一种电化学碘催化制备吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的方法

本发明涉及有机化学，具体涉及一种电化学碘催化制备吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的方法。

背景技术：

1、吲哚并[2,3-b]喹啉衍生物广泛存在于许多天然产物以及药物分子中，具有丰富的生物和药物活性，如抗菌、抗肿瘤、抗疟疾、降血糖等活性(curr.org.chem.,2011,5,1036–1057；eur.j.org.chem.,2014,7979–8003；curr.top.med.chem.,2015,15,1683–1707)。因此，合成化学家和药物学家一直在积极地研究这类化合物高效合成的新方法。

2、近年来，碘单质或碘化物介导的分子内偶联反应已成为合成化学中的热门研究领域之一，所涉及的方法通常具有无需过渡金属、反应条件温和、实验操作简便等诸多优点，为一些医药中间体和生物活性分子骨架的绿色高效构建提供了一种常用的有效手段。目前，碘单质或碘化物介导的分子内反应合成吲哚并[2,3-b]喹啉衍生物的方法仅有少数几例报道，代表性方法有：2016年，sekar等人以磺酰基保护的芳胺为底物，乙腈为溶剂，利用化学计量碘单质与碳酸铯的组合，实现了此类物质的合成(org.biomol.chem.,2016,14,2297–2305)；2021年，ishihara等人以磺酰基保护的芳胺为底物，甲苯为溶剂，利用催化量tbai(四丁基碘化铵)与化学计量tbhp(过氧化叔丁醇)组成的催化氧化体系，实现了分子内c-n偶联/芳构化反应(asian j.org.chem.,2021,10,164–169)；同年，jia等人以磺酰基保护的芳胺为底物，六氟异丙醇为溶剂，在化学计量有机高价碘phi(oac)2的作用下，实现了吲哚并[2,3-b]喹啉衍生物的合成(rsc adv.,2021,11,17206–17211)。总的来说，上述方法均存在以下不足：(1)依赖于以有机溶剂作反应介质，从绿色化学的角度来看仍有很大的提升空间；(2)需要将底物中芳香胺的自由氨基用磺酰基进行保护，在反应中再通过芳构化过程脱去，导致反应的步骤经济性不足；(3)依赖于化学计量过氧化物或碘试剂的使用，反应安全性和碘的原子经济性有待提升。

3、电化学反应降低了化学反应的污染，在绿色化学领域愈加受到重视。申请号为：202111390084.0的专利公开了一种电化学条件下合成吲哚并喹啉类化合物的方法，以正四丁基溴化铵为催化剂，在碱添加剂作用下，以六氟异丙醇/甲醇混合液为反应溶剂，进行电化学反应合成吲哚并喹啉类化合物。该方法需要碱添加剂，还需要有机化合物做溶剂，合成成本高，且有机溶剂不符合绿色化学的要求。因此，需要一种以水为溶剂，无需碱添加剂的电化学反应来合成吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物，使反应安全无污染，符合绿色化学的要求。

技术实现思路

1、针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种电化学碘催化制备吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的方法。本发明以水为溶剂，以季铵碘盐为催化剂，在恒定电流下一步反应即可得到产物，反应更加经济、绿色，提高了碘试剂的原子经济性和反应安全性。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供一种电化学碘催化制备吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的方法，所述方法为：

4、以含有氨基的吲哚衍生物为底物，以季铵碘盐为催化剂，以水为溶剂，进行电化学反应得到吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物。

5、优选的，所述含有氨基的吲哚衍生物的结构式如式i所示：

6、其中，r1为氢、氯、甲基、甲氧基、酯基、氰基、酰胺基、三氟甲基中的一种；r2为氢、甲基、烯丙基、苯基中的一种；r3为氢、溴、甲基、甲氧基中的一种；r4为氢、甲基、苯基中的一种。

7、优选的，所述含有氨基的吲哚衍生物为所述含有氨基的吲哚衍生物选自2-[(1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[(4-氯-1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[(1,5-二甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[(5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，3-(2-氨基苄基)-1-甲基-1h-吲哚-5-羧酸甲酯，3-(2-氨基苄基)-1-甲基-1h-吲哚-6-腈，3-(2-氨基苄基)-n,1-二甲基-n-苯基-1h-吲哚-5-甲酰胺，2-[(1-甲基-6-三氟甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[(1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[(1-苯基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[(1-烯丙基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，4-甲氧基-2-[(1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，5-溴-2-[(1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-甲基-6-[(1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[1-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]苯胺或2-[(1-甲基-1h-吲哚-3-基)(苯基)甲基]苯胺。

8、优选的，所述季铵碘盐为十二烷基三甲基碘化铵、十二烷基三乙基碘化铵、十六烷基三甲基碘化铵中的一种。

9、更为优选的，所述季铵碘盐为十六烷基三甲基碘化铵。

10、优选的，所述催化剂和底物摩尔比为5～20：100；所述底物和溶剂的加入量之比为1mmol：20ml。

11、优选的，所述电化学反应的温度为60℃，时间为6～24h。

12、优选的，所述电化学反应的阳极和阴极均为铂电极。

13、优选的，所述电化学反应的电流为30ma。

14、优选的，反应完成后，用乙酸乙酯萃取反应混合液，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，通过柱层析法纯化粗产品，得到吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物。

15、本发明的有益效果：

16、本发明以吲哚衍生的含有自由氨基的化合物为原料，廉价易制备的季铵碘盐为催化剂，水作为溶剂，在单池恒电流下电解即可得到吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物。该方法可完全避免反应时加入任何有机溶剂，无需额外添加氧化剂和电解质。起始原料和催化剂均为工业化商品，简单易得，来源广泛。反应步骤简单、原子经济性好、反应条件温和、操作简便、底物适用范围广等特点。此外，本发明制备方法的反应介质(比如含有十六烷基三甲基碘化铵的水溶液)循环性能好，反应规模易于扩大，产物分离简单，适于工业化生产。

技术特征：

1.一种电化学碘催化制备吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物的方法，其特征在于，所述方法为：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含有氨基的吲哚衍生物的结构式如式i所示：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述含有氨基的吲哚衍生物选自2-[(1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[(4-氯-1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[(1,5-二甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[(5-甲氧基-1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，3-(2-氨基苄基)-1-甲基-1h-吲哚-5-羧酸甲酯，3-(2-氨基苄基)-1-甲基-1h-吲哚-6-腈，3-(2-氨基苄基)-n,1-二甲基-n-苯基-1h-吲哚-5-甲酰胺，2-[(1-甲基-6-三氟甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[(1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[(1-苯基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[(1-烯丙基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，4-甲氧基-2-[(1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，5-溴-2-[(1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-甲基-6-[(1-甲基-1h-吲哚-3-基)甲基]苯胺，2-[1-(1-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]苯胺或2-[(1-甲基-1h-吲哚-3-基)(苯基)甲基]苯胺。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述季铵碘盐为十二烷基三甲基碘化铵、十二烷基三乙基碘化铵、十六烷基三甲基碘化铵中的一种。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述季铵碘盐为十六烷基三甲基碘化铵。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂和底物摩尔比为5～20：100；所述底物和溶剂的加入量之比为1mmol：20ml。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述电化学反应的温度为60℃，时间为6～24h。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述电化学反应的阳极和阴极均为铂电极。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述电化学反应的电流为30ma。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应完成后，用乙酸乙酯萃取反应混合液，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，通过柱层析法纯化粗产品，得到吲哚并[2,3-b]喹啉类化合物。

技术总结
本发明公开了一种电化学碘催化制备吲哚并[2,3‑b]喹啉类化合物的方法。本发明以含有氨基的吲哚衍生物为底物，以季铵碘盐为催化剂，以水为溶剂，在恒定电流下进行电化学反应得到吲哚并[2,3‑b]喹啉类化合物。季铵碘盐为十二烷基三甲基碘化铵、十二烷基三乙基碘化铵、十六烷基三甲基碘化铵中的一种。电化学反应的温度为60℃，时间为6～24h，电流为30mA；电化学反应的阳极和阴极均为铂电极。方法可完全避免反应时加入任何有机溶剂，无需额外添加氧化剂和电解质。起始原料和催化剂均为工业化商品，简单易得，来源广泛，适合工业化推广。

技术研发人员：王丹桂,贾龙霞,石玮玮,黄硕,王诺
受保护的技术使用者：山东第二医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/9