用于脂质体挤出的过滤器保持器的制作方法

文档序号:32351822发布日期:2022-11-26 15:17阅读:84来源:国知局
用于脂质体挤出的过滤器保持器的制作方法

1.本发明涉及用于挤出的过滤器保持器,和更具体地涉及用于脂质体挤出的过滤器保持器。


背景技术:

2.脂质体挤出机可用于生产尺寸小且均匀的脂质囊泡(或脂质体)。例如,脂质体最常通过两步法制备。首先,形成粗脂质或脂质体悬浮液,其中包含大的脂质体异质群。随后,可以应用脂质体挤出机通过迫使脂质的含水悬浮液通过具有确定的均匀孔径的膜过滤器来减小尺寸,以产生具有均匀尺寸分布的确定尺寸的较小脂质体。这种脂质体可以用于医药、诊断、化妆品和营养产品中用作治疗、诊断、化妆品或营养剂的载体。但现有的脂质体挤出机有若干缺点。首先,膜过滤器中的孔易于堵塞,特别是当处理大量需要大规模工业化生产脂质体产品以及当用需要最大量可在脂质体载体中配制的试剂(例如治疗剂或诊断剂)的浓缩脂质悬浮液时。更换每个堵塞的膜过滤器会使挤出机与环境接触,并可能造成产品污染的风险以及人员和生产设施暴露于潜在危险试剂(例如细胞毒性药物,它们通常应用挤出方法在脂质体载体中配制)的风险。因此,克服结垢或堵塞的膜过滤器增加了挤出过程的时间和费用,并可能损害产品质量。
3.当挤出一些类型的脂质时,目前可用的脂质体挤出机的缺点特别严重。脂质双层采用低于tc(即所谓的凝胶至液晶的相变温度)的“刚性”凝胶相和高于tc的“流体”液晶态。tc值大于约室温的脂质可能特别难以通过膜过滤器挤出,并且需要将悬浮液加热至高于tc。特定脂质的tc值取决于许多因素,包括脂质烃链的长度和饱和度。具有较长饱和烃链的脂类(所谓的凝胶态脂质)可能具有比具有较短、不太饱和烃链的脂质更高的tc值,该值高于室温(因此可能更难通过膜过滤器挤出)。由凝胶态脂质组成的脂质体是静脉注射多种治疗剂的优选药物载体系统。在脂质体药物产品中常用的凝胶相脂质,如氢化大豆磷脂酰胆碱(hspc)和二硬脂酰磷酸胆碱(dspc),其tc值高于50℃,需要加热至60-65℃(高于tc至少10℃)用于挤出。如上所述,必须更换堵塞或结垢的膜,这增加了生产成本和处理时间。后者反过来会影响产品质量,因为长期暴露于高温会增加温度敏感材料(脂质体和与与脂质体有关的试剂)降解的可能性。
4.现有挤出机中的过滤器支撑结构加剧了膜过滤器的堵塞问题。图1描述了用于脂质体挤出的现有过滤器保持器10的实例。过滤器保持器10包括顶部壳体板(或入口板)和底部壳体板(或出口板)以及扁平的过滤器支撑盘14,所述过滤器支撑盘14具有延伸穿过其中的多个通道18。过滤器支持盘14位于底部壳体板26的凹槽22中。凹槽22包括径向延伸的通道30,该通道30从中央出口34延伸并与之连通。
5.现有的过滤器保持器,如图1所示的过滤器保持器10,限制了所应用的膜过滤器的有效面积。例如,参考图2,待挤出的材料只流过膜过滤器中过滤器支撑盘14中与通道30对齐的通道18a附近的孔。很少甚至没有流量流过膜过滤器中不与通道30对齐的通道18b附近的孔。材料不流过支撑板平放在底部壳体板上的剩余表面。因此,在挤出过程中,膜过滤器
的总面积中只有一小部分被实际应用。这加速了膜过滤器的结垢(在过滤器上形成材料沉积且快速积聚压力)和堵塞,需要频繁更换过滤器。另外,有限的有效面积导致较低的通量和较高的挤出压力。如上所述,所有这些都增加了处理时间并可能影响产品质量。为了减少过滤器堵塞并提高通量和产品质量,重要的是提高/最大化表面积利用。


技术实现要素:

6.在一个方面,本发明提供一种用于脂质体挤出的过滤器保持器,其包括:具有设置用于接收待挤出材料的入口和出口的壳体,和位于所述壳体内入口和出口之间的过滤器支撑元件。所述过滤器支撑元件包括具有设置用于支撑膜过滤器组件的过滤器支撑表面的上游侧、相对于上游侧的下游侧和由过滤器支撑表面通过过滤器支撑元件延伸至下游侧的多个通道。所述过滤器保持器还包括与出口流体连通的出口腔,和构造所述过滤器保持器,从而使待挤出材料流过膜过滤器组件并通过多个通道进入出口腔,之后经出口排出。
7.在另一个方面,本发明提供一种用于脂质体挤出的过滤器保持器。所述过滤器保持器包括:确定了纵向中心轴的壳体,所述壳体包括从入口腔延伸的入口和从出口腔延伸的出口;和位于所述壳体内入口腔和出口腔之间的过滤器支撑元件。所述过滤器支撑元件包括:与入口腔相邻的上游侧,所述上游侧具有设置用于支撑膜过滤器组件的过滤器支撑表面,与出口腔相邻并与上游侧相对的下游侧,和从上游侧通过过滤器支撑元件延伸至下游侧的多个通道。构造所述过滤器保持器,从而使待挤出材料流过膜过滤器组件并通过多个通道进入出口腔,之后经出口排出。
8.在另一个方面,本发明提供一种挤出系统,其包括含待挤出材料的供应贮罐、设置用于使待挤出材料加压而从贮罐抽出的压力源和过滤器保持器。所述过滤器保持器包括:具有设置用于接收待挤出的加压材料的入口和设置用于排放挤出物的出口的壳体,位于入口和出口之间的膜过滤器组件,和位于壳体内的过滤器支撑元件。所述过滤器支撑元件包括:具有设置用于支撑膜过滤器组件的过滤器支撑表面的上游侧,相对于上游侧的下游侧,所述下游侧包括第一凹槽,和从过滤器支撑表面通过过滤器支撑元件延伸至第一凹槽的多个通道。所述过滤器保持器还包括至少部分由第一凹槽确定的出口腔,所述出口腔与所述出口流体连通。所述挤出系统还包括设置用于由过滤器保持器的出口接收挤出物的收集贮罐。
9.在一些实施方案中,可以并联组合多个过滤器保持器以增加通量。如果需要加热产品,可以包括一个或多个换热器来帮助维持和控制产品温度。通过使产品从供应容器至收集容器循环往复可以实施多个挤出通程。
10.考虑如下详细描述和附图,本发明的其它特征和方面将会很明显。
附图说明
11.图1为现有技术过滤器保持器的分解图。
12.图2为图1的过滤器保持器的通孔和通道的俯视图。
13.图3为本发明实施方案的过滤器保持器的透视图。
14.图4为图3的过滤器保持器的分解图。
15.图5为图3的过滤器保持器的剖面图。
16.图5a为与温度调节组件相连的图3的过滤器保持器的示意图。
17.图6的顶部透视图描述了图3的过滤器保持器的过滤器支撑元件。
18.图7为图5的过滤器支撑元件的底部透视图。
19.图8为图5的过滤器支撑元件的剖面图。
20.图8a为另一个实施方案的过滤器支撑元件的剖面图。
21.图9为另一个实施方案的过滤器支撑元件的透视图。
22.图10为另一个实施方案的过滤器支撑元件的仰视图。
23.图11的底部透视图描述了另一个实施方案的过滤器支撑元件。
24.图12为图11的过滤器支撑元件的剖面图。
25.图13为本发明实施方案的挤出系统的示意图。
26.图14的图线对比了配备有图1的现有技术的过滤器保持器的脂质体挤出机(“lipex 1”)的挤出压力与配备有体现本发明各方面的过滤器保持器如图3的过滤器保持器的脂质体挤出机(“lipex 2”)的挤出压力,其中在10ml/min流率下应用47mm过滤器。
27.图15的图线对比了在20ml/min流率下应用47mm的过滤器时lipex 1与lipex 2的挤出压力。
28.图16的图线对比了在110ml/min流率下应用47mm的过滤器时lipex 1与lipex 2的挤出压力。
29.图17的图线对比了在220ml/min流率下应用47mm的过滤器时lipex 1与lipex 2的挤出压力。
30.图18的图线对比了在5ml/min流率下应用25mm的过滤器时lipex 1与lipex 2的挤出压力。
31.图19的图线对比了在25ml/min流率下应用25mm的过滤器时lipex 1与lipex 2的挤出压力。
32.在详细解释本发明的任何实施方案之前,应理解本发明的应用不限于以下描述或附图中所示的结构细节和部件设置。本发明可以有其它实施方案并能够以各种方式实践或实施。另外,应理解这里所应用的措词和术语仅用于描述目的,而不是限制。
具体实施方式
33.图3描述了按本发明的示例性实施方案的过滤器保持器100。过滤器保持器100可以设置用于脂质体挤出机,例如挤出机,或可在制药、营养、生物技术、化妆品工业等工业中应用的其它小孔挤出机。过滤器保持器100包括壳体104,其在所描述的实施方案中包括第一或上部壳体部分108、第二或下部壳体部分112以及位于上部壳体部分108和下部壳体部分112之间的第三或中部壳体部分116。在所描述的实施方案中,壳体104通常为圆筒,沿中心纵轴l延伸(图4)。在其它实施方案中,壳体104可以具有其它形状,并且壳体104可以包括任意数量的壳体部分。
34.参考图4,壳体部分108、112、116通过多个紧固组件120(例如在所描述的实施方案中有四个紧固组件120)连接在一起。每个紧固组件120包括螺杆124、垫圈128和螺母132。螺杆124由下部壳体部分112延伸并通过中部和上部壳体部分116、108。每个螺杆124具有第一螺纹端124a和相对第一螺纹端124a的第二螺纹端124b。螺母132与螺杆124的第一螺纹端
124a的端口螺纹连接,而垫圈128位于螺母132和上部壳体部分108之间。螺杆124的第二螺纹端124b拧入下部壳体部分112。因此,螺母132可以紧固以将壳体部分108、112、116固定在一起,或者可以松开和/或从螺杆124上移除,从而允许拆开壳体104(例如用于维修、更换过滤器等)。在其它实施方案中,壳体部分108、112、116可以应用其它紧固件类型和/或布置、螺纹连接、卡箍连接或任何其它合适的设置固定在一起。
35.参考图3和4,过滤器保持器100包括用于接收待挤出材料(例如包含尺寸不均匀的较大脂质体的含水悬浮液)的入口136和用于排出挤出物(例如与挤出前的脂质体相比尺寸更小并且尺寸更均匀的脂质体)的出口140。在所描述的实施方案中,在上部壳体部分108提供入口136,和在下部壳体部分112提供出口140。入口136可以包括管件或卫生卡箍连接、螺纹孔或螺杆、或者用于接收来自源头(如泵或压力容器)的待挤出材料的任何其它合适的界面。在一些实施方案中,入口136可以具有约0.25-1.0英寸的公称外径,或者入口136可以具有约0.25-2.5英寸、约0.25-5.0英寸等的其它公称外径。类似地,出口140可以包括管件或卫生卡箍连接、螺纹孔或螺杆、或者用于连接设置用于接收离开过滤器保持器100的挤出物的下游贮罐等任何其它合适的界面。在一些实施方案中,出口140的公称外径可以为约0.25-1.0英寸,或者出口140可以具有超出该范围的其它公称外径。在一些实施方案中,入口136和出口140可以具有相同或不同的直径。
36.参考图4和5,中部壳体部分116包围且可以至少部分支撑过滤器支撑元件144。在所描述的实施方案中,过滤器支撑元件144同心支撑在中部壳体部分116内。也就是说,中部壳体部分116包围过滤器支撑元件144的外周边。在一些实施方案中,过滤器支撑元件144可以与中部壳体部分116一体形成。在其它实施方案中,过滤器支撑元件144可以独立形成,并通过焊接、钎接、螺纹连接或任何其它合适的方式固定到中部壳体部分116上。
37.所描述的过滤器支撑元件144包括面向入口136的上游侧146和相对于上游侧146且面向出口140的下游侧147。第一或上部凹槽148在上游侧146形成,并设置(即定尺寸和形状)用于容纳膜过滤器组件152(图4)。在所描述的实施方案中,膜过滤器组件152具有圆形外周,但在其它实施方案中,膜过滤器组件152的形状(以及上部凹槽148的对应形状)可以改变。例如,在一些实施方案中,膜过滤器组件152和上部凹槽148可以为椭圆形、正方形、六角形等。
38.膜过滤器组件152可以包括直径为5-600mm和优选为13-293mm的一个或多个膜过滤器。例如,在一些实施方案中,所述膜过滤器组件152的直径可以为13mm、25mm、47mm、90mm、142mm或293mm。膜过滤器组件152中一个或多个膜过滤器中每一个的孔径例如可以为约10nm至约1μm。在一些实施方案中,每个膜过滤器的孔径可以为约50-200nm。在一些实施方案中,每个膜过滤器的孔径可以为约100nm。这些实施方案的膜过滤器可能特别适合于脂质体挤出。所述膜过滤器可以由聚碳酸酯制成。在其它实施方案中,膜过滤器组件152可以包括由其它材料(如聚对苯二甲酸乙二醇酯、氧化铝或任何其它合适的膜材料)制成的、以及其它尺寸和/或孔径的一个或多个膜过滤器。
39.在一些实施方案中,膜过滤器组件152可以包括引流盘(例如聚酯引流盘),以在膜过滤器组件152内提供支撑、改进流动并防止膜过滤器起皱和撕裂。在这些实施方案中,膜过滤器放置在引流盘顶部。也可以在膜过滤器之间插入引流盘。在一些实施方案中,膜过滤器和引流盘可以放置在过滤器支撑丝网或网格上。因此,膜过滤器组件152包括至少一个膜
过滤器和任选包括一个或多个引流盘和/或过滤器支撑网。这种组件放置在上游侧146中形成的第一或上部凹槽148中。
40.参考图5,所描述的过滤器支撑元件144还包括在下游侧147中形成的下部凹槽154。上部密封156在过滤器支撑元件144与上部壳体部分108之间的界面处包围上部凹槽148,和下部密封160在过滤器支撑元件144与下部壳体部分112之间的界面处包围下部凹槽154。在所描述的实施方案中,上部和下部密封156、160均为o-形环(例如由橡胶或任何其它合适的弹性体或非弹性体密封材料制成),但也可以应用其它类型的密封。当组装壳体104时,密封156、160分别被压在过滤器支撑元件144与上部及下部壳体部分108、112之间。
41.参考图6-8,所描述的过滤器支撑元件144包括上部凹槽148内的过滤器支撑表面164和下部凹槽154内的出口表面168。出口表面168位于过滤器支撑表面164对面。在一些实施方案中,下部凹槽154可以省略,从而出口表面168可以与过滤器支撑元件144的剩余部分和/或中部壳体部分116大致平齐。
42.确定过滤器支撑表面164的直径或最大宽度d1(图8)以容纳膜过滤器组件152。例如,在一些实施方案中,直径d1可以为约5-600mm,和优选为约13-293mm,以容纳具有相应直径的膜过滤器组件152。例如,在一些实施方案中,直径d1可以为13mm、25mm、47mm、90mm、142mm或293mm。在所描述的实施方案中,过滤器支撑表面164为平面,但在其它实施方案中,过滤器支撑表面164可以为非平面(例如凹面或凸面)。
43.出口表面168确定了最大宽度d2,其在一些实施方案中可以为约0.5-15英寸(或12.7-381mm)。在所描述的实施方案中,出口表面168为凹曲表面。例如,出口表面168可以为半球面、准球面、椭球面或截锥面。在其它实施方案中,出口表面168可以是平的。
44.多个通道172在表面164、168之间延伸并从中穿过。在一些实施方案中,过滤器支撑元件144包含4-3,000个通道172。在图8描述的实施方案中,通道172平行于纵轴l延伸。在图8a描述的另一个实施方案中,一个或多个通道172可以相对于纵轴l成非零度角延伸。例如,在一些实施方案中,一个或多个通道172可以相对于纵轴l以约5-60度角延伸,或在一些实施方案中以约10角度延伸。在图8a描述的实施方案中,出口表面168的最大宽度d2小于过滤器支撑表面164的直径d1。在其它实施方案中,出口表面168的最大宽度d2可以等于或大于过滤器支撑表面164的直径d1。
45.参考图8和8a,每个通道172均为圆筒,具有恒定直径dp约0.0625-0.25英寸(或1.59-6.35mm)。在其它实施方案中,每个通道172的直径dp可以为约0.125英寸(或3.175mm)。每个通道172可以具有相同的直径dp,或所述多个通道172的不同通道172可以具有不同的直径dp。在又一个实施方案中,一个或多个通道172可以具有变化的直径dp(从而通道172可以为锥形)。
46.在一些实施方案中,过滤器支撑元件144具有约0.125-5英寸(或3.175-127mm)的最小厚度t。确定厚度t的尺寸使过滤器支撑元件144具有足够的强度,以承受挤出过程中施加在过滤器支撑元件144上的压力。出口表面168的曲面设计有利地为过滤器支撑元件144提供了高强度,同时最小化了厚度t。这可以减少重量和占地面积,并因而增加大型工业规模挤出设备的操作便利性,特别是在需要几千psi的高挤出压力的用途中。
47.参考图5,入口136与过滤器支撑元件144上游侧146相邻的入口腔176流体连通,而出口140与过滤器支撑元件144下游侧147相邻的出口腔或引流腔180流体连通。在所描述的
实施方案中,入口腔176至少部分由过滤器支撑表面164、上部密封156和在上部壳体部分108的下侧形成的凹槽184确定。凹槽184在所描述的实施方案中具有大致的截锥形形状,由入口136向外逐渐变细。凹槽184的截锥形形状可以辅助待挤出材料在膜过滤器组件152的表面进行分配。出口腔180至少部分由过滤器支撑元件144的出口表面168、下部密封160和在下部壳体部分112的顶侧形成的凹槽188确定。类似于凹槽184,凹槽188具有大致的截锥形形状,由出口140向外逐渐变细。凹槽188的截锥形形状可以促进挤出物从出口腔180流至出口140。在其它实施方案中,凹槽184和/或凹槽188可以为圆筒状或其它形状。
48.参考图5a,过滤器保持器100还可以包括温度调节组件192。在所描述的实施方案中,中部壳体部分116包括流体入口接口196和流体出口接口200。流体入口接口和出口接口200与包围过滤器支撑元件144的大致环形的体积204流体连通。在所描述的实施方案中,过滤器支撑元件144包括周边沟槽208,而环形体积204至少部分被限定在周边沟槽208内。
49.温度调节组件192可以包括加热/冷却系统,如连接到流体入口接口196和/或流体出口接口200的加热/冷却浴或完全整合的加热/冷却过程温度控制系统(例如系统),以通过环形体积204循环换热流体,并因而有效地加热或冷却过滤器支撑元件144。例如,在一些实施方案中,温度调节组件192包括流体循环器如泵209和包括换热器或加热冷却集合体211和温度控制设备212的传热系统210。换热流体可以包括空气、水、乙二醇、致冷剂等。在一些实施方案中,过滤器支撑元件144可以在周边沟槽208中包括凹坑或其它影响流动的特征,以在换热流体的流动中产生湍动,从而强化对流传热。
50.在一些实施方案中,可以省略换热系统210,并且过滤器支撑元件144可以通过换热流体经自然对流而加热或冷却。在一些实施方案中,加热/冷却也可以通过绕过滤器保持器外周边的加热盘管或加热带或加热毯或将过滤器保持器浸入加热/冷却液/浴中来实现。
51.在其它实施方案中可以不同地构造温度调节组件192。例如,在一些实施方案中,温度调节组件192可以包括缠绕在过滤器支撑元件144周围并与其热传导接触的盘管。传热流体可以通过盘管输送,以加热或冷却过滤器支撑元件144。在又一个实施方案中,过滤器保持器100可以不包括温度调节组件192。
52.参考图5,在操作中,待挤出材料在升高的挤出压力(例如在一些实施方案中为约50-2,500psi,或在一些实施方案中大于2,500psi)下通过过滤器保持器100的入口136进入。待挤出材料流过入口136并进入入口腔176,在其中分散在膜过滤器组件152(图5)上。所述材料在压力下被迫穿过膜过滤器中的孔,挤出物流过通道172并进入出口腔180。挤出物由出口腔180通过出口140流出过滤器保持器100。温度调节组件192(图5a)可以通过控制温度控制流体的温度和/或流率而调节过滤器支撑元件144的温度。
53.这里描述和给出的过滤器保持器100有利地高度利用了膜过滤器,这反过来减少了膜过滤器的堵塞和结垢,还降低了挤出压力。具体地,入口腔和出口腔176、180提高了过滤器应用和降低了挤出压力。不同于在现有过滤器支撑组件中与离散的通道30连通,过滤器保持器100的通道172直接向所述腔176、180开放。因此,没有通道172发生堵塞。另外,通道172可以比现有的过滤器支撑组件(图1-2)中的通道18数量更多和/或直径更大。通道172的这种构造降低了流动阻力,并进一步增加了膜过滤器组件152的膜过滤器上材料可以从中流过的面积。
54.过滤器支撑元件144可以比现有过滤器支撑组件中的过滤器支撑盘14更厚,从而
提供承受在挤出过程中所经历的高压所必须的强度。但过滤器支撑元件144的内凹出口表面168最小化了过滤器支撑元件144的厚度和质量,还提供了用于出口腔180的体积。在一些实施方案中,过滤器保持器100定级为压力至多2,500psi。在一些实施方案中,过滤器保持器100可以定级为压力大于2,500psi。
55.相比于恒定流率下的过滤器保持器10,过滤器保持器100的计算流体动力学模拟测试证明其过滤器利用明显提高,但挤出压力明显降低。测试结果在表1中列出:
56.表1
[0057] 过滤器保持器10过滤器保持器100流率(ml/min)100100压力(psig)410117应用的过滤器面积5%30%
[0058]
因此,相比于过滤器保持器10,过滤器保持器100在有效过滤器面积方面增加500%,但挤出压力降低71%。
[0059]
通过增加有效过滤器面积,可以在更长时间内应用膜过滤器组件152的膜过滤器而不发生堵塞或结垢。这可以减少处理时间和成本,并提高挤出物的质量。另外,由于过滤器保持器100提供更低的挤出压力和更高的最大工作压力,可以使更多膜过滤器彼此叠置。这可以增加挤出机尺寸减小的可能性,并允许通常需要多次通过挤出机的一些产品单次通过挤出。
[0060]
图9描述了另一个实施方案的过滤器支撑元件344。将过滤器支撑元件344构造为过滤器支撑盘,该过滤器支撑盘可以替代现有过滤器保持器的扁平过滤器支撑盘,例如上面参考图1所述的过滤器保持器10的过滤器支撑盘14。
[0061]
所描述的过滤器支撑元件344包括上游侧346、与上游侧346相对的下游侧347以及在上游侧346和下游侧347之间延伸的多个通道372。所述上游侧346包括构造用来支撑膜过滤器的平面的过滤器支撑表面364。所述下游侧347包括与过滤器支撑表面364相对的出口表面368、中心释放管369、从中心释放管369径向向外延伸的多个径向通道371以及在中心释放管369与过滤器支撑元件344的外周边之间径向放置的环形通道373。
[0062]
中心释放管369、径向通道371和环形通道373相互连接并一起确定了在过滤器支撑元件344下游侧347内形成的下部凹槽354。在其它实施方案中,下部凹槽354可以由过滤器支撑元件344下游侧347内形成的通道的其它组合和/或排布来确定。下部凹槽354至少部分确定了出口腔,其允许比现有过滤器支撑盘14流过更多通道372,因而增加了膜过滤器的有效面积,减少了堵塞和结垢,并降低了挤出压力。在一些实施方案中,中心释放管369、径向通道371和环形通道373可以至少部分与壳体板26(图1)中的通道30对齐。在这个实施方案中,出口腔由下部凹槽354和通道30一起确定。
[0063]
图10描述了另一个实施方案的过滤器支撑元件444。类似于上面参考图9所描述的过滤器支撑元件344,过滤器支撑元件444可以构造为过滤器支撑盘,该过滤器支撑盘可替代现有过滤器保持器的扁平过滤器支撑盘,如过滤器保持器10的过滤器支撑盘14(图1)。
[0064]
所描述的过滤器支撑元件444包括上游侧(未示出)、与上游侧相对的下游侧447以及在上游侧和下游侧447之间延伸的多个通道472。所述上游侧包括设置用于支撑膜过滤器的平面过滤器支撑表面。所述下游侧447包括与过滤器支撑表面相对的出口表面468。多个
间隔件475相对下游侧447放置。在所描述的实施方案中,提供了三个间隔件475,但可以应用任意数量的间隔件475。
[0065]
在一些实施方案中间隔件475可以具有约0.01-0.5英寸的厚度,在一些实施方案中为约0.02-0.3英寸,在一些实施方案中为约0.05-0.15英寸,或在一些实施方案中为约0.1英寸。间隔件475可以优选确定尺寸,从而过滤器支撑元件444仍可以容纳在现有的过滤器支撑10的凹槽22(图1)内。在所描述的实施方案中,间隔件475包括通道477,该通道477可以与过滤器支撑元件444中的重叠通道472对齐和/或流体连通,但在其它实施方案中可以省略通道477。
[0066]
当过滤器支撑元件444位于壳体板26的凹槽22(图1)内时,间隔件475维持过滤器支撑元件444的下游侧447与凹槽22的相对表面间的间隙。这种间隙提供相邻过滤器支撑元件444下游侧447的出口腔,从而增加了膜过滤器的有效面积,减少了堵塞和结垢,并降低了挤出压力。
[0067]
由于上面参考图9和10描述的过滤器支撑元件344、444维持了现有过滤器支撑盘14(图1)的盘构造,可以有利地将过滤器支撑元件444结合到现有的过滤器保持器(如过滤器保持器10)中,从而提供改进的性能。
[0068]
过滤器支撑元件344、444的测试表明,相比于现有过滤器支撑盘14,由于改进的过滤器应用而使压力降低了。将水以3升/分的恒定流率泵送通过三个串联的膜过滤器,其中每个膜过滤器具有100nm的孔径。所测试的过滤器支撑盘14和过滤器支撑元件344、444均具有293mm的公称直径。该测试的结果概括在表2中:
[0069]
表2
[0070] 过滤器支撑盘14过滤器支撑元件344过滤器支撑元件444流率(l/min)333压力(psig)430330190压力降低-23%56%
[0071]
因此,相比于图1的过滤器支撑盘14,图9的过滤器支撑元件344有利地在挤出压力方面降低了23%,和相比于图1的过滤器支撑盘14,过滤器支撑元件444有利地在挤出压力方面降低了56%。
[0072]
图11和12描述了另一个实施方案的过滤器支撑元件544。过滤器支撑元件544类似于过滤器支撑元件144,过滤器支撑元件544的对应于上述过滤器支撑元件144的特征由相同的附图标记给出。
[0073]
参考图12,所描述的过滤器支撑元件544包括上游侧146,所述上游侧146具有上部凹槽148和上部凹槽148内的过滤器支撑表面164。过滤器支撑元件544的下游侧147包括第一下部凹槽154a和第二下部凹槽154b。第一下部凹槽154a以轴l为中心,第二下部凹槽154b包围第一下部凹槽154a。环形支撑壁169在第一下部凹槽154a和第二下部凹槽154b间延伸。第一下部凹槽154a包括第一出口表面168a,和第二下部凹槽154b包括第二出口表面168b。
[0074]
在所描述的实施方案中,过滤器支撑表面164具有直径或最大宽度d1,确定其尺寸以容纳膜过滤器组件152。在所描述的实施方案中,直径d1为293mm,虽然在其它实施方案中直径d1可以变化。第一出口表面168a确定了最大宽度d2,和第二出口表面168b确定了宽度d3。第二出口表面168b的外径确定了直径d4。在所描述的实施方案中,d2为约5.1英寸(或
129.4mm),d3为约2.25英寸(或57.2mm),和d4为约10.84英寸(或275.4mm)。因此,在所描述的实施方案中,d2:d4的比为约1:2。在其它实施方案中,d2:d4的比可以为1:1-1:5。
[0075]
多个通道172在过滤器支撑表面164和第一和第二出口表面168a、168b之间延伸并且从中通过。在图8b-8c所描述的实施方案中,通道172平行于纵轴l延伸,但一个或多个通道172可以相对于纵轴l成非零角度延伸。在所描述的实施方案中,通道172不通过环状支撑壁169延伸。
[0076]
参考图11,环状支撑壁169包括通过多个径向通道173以交替方式分隔的多个平面支撑表面171。当过滤器支撑元件544组装有过滤器保持器如过滤器保持器100时,支撑表面171接合下部壳体部分112的上侧。在一些实施方案中,支撑壁169可以位于过滤器支撑元件544的半径的中点处。由支撑壁169提供的附加支撑允许过滤器支撑元件544在高的挤出压力下应用而不发生变形。径向通道173提供由第二下部凹槽154b至第一下部凹槽154a的流体流动通道。
[0077]
图13描述了按照本发明一个实施方案的挤出系统s。所描述的挤出系统s包括多个过滤器保持器500(如上面参考图3-8描述的过滤器保持器100)和/或结合了上面参考图9-12描述的过滤器支撑元件344、444、544之一的过滤器保持器,所述过滤器保持器流体设置在含待挤出材料的供应贮罐504与设置用于从过滤器保持器500接收挤出物的收集贮罐508之间。所描述的系统s还包括压力源512如泵,其可操作用于从供应贮罐504抽取待挤出材料,并使待挤出材料加压以分配至过滤器保持器500。
[0078]
供应贮罐504、收集贮罐508、压力源512和过滤器保持器500可以通过流体输送组件514相互连接,流体输送组件514包括流体输送元件如管道、阀门、压力泄放、感应和/或计量元件。另外,挤出系统s可以包括一个或多个换热器515,用来调节挤出前和/或挤出后材料的温度。在所描述的实施方案中,过滤器保持器500在供应贮罐504和收集贮罐508之间并联连接。这样,在挤出操作的过程中每个过滤器保持器500可以单独或同时操作。相比于带有单个过滤器保持器500的系统,这可以使系统s具有更高的流通容量。在其它实施方案中,一个或多个过滤器保持器500可以串联连接。在这种实施方案中,单次通过可以实现更大的挤出物尺寸减小。
[0079]
继续参考图13,所描述的系统s还包括吹扫气供应516和压力泄放捕集容器520。吹扫气供应516可以包含加压气体如空气、氮气、二氧化碳、氩气或适合于从流体输送组件514中清除材料(例如用于清洁、维修等目的)的任何其它气体。压力泄放捕集容器520可以设置用于收集由流体输送组件514的一个或多个压力泄放阀排出的放空气体或液体。
[0080]
如下实施例描述了配备有图1的现有技术过滤器保持器的脂质体挤出机(“lipex 1”)和配备有体现本发明各方面的过滤器保持器(如图3的过滤器保持器)的脂质体挤出机(“lipex 2”)的改进性能。对尺寸差不多的lipex 2和lipex 1应用相同控制变量实施所述实施例。
[0081]
这些实施例表明lipex 2可在比lipex 1明显更低的压力、更高的流率和更大的总通量下挤出给定的脂质体配制物。对于各尺寸(25mm和47mm)的挤出机重复如下程序。各尺寸间变化的唯一控制参数是所记录的multilamellar vesicle(mlv)体积和所记录的流率。在各尺寸下,最低记录流率代表本领域有经验技术人员通常应用的流率。最高记录流率代表现有技术中对于大多数用途来说应用lipex 1通常太高并会导致挤出压力太高的流率,
造成批次失败。
[0082]
如下实施例中描述的脂质配制物包含55:45摩尔百分比的卵磷脂酰胆碱(epc)和胆固醇,它们溶解在无水乙醇中并用硫酸铵缓冲水溶液水合,以达到40mg/ml的最终浓度。所选的配制物仅作为示例选择,不应视为限制。
[0083]
制备脂质溶液(在无水乙醇中400mg/ml的epc和胆固醇),搅拌且在50℃下加热。制备单独的缓冲水溶液(250mm的硫酸铵),通过0.2/0.45μm的sartobran size 4过滤器过滤,并加入脂质溶液以得到40mg/ml的最终脂质mlv浓度。混合且在50℃下加热所述mlv溶液5分钟。
[0084]
将如下各项按从下到上的顺序安装到挤出机的过滤器支撑上:1x不锈钢支撑盘(只lipex 1)、1x不锈钢支撑丝网、1x聚酯引流盘和1x0.1μm蚀刻痕迹的聚碳酸酯膜。将所述挤出机通过不锈钢管道和管件连接到活塞泵上。安装压力表以在线观察压力测量。
[0085]
提取mlv溶液的初始等分试样并测量颗粒粒度。然后在所记录的流率下将mlv原溶液泵送通过挤出机并进入接收容器,进行单次挤出通程。在所记录的流率下实施附加的挤出通程,直到完成最多5次总挤出通程,或者直到挤出压力超过挤出机的最大允许工作压力。如果所述压力超过了挤出机的最大允许工作压力,则认为批次失败。每个通程后提取等分试样并测量颗粒粒度。以所记录的时间增量观察压力测量并进行记录。
[0086]
图14比较了在10ml/min流率下47mm的lipex 1和lipex 2挤出机的挤出压力。lipex 2的挤出压力平均比lipex 1的挤出压力低119psi,此为39%的挤出压力降低。
[0087]
图15比较了在20ml/min流率下47mm的lipex 1和lipex 2挤出机的挤出压力。lipex 2的挤出压力平均比lipex 1的挤出压力低148psi,此为44%的挤出压力降低。
[0088]
图16比较了在110ml/min流率下47mm的lipex 1和lipex 2挤出机的挤出压力。lipex 2的挤出压力平均比lipex 1的挤出压力低298psi,此为37%的挤出压力降低。
[0089]
图17比较了在220ml/min流率下47mm的lipex 1和lipex 2挤出机的挤出压力。lipex 1导致批次失败,因为在压力达到最大工作压力之前,其只能挤出2分钟。但lipex 2能够在所有5次通程中挤出。lipex 2的挤出压力平均为627psi,这是最优挤出压力且很好地低于最大工作压力。
[0090]
图18比较了在5ml/min流率下25mm的lipex 1和lipex 2挤出机的挤出压力。lipex 2的挤出压力平均比lipex 1的挤出压力低15psi,此为11%的挤出压力降低。
[0091]
图19比较了在25ml/min流率下25mm的lipex 1和lipex 2挤出机的挤出压力。lipex 1导致批次失败,因为在压力不超过挤出机最大工作压力的情况下,其一次也不能挤出。但lipex 2能够在所有5次通程中挤出。lipex 2的挤出压力平均为250psi,这是最优挤出压力且很好地低于最大工作压力。
[0092]
总之,所有上述实施例均表现出明显的挤出压力降低,当流量和通量增加时甚至更明显。对于25mm和47mm的挤出机尺寸,在高流率下,lipex 2能够在所有5次通程中成功挤出材料,而lipex 1在1-2次通程后一直失败。
[0093]
在另一个实施例中,实施流动模拟以提供lipex 1和lipex 2之间的流体动力学的直接比较。应用3d、机械计算机辅助设计(cad)和计算流体动力学(cfd)模拟软件来模拟挤出机内的流体动力学。这些实施例模拟了在受控流率下将水泵送通过上述实施例中描述的差不多的实验装置:安装有1x不锈钢支撑盘(仅lipex 1)、1x不锈钢支撑网、1x
聚酯引流盘和1x 0.1μm蚀刻痕迹的聚碳酸酯膜的挤出机。观察并记录穿过滤器膜的所得压力降。
[0094]
应用相同方法模拟每个挤出机。选择水为模拟流体。将所记录的挤出机入口的体积流率和挤出机出口的静压力用作边界条件。应用多孔膜特征以及如上实施例中的压力和流率数据,模拟上述实施例中所应用的那些0.1μm的过滤器膜。对于lipex 1和lipex2应用相同的过滤器膜特性,从而可以直接对比。在每个挤出机尺寸(25mm、47mm、90mm、142mm和293mm)下实施模拟。
[0095]
将过滤器膜特性外推至90mm、142mm和293mm的挤出机。因为lipex 1和lipex 2应用相同的过滤器膜特性,可以评估所得压力,并在lipex 1和lipex 2之间进行置信比较。
[0096]
下表3包含了每次流动模拟的汇总数据。
[0097]
表3
[0098][0099]
所有的模拟均表明相比于lipex 1,lipex 2可以在给定流率下在明显更低的挤出压力下挤出。相反,这意味着lipex 2可以在比lipex1更高的流率下挤出,同时维持差不多的挤出压力。另外,模拟结果支持上面讨论的图14-19的实例中的测试结果。
[0100]
虽然已经参考一些优选实施方案详细描述了本发明,但在所描述的本发明的一个或多个独立方面的精神和范围内仍存在改变和调整。
[0101]
本发明的各个特征在如下权利要求中有述。
[0102]
第1项一种用于脂质体挤出的过滤器保持器,其包括:
[0103]
具有设置用于接收待挤出材料的入口和出口的壳体;
[0104]
位于所述壳体内入口和出口之间的过滤器支撑元件,所述过滤器支撑元件包括:
[0105]
具有设置用于支撑膜过滤器组件的过滤器支撑表面的上游侧,相对于上游侧的下游侧,和
[0106]
由过滤器支撑表面通过过滤器支撑元件延伸至下游侧的多个通道;和
[0107]
与出口流体连通的出口腔,
[0108]
其中构造所述过滤器保持器,从而使待挤出材料流过膜过滤器组件并通过多个通道进入出口腔,之后经出口排出。
[0109]
第2项第1项的过滤器保持器,其中所述壳体包括上部壳体部分、下部壳体部分和位于上部壳体部分和下部壳体部分之间的中部壳体部分,和其中所述中部壳体部分包围过滤器支撑元件的外周边。
[0110]
第3项第2项的过滤器保持器,其中所述下游侧包括第一凹槽,其中所述下部壳体部分包括第二凹槽,和其中第一凹槽和第二凹槽至少部分确定了出口腔。
[0111]
第4项第3项的过滤器保持器,其中所述上部壳体部分包括凹槽,其中所述凹槽和
过滤器支撑表面至少部分确定了入口腔,和其中所述多个通道与入口腔流体连通。
[0112]
第5项第2项的过滤器保持器,其中所述上部壳体部分包括凹槽,其中所述凹槽和过滤器支撑表面至少部分确定了入口腔,和其中所述多个通道与入口腔流体连通。
[0113]
第6项第1项的过滤器保持器,其中所述多个通道中的至少一个平行于壳体的纵向中心轴延伸。
[0114]
第7项第2-5任一项的过滤器保持器,其中所述多个通道中的至少一个平行于壳体的纵向中心轴延伸。
[0115]
第8项第1项的过滤器保持器,其中所述多个通道中的至少一个相对于壳体的纵向中心轴成非零度角延伸。
[0116]
第9项第2-6任一项的过滤器保持器,其中所述多个通道中的至少一个相对于壳体的纵向中心轴成非零度角延伸。
[0117]
第10项第1项的过滤器保持器,其中所述过滤器支撑元件包括周边沟槽。
[0118]
第11项第2-6或8任一项的过滤器保持器,其中所述过滤器支撑元件包括周边沟槽。
[0119]
第12项第11项的过滤器保持器,还包括设置用于使传热流体循环通过周边沟槽的温度调节组件。
[0120]
第13项第10项的过滤器保持器,还包括设置用于使传热流体循环通过周边沟槽的温度调节组件。
[0121]
第14项第1项的过滤器保持器,其中所述膜过滤器组件包括孔径为10nm至1μm的聚碳酸酯膜。
[0122]
第15项第2-6、8、10或13任一项的过滤器保持器,其中所述膜过滤器组件包括孔径为10nm至1μm的聚碳酸酯膜。
[0123]
第16项第1项的过滤器保持器,其中所述下游侧包括具有曲面的凹槽,和其中所述凹槽至少部分确定了出口腔。
[0124]
第17项第2-6、8、10、13或14任一项的过滤器保持器,其中所述下游侧包括具有曲面的凹槽,和其中所述凹槽至少部分确定了出口腔。
[0125]
第18项第17项的过滤器保持器,其中所述曲面为半球面。
[0126]
第19项第16项的过滤器保持器,其中所述曲面为半球面。
[0127]
第20项第1项的的过滤器保持器,其中所述过滤器支撑元件包括在其下游侧形成的多个互联通道。
[0128]
第21项第2-6、8、10、13或14任一项的过滤器保持器,其中所述过滤器支撑元件包括在其下游侧形成的多个互联通道。
[0129]
第22项第1项的过滤器保持器,其中所述过滤器支撑表面的最大宽度为5-600mm。
[0130]
第23项第1项的过滤器保持器,其中所述过滤器支撑表面的最大宽度为13-293mm。
[0131]
第24项一种用于脂质体挤出的过滤器保持器,其包括:
[0132]
确定了纵向中心轴的壳体,所述壳体包括从入口腔延伸的入口和从出口腔延伸的出口;和
[0133]
位于所述壳体内入口腔和出口腔之间的过滤器支撑元件,所述过滤器支撑元件包括:
[0134]
与入口腔相邻的上游侧,所述上游侧具有设置用于支撑膜过滤器组件的过滤器支撑表面,
[0135]
与出口腔相邻并与上游侧相对的下游侧,和
[0136]
从上游侧通过过滤器支撑元件延伸至下游侧的多个通道,
[0137]
其中构造所述过滤器保持器,从而使待挤出材料流过膜过滤器组件并通过多个通道进入出口腔,之后经出口排出。
[0138]
第25项第24项的过滤器保持器,其中所述壳体包括上部壳体部分、下部壳体部分和位于上部壳体部分和下部壳体部分之间的中部壳体部分,和其中所述过滤器支撑元件位于所述中部壳体部分内。
[0139]
第26项第25项的过滤器保持器,其中所述下部壳体部分包括至少部分确定了出口腔的下部凹槽,和其中所述上部壳体部分包括至少部分确定了入口腔的上部凹槽。
[0140]
第27项第25项的过滤器保持器,其中所述下部壳体部分包括下部凹槽,和其中过滤器支撑元件的下游侧是扁平的,从而所述下部凹槽确定了出口腔。
[0141]
第28项第24项的过滤器保持器,其中所述多个通道中的至少一个相对于纵向中心轴成非零度角延伸。
[0142]
第29项第25-27任一项的过滤器保持器,其中所述多个通道中的至少一个相对于纵向中心轴成非零度角延伸。
[0143]
第30项第24项的过滤器保持器,其中所述壳体包括凹槽,其中所述过滤器支撑元件容纳在所述凹槽内,和其中所述过滤器保持器还包括位于过滤器支撑元件下游侧与凹槽相对表面之间的间隔件。
[0144]
第31项第25或28项的过滤器保持器,其中所述壳体包括凹槽,其中所述过滤器支撑元件容纳在所述凹槽内,和其中所述过滤器保持器还包括位于过滤器支撑元件下游侧与凹槽相对表面之间的间隔件。
[0145]
第32项第24项的过滤器保持器,其中过滤器支撑元件的下游侧包括至少部分确定了出口腔的凹形槽。
[0146]
第33项第25、26或28项的过滤器保持器,其中过滤器支撑元件的下游侧包括至少部分确定了出口腔的凹形槽。
[0147]
第34项一种挤出系统,其包括:
[0148]
含待挤出材料的供应贮罐;
[0149]
设置用于使待挤出材料加压而从贮罐抽出的压力源;
[0150]
过滤器保持器,其包括:
[0151]
具有设置用于接收待挤出的加压材料的入口和设置用于排放挤出物的出口的壳体,
[0152]
位于入口和出口之间的膜过滤器组件,
[0153]
位于壳体内的过滤器支撑元件,所述过滤器支撑元件包括:
[0154]
具有设置用于支撑膜过滤器组件的过滤器支撑表面的上游侧,
[0155]
相对于上游侧的下游侧,所述下游侧包括第一凹槽,和
[0156]
从过滤器支撑表面通过过滤器支撑元件延伸至第一凹槽的多个通道,和
[0157]
至少部分由第一凹槽确定的出口腔,所述出口腔与所述出口流体连通;和
[0158]
设置用于由过滤器保持器的出口接收挤出物的收集贮罐。
[0159]
第35项第34项的挤出系统,其中所述过滤器保持器为以并联方式与供应贮罐和收集贮罐流体连接的多个相同过滤器保持器中的一个。
[0160]
第36项第34项的挤出系统,其中所述过滤器保持器为以串联方式与供应贮罐和收集贮罐流体连接的多个相同过滤器保持器中的一个。
[0161]
第37项第34项的挤出系统,其中在供应贮罐和收集贮罐之间包括一个或多个换热器。
[0162]
第38项第36或37项的挤出系统,其中在供应贮罐和收集贮罐之间包括一个或多个换热器。
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