一种含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂及其制备方法和应用、蛋白结合类毒素吸附器与流程

本发明涉及血液灌流，尤其涉及一种含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂及其制备方法和应用、蛋白结合类毒素吸附器。

背景技术：

1、超高交联聚苯乙烯树脂是交联度高、内部结构复杂、具有多孔网状结构的聚合物吸附剂。与传统的吸附剂活性炭性相比，超高交联聚苯乙烯树脂除了具有较高的比较面积、刚性的骨架与稳定的物理化学性质外，还具有可控的孔径结构和容易再生循环的优势。作为一种性能优良的高分子吸附剂，目前在血液灌流技术领域有着广泛应用。尤其在血液灌流领域，超高交联树脂展示出优异的吸附性能，可通过吸附方法清除血液中的内源性和外源性致病因子，如尿毒症毒素等。在治疗肝、肾功能衰竭和急性药物中毒导致疾病领域发挥着重要作用。

2、然而，现有超高交联聚苯乙烯树脂主要针对中大分子毒素，但对胆红素is.pcs.iaa导蛋白结合类毒素，以及内毒素等带电性毒素等未具有很好的吸附清除效果，开发对蛋白结合类毒素具有更高的吸附清除功能的新型树脂，降低医疗成本，提高患者的救治率，已成为迫切的临床需求，对血液灌流器吸附剂的发展及保障人类健康和促进血液灌流吸附剂树脂行业发展至关重要。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂及其制备方法和应用、蛋白结合类毒素吸附器，所述含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂具有高蛋白结合类毒素清除效率。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、本发明提供了一种含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂的制备方法，包括以下步骤：

4、将苯乙烯类单体、致孔剂和引发剂混合，将所得油相混合物在水相中进行悬浮聚合反应，得到聚苯乙烯-二乙烯苯微球；

5、将所述聚苯乙烯-二乙烯苯微球、第一催化剂和氯甲醚混合，进行氯甲基化反应，得到聚苯乙烯-二乙烯苯氯球；

6、将所述聚苯乙烯-二乙烯苯氯球、溶胀剂、第二催化剂和含氮功能基团交联剂混合，进行交联反应，得到含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂。

7、优选的，所述苯乙烯类单体包括多乙烯基芳香族单体和单乙烯基芳香族单体中的至少一种；所述多乙烯基芳香族单体的质量为所述聚苯乙烯-二乙烯苯微球干重的0.5～80％；所述单乙烯基芳香族单体的质量为所述聚苯乙烯-二乙烯苯微球干重的20～82％。

8、优选的，所述多乙烯基芳香族单体包括二乙烯基苯、间-二乙烯基苯、对-二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基二甲苯、二乙烯基萘和多乙烯基芳香族卤代物中的一种或几种；所述单乙烯基芳香族单体包括苯乙烯、c1～c4烷基取代苯乙烯、苯乙烯卤代物和c1～c4烷基取代苯乙烯卤代物中的一种或几种。

9、优选的，所述致孔剂为有机氯、碳氢化合物和醇中的至少一种；所述有机氯为亚甲基二氯、二氯化乙烯、二氯化丙烯、氯苯和氯甲苯中的至少一种；所述碳氢化合物为环己胺、甲基环己胺、苯、甲苯、二甲苯和乙苯中的至少一种，所述醇为甲基异丁基甲醇、二异丁基甲醇和异辛醇中的至少一种。

10、优选的，所述引发剂为过氧化物和偶氮化合物中的至少一种；所述过氧化物为过氧化二苯甲酰、2-乙基过氧已酸叔丁酯或过氧化二月桂酰；所述偶氮化合物为偶氮二异丁腈或2,2-偶氮二异-甲基丁腈。

11、优选的，所述苯乙烯类单体、致孔剂和引发剂的质量比为1:(0.05～10)：(0.005～1)；所述水相包括水、分散剂和分散助剂；所述水、分散剂和分散助剂的质量比为1:(0.01～0.2):(0～0.05)；所述油相混合物与水相的质量比为1:(0.3～15)；所述悬浮聚合反应的温度为35～90℃，时间为4～48h；所述氯甲基化反应的温度为40～50℃，时间为12～36h。

12、优选的，所述第一催化剂和第二催化剂独立为三氯化铁、三氯化铝、氯化锌、硫酸磷酸、路易斯酸和质子酸中的至少一种；所述溶胀剂为二氯乙烷、三氯化丙烷、氯苯、氯甲苯和硝基苯中的至少一种；所述含氮功能基因交联剂包括乙烯基-sp，所述sp为叔胺基、仲胺基、伯氨基、咪唑基、嘧啶基、吡啶基和季铵盐基中的一种；所述聚苯乙烯-二乙烯苯氯球、溶胀剂、第二催化剂和含氮功能基团交联到的质量比为1:(2～100):(0.05～15):(0.5～8)；所述交联反应的温度为35～135℃，时间为4～100h。

13、本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂。

14、本发明提供了上述技术方案所述含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂在蛋白结合类毒素吸附器中的应用。

15、本发明提供了一种血液灌流蛋白结合类毒素吸附器，所用吸附剂为上述技术方案所述含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂。

16、本发明提供了一种含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂的制备方法，通过交联反应引入含氮功能基团交联剂，构筑仿生碱性功能基团，仿生模拟蛋白结合类毒素与白蛋白的结合位点，正负电荷相互吸引，从而达到对带电的蛋白结合类毒素进行竞争亲和吸附的目的，从而提高蛋白结合类毒素清除效率。

17、本发明引入含氮功能基团交联剂，能够消耗吸附剂结构中的残余氯甲基，同时碱性基团会中和部分酸性，提升ph值，避免传统氯化交联后吸附剂结构中氯甲基在吸附剂储存和使用过程中，树脂骨架中的氯甲基发生水解等副反应，释放出氯化氢分子，导致蛋白结合类毒素吸附器中保存液ph值过低。

18、本发明所制备的吸附剂具有多级层次分布的三维纳米网络结构，其总比表面积和位空比表面积分别高达700～1400m2/g和450～650m2/g，在血浆环境中，可有效竞争吸附以is、pcs和1aa为代表的蛋白结合类毒素，吸附率介于60％～95％之间，远远高于市场上的血液灌流产品(吸附率10～25％)。

19、本发明制备的含仿生碱性功能基团超高交联吸附剂可用于血液灌流吸附人体内蛋白结合率高于60％的非水溶性毒素，可作为吸附剂用于蛋白结合类毒素吸附器中。

20、本发明所制备的吸附剂结构保留了现有吸附剂的结构，仅通过交联反应引入含氮功能基团，在具备优秀的蛋白结合类毒素吸附功能的同时，还保留了对中大分子毒素良好的吸附能力和清除效果。本发明吸附剂的制备过程与现有商业化树脂生产过程一致，只需在交联过程中选择合适的时间点加入含仿生碱性功能基团的交联剂sp即可制得吸附剂，生产工艺成熟，适合规模化商业化生产，成本可控，且吸附剂结构与性能可控。

技术特征：

1.一种含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂的制备方法，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯乙烯类单体包括多乙烯基芳香族单体和单乙烯基芳香族单体中的至少一种；所述多乙烯基芳香族单体的质量为所述聚苯乙烯-二乙烯苯微球干重的0.5～80％；所述单乙烯基芳香族单体的质量为所述聚苯乙烯-二乙烯苯微球干重的20～82％。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述多乙烯基芳香族单体包括二乙烯基苯、间-二乙烯基苯、对-二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基二甲苯、二乙烯基萘和多乙烯基芳香族卤代物中的一种或几种；所述单乙烯基芳香族单体包括苯乙烯、c1～c4烷基取代苯乙烯、苯乙烯卤代物和c1～c4烷基取代苯乙烯卤代物中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述致孔剂为有机氯、碳氢化合物和醇中的至少一种；所述有机氯为亚甲基二氯、二氯化乙烯、二氯化丙烯、氯苯和氯甲苯中的至少一种；所述碳氢化合物为环己胺、甲基环己胺、苯、甲苯、二甲苯和乙苯中的至少一种，所述醇为甲基异丁基甲醇、二异丁基甲醇和异辛醇中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂为过氧化物和偶氮化合物中的至少一种；所述过氧化物为过氧化二苯甲酰、2-乙基过氧已酸叔丁酯或过氧化二月桂酰；所述偶氮化合物为偶氮二异丁腈或2,2-偶氮二异-甲基丁腈。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯乙烯类单体、致孔剂和引发剂的质量比为1:(0.05～10)：(0.005～1)；所述水相包括水、分散剂和分散助剂；所述水、分散剂和分散助剂的质量比为1:(0.01～0.2):(0～0.05)；所述油相混合物与水相的质量比为1:(0.3～15)；所述悬浮聚合反应的温度为35～90℃，时间为4～48h；所述氯甲基化反应的温度为40～50℃，时间为12～36h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一催化剂和第二催化剂独立为三氯化铁、三氯化铝、氯化锌、硫酸磷酸、路易斯酸和质子酸中的至少一种；所述溶胀剂为二氯乙烷、三氯化丙烷、氯苯、氯甲苯和硝基苯中的至少一种；所述含氮功能基因交联剂包括乙烯基-sp，所述sp为叔胺基、仲胺基、伯氨基、咪唑基、嘧啶基、吡啶基和季铵盐基中的一种；所述聚苯乙烯-二乙烯苯氯球、溶胀剂、第二催化剂和含氮功能基团交联剂的质量比为1:(2～100):(0.05～15):(0.5～8)；所述交联反应的温度为35～135℃，时间为4～100h。

8.权利要求1～7任一项所述制备方法制备得到的含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂。

9.权利要求8所述含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂在蛋白结合类毒素吸附器中的应用。

10.一种血液灌流蛋白结合类毒素吸附器，其特征在于，所用吸附剂为权利要求8所述含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂。

技术总结
本发明提供了一种含仿生碱性功能基因超高交联吸附剂及其制备方法和应用、蛋白结合类毒素吸附器，属于血液灌流技术领域。本发明通过交联反应引入含氮功能基团交联剂，构筑仿生碱性功能基团，仿生模拟蛋白结合类毒素与白蛋白的结合位点，达到对带电的蛋白结合类毒素进行竞争亲和吸附的目的，从而提高蛋白结合类毒素清除效率。本发明制备的含仿生碱性功能基团超高交联吸附剂可用于血液灌流吸附人体内蛋白结合率高于60％的非水溶性毒素，可作为吸附剂用于蛋白结合类毒素吸附器中。

技术研发人员：陈荣胜
受保护的技术使用者：杭州是派生物科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11