专利名称：测定升华干燥工序的附加干燥过程中的剩余湿度的方法
升华干燥是用来清除如药物或食品中原冻结水的一种方法。该方法通常在远小于水蒸气压力(冰块温度时)的气压下进行如对应于-20℃地冰块温度水蒸气压力为1.03mbar(平衡状态下)；为使水蒸气能从冰块表面流入干燥室，干燥室内水蒸气压力必须明显小于1.03mbar，如0.4mbar。根据上述，气压必须小于0.4mbar，如0.05mbar。
只要产品中还有结晶(冻结)水存在，这种干燥阶段就称为主干燥或升华干燥。如果在该阶段将干燥室与冷凝器之间的闭锁装置关闭很短时间(几秒钟)，室内将达到对应于冰温的平衡水蒸气压力。这样从压力升高可直接推出冰温。这种方法称作气压温度测量(BTM)。
如果已没有以冰的形式存在的水，则剩余的水被干燥产品吸收或者或多或少地固结其中。除掉这些水称为附加或解吸干燥。在该阶段可解吸的水量取决于产品温度，水的结合形式以及当时存水量。在热力学平衡状态下，当时的水蒸气压力(对一给定温度)是干燥产品含水量的一种量度。该函数即水蒸气压力与干燥产品含水量的关系称为解吸等温线。平衡状态的出现以几小时的数量级持续—随温度而变。通常在持续数小时的干燥过程中，该测量值可以不必重新再测。因此，通常在附加干燥过程中，是用真空-操纵器将装有干燥产品的单个瓶子或散装物料的样品从干燥室中取出来以确定剩余湿度(RF)以及在达到理想RF时结束干燥过程。如果没有这种装置，则必须进行多次装料，选择不同的干燥时间并测量其相应的RF值。但是在此应实行相同的控制过程。这样就不可避免地产生一些偏差，而且估计哪些偏差允许哪些不允许总是有风险。除此之外这两种方法还有一个严重缺陷，即只能从几个样品获取RF。根据经验，多个样品的RF值可能例如随瓶子或散装物料安放在室内的位置而有明显差别。因此很希望能测量所有瓶子(可到几万个)或所有散装物料(可到几吨)的平均RF值。
根据本发明在附加干燥过程中可以不必特意中断干燥过程，每隔一定时间获取类似“积分”RF值。为此，步骤如下将干燥室与冷凝器之间的切断装置切断一定时间，如30或60秒。在切断时间内解吸水蒸气使室内压力升高。从切断时间，室内容积和室内干燥物质量可以计算出解吸率。
单位
V＝室内容积；dp＝压力升高；dt＝测量时间
根据Avogadro定律1.mbar可以换算成质量(如克)。解吸率(DR)定义为
每小时干燥物中水的
百分数
根据本发明，从相邻的两次类似测量中可以外插得出DR达到某一小值的时刻。如果该值选得足够小，使其对待测RF值的影响，如在几个小时的干燥时间内都在允许范围内，则可从该定义的DR值“DR零点”开始直到当前测量时刻进行时间积分得出RF值。积分后的DR值即测量时刻的期望RF。
图1所示为不同产品的解吸率。描绘的是解吸率DR(固体物质中的含水百分数/小时)随时间(分钟，从附加干燥开始计)的变化。
产品a产品温度37℃-42.5℃
产品b产品温度22℃-23℃
产品c产品温度41.5℃-43℃
产品d产品温度40℃-40℃
小圆圈分别表示剩余湿度的积分零点。
产品a和d是可比较的，产品d的主干燥过程是这样控制的，d的主干燥时间比a的短大约15分钟。
因为DR曲线(图1曲线a)的斜率在从主干燥到附加干燥的过渡阶段有变化，附加干燥阶段的开始应这样确定DR曲线外插零点变化应只有很小。DR值非常小时也会出现这种情况，而这些DR值通常已没有意义。如果要考虑这种偏差(图1曲线b)，则可在最后一次测量修正“零点”，这特别适用于，当产品温度在附加干燥过程中仍有细微变化时(图1曲线b)。
每个DR值的测量都有一定的不准确性，根据本发明提供方法可使这种影响最小，取连续相邻的三次测量，用最小二乘法从中确定最可能的直线。积分所用到的“DR零点”就位于这条直线上。
图2图3所示为可以利用本发明的升华干燥设备。图2给出了一套连续的升华干燥设备图(Leybold AG公司CQC系统，Hanau)。包括下列组件
1 冷冻室
2 加载室
3 壳型加载
4 引入阀
5 冷凝器
6 分别带一个转动活塞真空泵和一个滚动活塞真空泵的泵组
7 节流阀(真空密封)
8 升华干燥通道
9 装有CQC-挂车的加热板系统
10 排出阀
11 卸载站
12 产品卸载
13 清洗装置
14 车辆运输的轨道系统
15 CQC-挂车
本发明可用于连续的升华干燥设备(图2)，在排出阀进行两次(或三次)压力升高测量并以算出的零点通过积分即可得出RF。如果产品在排出阀外仍然具有太高的RF，可以将产品传输从而即干燥时间延长一个周期；或者在RF值太小时将下一个传输步骤的周期缩短。
图3所示为非连续描绘的，制药工业常用的升华干燥设备，包括下列组件
21 升华干燥室
22 调节
23 冷冻待干燥产品容器
24 闭锁密封器
25 温度回路(冷/热)
26 制冷机
27 冷凝器
28 冷却介质蒸发器
29 切断阀
30 真空泵
31 排出除霜水和净化水的供给泵
32 测压器
33 计算器
为确定RF已公开了多种方法，其用于不同的产品也导致不同的结果，因为各方法仍含有一定形式的结合水或不再含水。这里描述的方法对应于热重力测量法(见May，J.C.等Measurement of Final ContainerResidual Moisture in Freeze-Dried Biological ProductsInternational Symposium on Biological Product Freeze-Drying andFormulation，pp.153-164，Karger-Verlag，Basel，1991)。与May所述热重力测量法不同的是，不是用天平称干燥物直到实际重量达到恒定，而是测量释放的水蒸气，直到水蒸气释放完全结束或达到某一期望值。
权利要求
1.获取干燥产品在升华干燥工序的附加干燥过程中的剩余湿度的方法，其特征在于，在附加干燥阶段每隔一定时间，如10分钟，测量一下解吸率，用一计算器从两个或多个测量值中计算出达到某一解吸率即解吸率零点的时间，该解吸率使期望的剩余湿度仅在一个很小的容许范围内变化；当时的剩余湿度由计算器通过对解吸率从零点到测量时刻的时间积分求得。
2.按权利要求1所述的方法，其特征在于，每次测量后更新确定解吸率零点，并求得修正的剩余湿度。
3.按权利要求1或2所述的方法，其特征在于，该方法通过眼睛读取仪器，用图解外插法获得零点，手算剩余湿度。
4.按权利要求1，2或3之一所述的方法在带有引入、引出室的连续升华干燥设备中的实施，其特征在于，该方法应用于引出室，设备的周期时间和/或加热板的温度特征变化使得在引出室中产品达到期望的剩余湿度。
5.按权利要求1，2或3之一所述的方法在带有升华干燥室及调节板的连续升华干燥设备中的实施，其特征在于，该方法应用于升华干燥室，附加干燥阶段的持续时间和/或调节板的温度变化使得产品到附加干燥阶段结束时达到期望的剩余湿度。
6.按权利要求1至5之任一项所述方法的实施装置，其特征在于，该装置由一个真空测量器，一个干燥室与冰块冷凝器之间的切断装置和一个程序化计算器组成，计算器上带有显示剩余湿度的显示器。
全文摘要
本发明涉及一种获取干燥产品在升华干燥工序的附加干燥过程中的剩余湿度的方法;为了不中断干燥工序而获取剩余湿度,建议在附加干燥阶段每隔一定时间如10分钟测量一下解吸率,用一计算器从两个或多个测量值中计算出达到某一解吸率即解吸率零点的时间,该解吸率使期望的剩余湿度仅在一个很小的容许范围内变化;当时的剩余湿度由计算器通过对解吸率从零点到测量时刻的时间积分求得。
文档编号F26B5/04GK1175306SQ9519763
公开日1998年3月4日 申请日期1995年8月18日 优先权日1995年2月14日
发明者格奥尔各·W·厄特耶纳 申请人:格奥尔各·W·厄特耶纳