PES膜改性方法、PES膜及在去除内毒素中应用与流程

本发明涉及膜改性，具体为pes膜改性方法、pes膜及在去除内毒素中应用。

背景技术：

1、内毒素，也称为脂多糖(lps)或热原，是大多数革兰氏阴性菌外细胞壁的核心成分，由于其骨架中存在双磷酸化基团而带负电荷。内毒素即使在人体中的浓度非常低，也具有很强的生物学效应。已报道的内毒素的强效生物学反应包括低血压、呕吐、强烈的炎症反应、发热、呼吸窘迫、血管内凝血、败血症，甚至死亡。内毒素是生物制品中最主要的热原污染，样品中极微量内毒素进入人体就会引起高热、腹泻、血管扩张，甚至昏厥或死亡。在美国，每年有超过750,000名患者患有败血症和感染性休克，死亡率为25-80％。在巴西发生的两起单独事件中，由于使用内毒素污染的蒸馏水稀释的静脉注射药物，导致33名婴儿和35名新生儿死亡。因此开发用于强效去除注射液中存在的内毒素的膜对于减少患者的炎症反应等副作用具有十分重要的意义。由于内毒素具有两性超分子结构，只有在160℃的温度下加热2到4个小时，或用强碱、强酸或强氧化剂加温煮沸30分钟才能破坏它的生物活性。目前还没有普遍适用的内毒素去除技术，常见的内毒素去除方法包括：活性炭吸附法、化学降解法、相分离法、层析法、切向流膜过滤法等，但是这些方法存在生物相容性差，精度低，操作复杂、经济性差、易除去有用物质等问题。

2、聚醚砜滤膜(pes膜)是聚超细纤维热熔粘连在一起制成，属于深层过滤的种膜材料，立体结构，是一种亲水性高分子聚合过滤膜，物理、化学性能稳定，而且有很好的药物兼容性；具有系列的孔径，孔隙率高、纳污量大、可反冲和高温消毒、耐压性能好等优点，可去除不溶微颗粒。因具备极佳的亲水性和特有的微观结构，使得聚醚砜滤膜润湿迅速且完全，并在保证极高的颗粒拦截效率的前提下，具有更高且稳定的液体流速，对一般酸、碱、脂肪烃、油脂和醇类等制剂稳定，适用于物理和化学灭菌，如:高压蒸汽、咖玛射线和环氧乙烷灭菌，泡点高，膜完整性优良。聚醚砜滤膜材料对蛋白吸附率非常低，可以保证过滤药液成分的稳定性，适用于一次性使用精密过滤输液器、延长管、药液过滤器等输注器具。聚醚砜以其优良的力学性能、稳定的润湿强度和血液相容性常用于制作血液透析器、血液浓缩器、人工肺等，目前国外制作的药液过滤膜多采用聚醚砜材料。

3、因此，开发一种简单快速精确去除静脉输注过程中存在的内毒素的膜分离技术对提升输注的安全性，降低分离成本、提高产品的市场竞争力至关重要。

技术实现思路

1、本发明提供了pes膜改性方法、pes膜及在去除内毒素中应用，通过pes膜改性用于除去静脉输注类药物中存在的内毒素，用于至少解决现有技术存在的以上诸多缺陷之一。

2、有鉴于此，本发明的方案为：

3、本发明的第一个方面，提出一种pes膜改性方法，步骤包括：

4、s1.向tris缓冲溶液、前体化合物和含氨基化合物的混合体系中加入缩合剂，搅拌下发生缩合反应得混合溶液；所述前体化合物为可以与氨基发生反应的化合物；

5、s2.将pes膜浸入步骤s1得到的混合溶液中反应后取出，依次经水、乙醇洗涤得到改性后的pes膜。

6、进一步地，所述tris缓冲溶液ph为7-9。

7、进一步地，所述前体化合物选自多巴胺、o-羧甲基壳聚糖、n-羧甲基壳聚糖、n，o-羧甲基壳聚糖中的一种；混合体系中，所述前体化合物的浓度为0.01-3wt％。

8、进一步地，所述含氨基化合物选自丝氨酸、聚乙烯亚胺、丙二胺、乙二胺、丁二胺、三(2-氨基乙基)胺、二乙烯三胺中的一种；混合体系中，所述含氨基化合物的浓度为0.1-4wt％。

9、进一步地，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)中的一种；所述缩合剂的浓度为0-1wt％。

10、优选地，步骤s1中：所述缩合反应温度为0-8℃，反应时间为0.05-6h；和/或；所述搅拌速度为0-1000rpm。

11、进一步地，步骤s2中，所述反应温度为5-75℃，反应时间为0.5-5天。

12、进一步地，步骤s2中，所述洗涤次数为3-6次。

13、作为优选，所述pes膜为市售商业用pes滤膜中的一种，品牌包括：pall、cobetter、新星、龙津等，孔径为0.1-5微米；直径为3-20厘米。

14、本发明的第二个方面，提出第一个方面所述pes膜改性方法方法得到的pes膜，所述pes膜表面修饰有氨基。

15、本发明的第三个方面，提出第二个方面所述pes膜的应用，所述应用为去除静脉输注类药物中的内毒素。

16、本发明的第四个方面，提出一种去除静脉输注类药物中内毒素的方法，包括使用第二个方面所述pes膜对静脉输注类药物过滤的步骤。

17、与现有技术相比，本发明具备以下有益效果：

18、1.本发明基于膜表面处理方法和化学改性手段，通过席夫碱/迈克尔加成反应，大大增加pes膜表面的氨基，提高pes膜的表面正电荷，具有高效节能，操作方便，过程易于控制、便于放大与集成等优点。通过针对性的选用化学性的改性方法，一方面对原始pes膜表面进行电正性改性，大大增加膜表面正电荷，可用于静电吸附作用去除静脉输注类药物中存在的内毒素；另一方面表面引入大量氨基或羟基等易与内毒素脂多糖分子结合的基团，可通过分子作用力将内毒素固定在膜表面进行去除，从而保证了改性膜可在更广泛的ph范围内进行内毒素的去除。

19、2.本发明提供的改性方法过程中使用的化学原料具有良好的生物相容性，可以避免对输液制剂造成其他不良影响。

20、3.本发明所述改性方法得到的pes膜用于在过滤中去除静脉输注药物内毒素效率高，具有显著的应用前景。

技术特征：

1.pes膜改性方法，其特征在于，步骤包括：

2.根据权利要求1所述的pes膜改性方法，其特征在于，所述tris缓冲溶液ph为7-9。

3.根据权利要求1所述的pes膜改性方法，其特征在于，所述前体化合物选自多巴胺、o-羧甲基壳聚糖、n-羧甲基壳聚糖、n，o-羧甲基壳聚糖中的一种；混合体系中，所述前体化合物的浓度为0.01-3wt％。

4.根据权利要求1所述的pes膜改性方法，其特征在于，所述含氨基化合物选自丝氨酸、聚乙烯亚胺、丙二胺、乙二胺、丁二胺、三(2-氨基乙基)胺、二乙烯三胺中的一种；混合体系中，所述含氨基化合物的浓度为0.01-4wt％。

5.根据权利要求1所述的pes膜改性方法，其特征在于，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的一种；所述缩合剂的浓度为0-1wt％。

6.根据权利要求5所述的pes膜改性方法，其特征在于，步骤s1中：所述缩合反应温度为0-8℃，反应时间为0.05-6h；和/或；所述搅拌速度为0-1000rpm。

7.根据权利要求1所述的pes膜改性方法，其特征在于，步骤s2中，所述反应温度为5-75℃，反应时间为0.5-5天。

8.根据权利要求1所述的pes膜改性方法，其特征在于，步骤s2中，所述洗涤次数为3-6次。

9.权利要求1-8任意一项所述pes膜改性方法得到的pes膜，其特征在于，所述pes膜表面修饰有氨基。

10.一种去除静脉注射液中内毒素的方法，包括使用权利要求9所述pes膜对静脉输注类药物过滤的步骤。

技术总结
本发明公开了PES膜改性方法、PES膜及在去除内毒素中应用，所述改性方法基于膜表面处理方法和化学改性手段，通过席夫碱/迈克尔加成反应，大大增加PES膜表面的氨基，提高PES膜的表面正电荷，具有高效节能，操作方便，过程易于控制、便于放大与集成等优点。改性后的PES膜一方面对原始PES膜表面进行电正性改性，大大增加膜表面正电荷，可用于静电吸附作用去除静脉输注类药物中存在的内毒素；另一方面表面引入大量氨基或羟基等易与内毒素脂多糖分子结合的基团，可通过分子作用力将内毒素固定在膜表面进行去除，从而保证了改性膜可在更广泛的pH范围内进行内毒素的去除。

技术研发人员：谢颖,储震宇,金万勤,罗勇,吴其玉,谢科,孔波,詹晓梅,倪达丽,李伊昕,徐园春
受保护的技术使用者：武汉智迅创源科技发展股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/29