
[0024]本发明的第三个方面提供了一种玻玛西尼的新晶型，更具体地，为N-(5_((4-乙基 哌嗪-1-基）甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧 啶-2-胺的C晶型（以下称为"玻玛西尼C晶型"或者"C晶型"），其特征在于，其XRPD图谱在2Θ =8.78,10.92,12.78,15.68,16.04,16.78,18.52,20.56,21.60,23.28,24.44,26.48， 27.38，28.96，29.98处有衍射峰，其中2Θ值误差范围为± 0.2。
[0025]根据本发明的玻玛西尼C晶型，具有与说明书附图图15基本上相同的XRH)图谱。
[0026] 本发明还提供了一种玻玛西尼C晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0027] (1)将玻玛西尼加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼的悬浮液；
[0028] (2)将所述玻玛西尼的悬浮液过滤，得到滤液，所述滤液在室温下挥发溶剂得到玻 玛西尼C晶型固体。
[0029] 在玻玛西尼C晶型的制备方法中，所述有机溶剂优选为1，2-二氯乙烷与乙酸乙酯 的混合溶剂，或者1，2_二氯乙烷与丁酮的混合溶剂。在一些优选的实施方式中，所述有机溶 剂为1，2_二氯乙烷与乙酸乙酯或者1，2_二氯乙烷与丁酮组成的体积比为1:1~1:4的混合 溶剂。
[0030] 在玻玛西尼C晶型的制备方法中，优选的是，将所述玻玛西尼的悬浮液在室温下悬 浮24h以上。
[0031] 应该理解，本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法所用试剂 的用量进行调整，包括按比例放大或缩小原料用量和调整溶剂用量，并且可以改变本发明 方法的温度。这些调整的方案也包含在本发明的方法中。
[0032] 在本发明的上述制备方法中，可以采用任意的玻玛西尼晶型或固体作为原料。从 方便获得的角度考虑，优选的原料晶型为现有的玻玛西尼晶型I。
[0033] 本发明所述的玻玛西尼A晶型、B晶型和C晶型，其稳定性都高于晶型I，有利于其药 物加工和在药物组合物中的使用。玻玛西尼A晶型、B晶型、C晶型可以在治疗自身免疫疾病、 炎性疾病或癌症的药物中应用，并且具有较高的稳定性，同时提供的定性定量信息，对进一 步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。
【附图说明】
[0034]图1为本发明提供的玻玛西尼A晶型的XRH)图谱。
[0035]图2为本发明提供的玻玛西尼A晶型五天高温稳定性的XRH)图谱。
[0036]图3为本发明提供的玻玛西尼A晶型十天高温稳定性的XRH)图谱。
[0037]图4为本发明提供的玻玛西尼A晶型五天高湿稳定性的XRH)图谱。
[0038]图5为本发明提供的玻玛西尼A晶型十天高湿稳定性的XRH)图谱。
[0039]图6为本发明提供的玻玛西尼A晶型五天光照稳定性的XRH)图谱。
[0040] 图7为本发明提供的玻玛西尼A晶型十天光照稳定性的XRH)图谱。
[0041] 图8为本发明提供的玻玛西尼B晶型的XRH)图谱。
[0042]图9为本发明提供的玻玛西尼B晶型五天高温稳定性的XRH)图谱。
[0043]图10为本发明提供的玻玛西尼B晶型十天高温稳定性的XRH)图谱。
[0044]图11为本发明提供的玻玛西尼B晶型五天高湿稳定性的XRH)图谱。
[0045]图12为本发明提供的玻玛西尼B晶型十天高湿稳定性的XRH)图谱。
[0046]图13为本发明提供的玻玛西尼B晶型五天光照稳定性的XRH)图谱。
[0047]图14为本发明提供的玻玛西尼B晶型十天光照稳定性的XRH)图谱。
[0048]图15为本发明提供的玻玛西尼C晶型的XRH)图谱。
[0049] 图16为本发明提供的玻玛西尼C晶型五天高温稳定性的XRH)图谱。
[0050] 图17为本发明提供的玻玛西尼C晶型十天高温稳定性的XRro图谱。
[0051] 图18为本发明提供的玻玛西尼C晶型五天高湿稳定性的XRro图谱。
[0052] 图19为本发明提供的玻玛西尼C晶型十天高湿稳定性的XRH)图谱。
[0053]图20为本发明提供的玻玛西尼C晶型五天光照稳定性的XRH)图谱。
[0054]图21为本发明提供的玻玛西尼C晶型十天光照稳定性的XRro图谱。
[0055] 图22为现有的玻玛西尼晶型I的XRH)图谱。
[0056] 图23为现有的玻玛西尼晶型I五天高温稳定性的XRH)图谱。
[0057]图24为现有的玻玛西尼晶型I十天高温稳定性的XRH)图谱。
[0058]图25为现有的玻玛西尼晶型I五天高湿稳定性的XRH)图谱。
[0059]图26为现有的玻玛西尼晶型I十天高湿稳定性的XRH)图谱。
[0060]图27为现有的玻玛西尼晶型I五天光照稳定性的XRH)图谱。
[00611图28为现有的玻玛西尼晶型I十天光照稳定性的XRH)图谱。
【具体实施方式】
[0062] 以下根据实施例，并且结合附图，详细描述本发明。从下文的详细描述中，本发明 的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。本发明的范围不局限于下列实施例。本发明 所有实施例中所采用的原料晶型为现有的玻玛西尼晶型I。
[0063] 实施例1玻玛西尼A晶型的制备
[0064]将玻玛西尼2g加入5mL甲醇中，配制成70°C下的溶液，将该溶液过滤，滤液快速加 入到50mL室温下的丙酮中，搅拌2小时后过滤，将滤液放置于100mL旋蒸瓶中室温下自然挥 干，得到固体。称量固体重量为1.5g。
[0065] 实施例2通过XRH)表征玻玛西尼A晶型
[0066] X射线粉末衍射(XRPD)图谱的测量，使用Rigaku UltimalV型号组合式多功能X射 线衍射仪进行，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，40mA)、扫描速度20°/分钟、扫描范围（2Θ 范围）3~45°、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处 理。
[0067] 测定根据实施例1所述方法制备的玻玛西尼A晶型的XRPD图谱，在20 = 4.62， 11·20，13·10，13·68，15·62，17·14，17·98，18·86,21·34,22·18,22·86,23·78,26·26,29·98 处有衍射峰，如图1所示。其中2Θ值误差范围为±0.2。经检测，2Θ值误差范围也可以为土 0.15〇
[0068]本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表玻玛西尼Α晶型所显示衍射峰的详尽 情况。X射线粉末衍射图的2Θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化 而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而 变，因此本发明所含的XRH)迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
[0069] 实施例3玻玛西尼A晶型的高温稳定性考察
[0070] 取适量玻玛西尼A晶型样品置于60°C烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XPRD测 试(如图2和图3所示），以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼A晶型在高温 条件下稳定。
[0071 ]实施例4玻玛西尼A晶型的尚湿稳定性考察
[0072] 取适量玻玛西尼A晶型样品置于92.5%湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行 XPRD测试(如图4和图5所示），以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼A晶型 在高湿条件下稳定。
[0073]实施例5玻玛西尼A晶型的光照稳定性考察
[0074] 取适量玻玛西尼A晶型样品置于45001UX光照强度下，5天和10天后将样品取出进 行XPRD测试(如图6和图7所示），以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼A晶 型在光照条件下稳定。
[0075]实施例6玻玛西尼B晶型的制备
[0076] 将100mg玻玛西尼置于1.25mL水和1.25mL DMF的混合溶液中，得到玻玛西尼的悬 浮液，于室温条件下搅拌悬浮24小时，过滤并在室温下真空干燥，得到固体。称量固体重量 为51mg〇
[0077] 实施例7通过XRH)表征玻玛西尼B晶型
[0078] 以与实施例2相同的方式，测定根据实施例6所述方法制备的玻玛西尼B晶型的 XRPD图谱，在2Θ = 5.98，6· 74,10.34,11.88,12.75,13.84,15.28,15.60,18.40,19.16， 19 · 88，20 · 90，22 · 14，22 · 62，25 · 00，26 · 02，27 · 00，28 · 20 处有衍射峰，如图8 所示。其中 2Θ 值 误差范围为±0.2。经检测，2Θ值误差范围也可以为±0.15。
[0079]本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表玻玛西尼B晶型所显示衍射峰的详尽 情况。X射线粉末衍射图的2Θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化 而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而 变，因此本发明所含的XRH)迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
[0080] 实施例8玻玛西尼B晶型的高温稳定性考察
[0081] 取适量玻玛西尼B晶型样品置于60°C烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XPRD测 试(如图9和图10所示），以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼B晶型在高温 条件下稳定。
[0082] 实施例9玻玛西尼B晶型的尚湿稳定性考察
[0083] 取适量玻玛西尼B晶型样品置于92.5%湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行 XPRD测试(如图11和图12所示），以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼B晶 型在高湿条件下稳定。
[0084]实施例10玻玛西尼B晶型的光照稳定性考察
[0085] 取适量玻玛西尼B晶型样品置于45001UX光照强度下，5天和10天后将样品取出进 行XPRD测试(如图13和图14所示），以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼B 晶型在光照条件下稳定。
[0086]实施例11玻玛西尼C晶型的制备
[0087] 将50mg玻玛西尼置于1.25mL 1，2-二氯乙烷和1.25mL乙酸乙酯的混合溶液中，得 到玻玛西尼的悬浮液，于室温条件下搅拌悬浮24小时，过滤，取滤液在室温下缓慢挥发得到 固体。
[0088]实施例12玻玛西尼C晶型的制备
[0089] 将50mg玻玛西尼置于1.25mL 1，2-二氯乙烷和1.25mL丁酮的混合溶液中，得到玻 玛西尼的悬浮液，于室温条件下搅拌悬浮24小时，过滤，取滤液在室温下缓慢挥发得到固 体。
[0090]实施例13玻玛西尼C晶型的制备
[0091] 将50mg玻玛西尼置于0.25mL 1，2_二氯乙烷和lmL乙酸乙酯的混合溶液中，得到玻 玛西尼的悬浮液，于室温条件下搅拌悬浮24小时，过滤，取滤液在室温下缓慢挥发得到固 体。
[0092] 实施例14通过XRro表征玻玛西尼C晶型
[0093] 以与实施例2相同的方式，测定根据实施例11所述方法制备的玻玛西尼C晶型的 XRPD图谱，在2Θ = 8.78,10.92,12.78,15.68,16.04,16.78,18.52,20.56,21.60,23.28， 24.44,26.48,27.38,28.96,29.98处有衍射峰，如图15所示。其中2Θ值误差范围为±0.2。经 检测，2Θ值误差范围也可以为±0.15。根据实施例12或13所述方法制备的玻玛西尼C晶型， 其XRH)的结果也具有上述衍射峰，XRH)图谱与附图15所示图谱基本相同。
[0094]本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表玻玛西尼C晶型所显示衍射峰的详尽 情况。X射线粉末衍射图的2Θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化 而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而 变，因此本发明所含的XRro迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
[0095]实施例15玻玛西尼C晶型的高温稳定性考察
[0096] 取适量玻玛西尼C晶型样品置于60°C烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XPRD测 试(如图16和图17所示），以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼C晶型在高 温条件下稳定。
[0097]实施例16玻玛西尼C晶型的高湿稳定性考察
[0098] 取适量玻玛西尼C晶型样品置于92.5%湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行 XPRD测试(如图18和图19所示），以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼C晶 型在高湿条件下稳定。
[0099]实施例17玻玛西尼C晶型的光照稳定性考察
[0100] 取适量玻玛西尼C晶型样品置于45001UX光照强度下，5天和10天后将样品取出进 行XPRD测试(如图20和图21所示），以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼C 晶型在光照条件下稳定。
[0101]比较例1玻玛西尼晶型I的制备和XRro表征
[0102] 根据中国发明专利CN200980151778.X(W0 2010/075074)中所公开的方法制备玻 玛西尼晶型I。经XRro测定，所得的最终产物为晶型I，XRro图谱如图22所示。
[0103] 比较例2玻玛西尼晶型I的高温稳定性考察
[0104] 取适量玻玛西尼晶型I样品置于60°C烘箱内，5天和10天后将样品取出进行XPRD测 试(如图23和图24所示），以考察样品对温度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼晶型I在高 温条件下不稳定，在5天和10天时晶型均发生转变。
[0105] 比较例3玻玛西尼晶型I的高湿稳定性考察
[0106] 取适量玻玛西尼晶型I样品置于92.5%湿度条件下，5天和10天后将样品取出进行 XPRD测试(如图25和图26所示），以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼晶型 I在高湿条件下不稳定，在5天和10天时晶型均发生转变。
[0107] 比较例4玻玛西尼晶型I的光照稳定性考察
[0108] 取适量玻玛西尼晶型I样品置于45001UX光照强度下，5天和10天后将样品取出进 行XPRD测试(如图27和图28所示），以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，玻玛西尼晶 型I在光照条件下不稳定，在5天和10天时晶型均发生转变。
[0109] 综上所述，玻玛西尼A晶型、B晶型和C晶型在高温、高湿及光照条件下都能够保持 稳定，优于现有晶型I。从上述比较例的结果可知，现有晶型I理化性能不稳定，因此稳定的 晶型在药物制剂的生产过程中具有优势。由于玻玛西尼A晶型、B晶型和C晶型具有的稳定 性，其在各种固态剂型的药物加工过程中能够保持稳定，能够确定最终获得的药物中的药 物活性成分的晶型，能够确保已知的生物利用度，不会发生因为晶型转变而带来的药效差 异。
[0110]本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具 体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体 实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申 请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。
【主权项】
1. 一种式(I)的玻玛西尼的A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2Θ = 4· 62,11.20,13.10,13.68,15.62,17.14,17.98,18.86，21.34， 22.18,22.86,23.78,26.26,29.98处有衍射峰，其中29值误差范围为±0.2。2. 如权利要求1所述的玻玛西尼A晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图1基本上相 同的XRH)图谱。3. 如权利要求1或2所述的玻玛西尼A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将玻玛西尼加入到第一种有机溶剂中，升温溶解，得到玻玛西尼的溶液； (2) 将所述玻玛西尼的溶液加入室温下的第二种有机溶剂中，得到悬浮液； (3) 将所述悬浮液过滤，得到滤液，所述滤液在室温下挥发溶剂得到玻玛西尼A晶型固 体。4. 如权利要求3所述的玻玛西尼A晶型的制备方法，其特征在于，所述第一种有机溶剂 为甲醇，所述第二种有机溶剂为丙酮。5. 如权利要求3所述的玻玛西尼A晶型的制备方法，其特征在于，所述玻玛西尼的溶液 的温度为60至75 °C。6. -种式(I)的玻玛西尼的B晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2Θ = 5· 98，6· 74,10.34,11.88,12.75,13.84,15.28,15.60,18.40， 19 · 16，19 · 88，20 · 90，22 · 14，22 · 62，25 · 00，26 · 02，27 · 00，28 · 20 处有衍射峰，其中 2Θ 值误差 范围为±0.2。7. 如权利要求6所述的玻玛西尼B晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图8基本上相 同的XRH)图谱。8. 如权利要求6或7所述的玻玛西尼B晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将玻玛西尼加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼的悬浮液； (2) 将所述玻玛西尼的悬浮液过滤，得到固体并且干燥，得到玻玛西尼B晶型固体。9. 如权利要求8所述的玻玛西尼B晶型的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为DMF与 水的混合溶剂。10. 如权利要求8所述的玻玛西尼B晶型的制备方法，其特征在于，将所述玻玛西尼的悬 浮液在室温下悬浮24h以上。11. 一种式(I)的玻玛西尼的C晶型，其特征在于，共 土ζσ = C · ?δ，丄u.yz，丄Z. ?δ，丄o.oc，丄0.1/4,丄 ?δ，18·52,20·56,21·60， 23.28,24.44,26.48,27.38,28.96,29.98处有衍射峰，其中29值误差范围为±0.2。12. 如权利要求11所述的玻玛西尼C晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图15基本 上相同的XRI3D图谱。13. 如权利要求11或12所述的玻玛西尼C晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将玻玛西尼加入到有机溶剂中，得到玻玛西尼的悬浮液； (2) 将所述玻玛西尼的悬浮液过滤，得到滤液，所述滤液在室温下挥发溶剂得到玻玛西 尼C晶型固体。14. 如权利要求13所述的玻玛西尼C晶型的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为1， 2-二氯乙烷与乙酸乙酯或者1，2_二氯乙烷与丁酮组成的体积比为1:1~1:4的混合溶剂。15. 如权利要求13所述的玻玛西尼C晶型的制备方法，其特征在于，将所述玻玛西尼的 悬浮液在室温下悬浮24h以上。
【文档编号】A61P35/00GK106008468SQ201610399660
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年6月7日
【发明人】任国宾, 弋东旭, 陈金瑶
【申请人】上海宣创生物科技有限公司