成像技术的制作方法

专利名称：成像技术的制作方法
专利说明成像技术 本发明涉及用于将肺成像的方法，并且特别地，涉及隔室模型对(但不限于)氧增强磁共振成像(Oxygen-Enhanced Magnetic ResonanceImaging)(OE-MRI)的应用。
核磁共振(NMR)涉及施加作用于具有分数自旋量子数的原子的核并且因而将它们极化的磁场。在测量过程中，施加给定共振能的射频脉冲，其反转(flip)核自旋并且扰动取向分布。然后核以时间依赖的指数形式返回(驰豫)到初始状态，从而产生可以电处理成可记录数据的信号。当信号被空间地微分并且具有充分水平时，可以将数据组织并且作为图像显示在屏幕上。例如，计算由有机组织内的水的质子产生的信号使得可以构造磁共振图像(MRI)，从而允许了生物体内内部器官的直接可视化。NMR因而是诊断、医学治疗和外科手术中的有力工具。
应当理解，临床医师出于许多原因而希望测试肺功能。经由实例，可以提供信息的是表征肺通气，因为这样的通气可能受一系列障碍性肺紊乱的影响。目前，标准肺功能测试可以评价描述肺生理学的广泛的全局变量，但是不能用于局部地研究疾病。闪烁造影术用于功能性成像，但是该技术使得放射性物质的吸入成为必需；其受低空间分辨率的限制；并且不是X线体层摄影的。
直至较近时期，MRI的应用还因为固有的低质子密度、大的易感性差异和呼吸及心脏运动而限于肺。使用3He或129Xe的超极化气体MRI显示出了肺功能的详细局部评价的可能，但是高成本和涉及的特别仪器限制了其在临床环境中的使用。
OE-MRI在健康的志愿者和有肺病的患者中均显示作为显像肺通气的备选的、间接的方法。分子氧当溶解于实质水(parenchymal water)中时归因于其对T1的作用是顺磁性的，并且因而起到NMR造影剂的作用。(T1对NMR领域中的技术人员是已知为称作自旋-晶格驰豫时间，并且是在z-方向上恒定的时间，所述z-方向采取为与施加的磁场平行)。呼吸100％氧导致溶解在肺组织中的氧浓度增加，从而产生T1的相应下降，这可以作为在T1-加权图像中的局部信号强度增加而被检测。逐个像素(pixel-by-pixel)分析由于归因于呼吸的肺的尺寸和形状从一个图像到下一个的变化而变得困难。屏住呼吸被用于一些研究中，但是在有肺病的患者中，这可能是不舒服的，并且因而难以以可重复的方式进行。还可能争论的是，屏住呼吸干扰被评价的现象，因为其需要大量静态吸入，这可能导致正常呼吸扩散能力的伪造解释。因此开发了图像配准方法以校正呼吸运动(例如，参见Naish等(2005)药物中的磁共振(Magnetic Resonance inMedicine)54464-469)。这样的方法允许了肺轮廓的配准，并且该配准对肺图像的随后应用导致对在氧洗入(wash-in)和洗出(wash-out)的过程中局部氧引发的T1变化和局部信号强度变化的时间过程的确定的显著改善。
Naish等(见前)和其他人(Ohno Y等，(2002)磁共振药物(MagneticResonance Medicine)，47，1139，Jakob PM等，(2004)磁共振药物(MagneticResonance Medicine)，51，1009-1016)示出了OE-MRI可以用于评价肺功能，其通过测量呼吸空气和100％氧之间的增加比，还通过测量达到增加信号效果的饱和(即，氧洗入速率还有氧洗出速率)的时间。然而，这些常数给出关于肺通气、扩散和灌注的非特定信息，从而导致在生理相关过程方面摄取特性中任何差异的解释的困难。因此仍然是问题的是，常规OE-MRI仅能够提供有限的可以帮助临床医师作出理由充分的诊断或预测的信息。
出版的美国专利申请US 5,694,934A描述了一种由放射医师获得用于直接解释的肺的图像的方法。该方法使用溶解的氧对肺组织的T1驰豫时间的弱顺磁性效应，如由MR成像器所检测的。当氧通气到肺中时，氧的顺磁性效应增强氧已经溶解到其中的肺的区域的T1加权MR扫描中的信号。因此根据US 5,694,934A中描述的方法，第一T1加权图像在氧吸收到肺中之前产生，并且第二T1加权图像在氧吸收到肺中之后产生。然后由医学专家对两个图像进行解释和比较。在信号不显示为已经增加的氧增加的第二个图像中的区域被医学专家解释为没有通气，这表明存在于肺的该区域中的问题。
由US 5,694,934A中描述的方法产生的两个图像仅涉及在肺中的位置存在或不存在溶解的氧。单独的此信息具有有限的诊断价值，因为其仅是氧是否溶解到肺的各个区域中以及以什么程度溶解到肺的各个区域中的指示。如US 5,694,934A中所述，该信息仅是肺通气的新的指示并且可以用于代替指示肺通气的其它测试。
出版的欧洲专利申请EP 1588180A1描述了一种通过由使受试者吸入极化的129Xe而引入超极化129Xe作为造影剂的从受试者的肺的NMR谱扫描得到动态数据组的方法。该方法涉及直接检测肺中各个气态、水溶解和血液溶解状态的超极化129Xe。分析三种类型的检测数据从而建立动态数据组，其可以包含关于例如组织厚度、血液隔室厚度、灌注或肺泡直径的信息。不幸的是，该方法包括惰性气体的吸入和屏住呼吸，这对于患者具有充分证明的潜在风险，特别是有预期肺病理学的患者。屏住呼吸技术还已知为肺功能测量中误差的原因，因为在测量时肺没有如它们通常那样起作用。此外，受试者通常不呼吸超极化的129Xe，因而来自这种扫描的结果不显示正常工作条件下，即，呼吸含有氧的气体混合物的肺的动态数据组。
超极化气体的使用导致在用于患者的气体的产生、运输、储存和施用中的成本。不是超极化的129Xe在NMR谱扫描中产生极小信号或没有信号。用于极化129Xe的方法通常包括将129Xe与将损害活的受试者的碱性蒸气混合。因此碱性蒸气必须在超极化129Xe可以施用于受试者之前以容易且有效的成本移除。此外，因为超极化129Xe随着时间去极化，因此该物质具有有限的保存寿命，在该时间之后其变得对于在EP 1588180A1中描述的目的无用。129Xe的储存以便延长极化时期还是昂贵和无效率的，去极化的129Xe的再极化也一样。这些因素增加与这类扫描相关的极大不便。
因此本发明的目的是克服与现有技术扫描方法(例如OE-MRI方法)相关的问题，并且提供将提供关于肺功能和在健康和疾病状态下的生理学的临床重要信息的技术。
根据本发明的第一方面，提供一种表征需要这种表征的受试者的肺功能的方法，该方法包括 对在感兴趣的肺空间内限定的体素进行成像技术， 其中在一段时期内产生图像数据，在所述一段时期内，受试者吸入具有至少两种不同分压的顺磁性气体的气体， 和将隔室模型算法应用于关于体素产生的图像数据，以提供关于肺的通气、扩散和灌注的信息。
所述成像技术可以是本领域技术人员已知的任何合适的成像技术。例如，其可以是MRI、CT扫描、X-射线等中的任何形式。然而，优选成像技术为MRI。
所述顺磁性气体可以是任何合适的顺磁性气体，但优选顺磁性气体为氧。
当成像技术为MRI时，优选顺磁性气体为氧。备选地，当使用MRI时，顺磁性气体可以为气溶胶或其它造影介质，比如当使用MRI观察时引起肺实质中信号变化的钆-基气溶胶。
最优选的是，成像技术为氧增强磁共振成像(OE-MRI)。
优选的是，成像数据提供关于肺的通气、跨过肺泡膜扩散和/或灌注的信息。
本发明的第一方面的方法允许评价肺功能并且提供对于有肺损伤或疾病的受试者(例如，有肺纤维化的受试者、有阻塞性肺病症的受试者、吸烟者、哮喘患者等)或易患这种损伤或疾病的那些受试者(例如由环境原因或出于遗传原因)进行诊断以及另外给出预后有用的重要数据。
用术语“体素”表示肺体积内由三维空间限定的栅格中的体积元素。体素的尺寸是可量的，并且可以包括整个肺。然而，在本发明中，优选的是将各个肺分成体素的矩阵，所述体素每个典型地为几个立方毫米。
本发明基于本发明人在MRI，特别是OE-MRI，和图像处理领域中的知识。本发明人已经认识到，OE-MRI可用于将肺可视化，因为分子氧当使用1H MR成像时以气态形式是有效地非MRI可见的(例如，在支气管或肺泡空间中)，但是当在含水环境(例如，在间质液、内部细胞或浆液中)中时将与水中的质子相互作用，因而产生改变的NMR信号。本发明是在发明人考虑分子氧的这些MRI性质是否使得可以由OE-MRI得到关于肺功能的有意义的数据的情况下完成的。发明人认识到气态和含水/脂质相中的分子氧之间的MRI-可见性的差异可以允许他们使用OE-MRI来测量氧从肺泡气体空间移出到肺泡膜、胞间隙和肺泡毛细管的流体中的速率，以及当经由血流进入身体时最终从肺泡毛细管移出的速率。这样的数据具有极大价值，因为它们将提供给临床医师关于受试者的肺的健康状态的信息数据。临床医师将认识到，存在危害沿通往肺泡的气道的通气的效率，或氧气在肺泡处的扩散，或肺的灌注的许多情况(例如阻塞性肺病)(或实际上这些的任意组合)，并且用于将遭受功能的这些方面中任一项中的损害的肺的区域可视化的技术对于进行诊断或预后评价将是非常有力的。
本发明人还认识到，OE-MRI可以是有力的技术，因为体素尺寸可以设定得非常小，而NMR用于通过检测来自填充肺的整个空间或其一部分的体素的矩阵的NMR信号而将整个肺可视化。因此本发明的方法优选涉及对在肺空间内形成矩阵的“n”个体素进行OE-MRI。可以对各个体素测量气体交换的效率，然后临床医师可以得到关于在肺的不连续区域中的通气、扩散和灌注的具体信息。
本发明人认识到，计算氧传输的速率的最好方法是，在不同分压的氧的气体混合物之间切换气体供给的同时，连续动态获得来自肺泡的NMR数据，以分析氧从肺泡气体空间(第一隔室)进入到组织(第二隔室)中的传输，从而产生到达肺泡的气态氧的浓度的逐渐变化。原则上，这可以通过要求受试者吸入至少两种不同浓度的氧来实现。当肺用不同浓度的氧通气时收集的MRI数据可以用于使用以下更详细讨论的算法计算氧通过气道通气和跨过肺泡膜传输的速率。
对实现本发明有贡献的另一重要的因素是，本发明人认识到许多跨过肺泡壁传输的氧经由静脉网络迅速从肺输送走，并且最终在肺脉管中。因此将此效果作为根据本发明使用的算法中的因素。
根据本发明的方法测试的受试者可以是需要测试肺功能的任何受试者。受试者优选为哺乳动物(但该方法还通常适用于任何有肺的生命体，如鸟类、爬行动物、两栖动物)，并且该方法特别适于测试具有兽医重要性的动物(如马、牛、狗或猫)或对治疗学(包括但不限于药理学)开发工作重要的动物(如老鼠或大鼠)的肺功能。然而应当理解，受试者优选为人类。
本发明特别可用于测试具有诸如以下病症的人类受试者哮喘、慢性阻塞性肺病、纤维化肺病、肺气肿、支气管炎、α1-抗胰蛋白酶缺乏和支气管扩张，或由吸烟或环境因素引起的气道狭窄或肺泡损伤的情况。
要测试的受试者应当放置于MRI机中，该MRI机典型但不必要处于1.5特斯拉磁场强度下。因为本方法需要很少的专门设备，应当可以使用为人类或动物用途设计的任何MRI机中的OE-MRI。应当选择适于肺成像的T1-加权成像方案，即其可以克服由肺中的低质子密度引起的问题和由肺的许多空气-组织界面诱导的磁场在均匀性上的问题，并且其还是一种对由吸入的氧浓度变化引起的信号改变足够敏感的方案，例如，反转恢复半傅里叶单次激发快速自旋回波(Inversion Recovery Half Fourier Single-ShotTurbo Spin-Echo)(IR-HASTE)序列，或反转恢复快照快慢角-激发(InversionRecovery Snapshot Fast Low Angle-Shot)(IR快照FLASH)序列。气体典型地以10-15l/min的速率输送。大部分优选的NMR参数提供于实施例1的方法部分中。
吸入具有至少两种不同分压的顺磁性气体的气体的受试者可以备有用于气体输送的面罩或呼吸装置，以使得在进行MRI扫描的同时可以吸入不同气体。当气体为氧时，室内空气可以用作分压氧的一种，在这种情况下，受试者通常在不使用任何设备的条件下呼吸。
优选的是，受试者吸入两种气体-第一种气体具有较低浓度的氧(例如10％-35％)，而另一种气体含有较高浓度的氧(例如45％-100％)。最优选的是，第一种气体为空气(含有约21％氧)，而另一种为含有90％-100％含量的氧的气体。应当认识到，使用的气体的选择可以根据受试者的健康状态。
在使用溶解氧作为造影剂的扫描开始之前，活的受试者的肺中溶解氧的浓度始终高于零，因为受试者连续呼吸空气。这与使用人工造影剂如超极化129Xe的成像技术不同，因为超极化129Xe不是天然存在的物质，所以在扫描之前受试者的肺中129Xe的浓度可以假设为零。提供具有第一种氧浓度的第一种气体允许检测肺中溶解氧浓度的信号。在扫描过程中提供具有不同浓度的另一种气体允许在转变时期中检测溶解氧浓度的改变，在所述转变时期中肺泡空间被另一种气体填充，并且另一种气体中浓度增加的氧溶解于肺中。然后可以在呼吸这种气体的过程中进行另外的测量。
受试者可以恢复到呼吸第一种气体。在这种情况下，优选进行检测在此进一步转变时期中肺中溶解氧浓度变化的测量。可以按需要重复各个气体之间的转变。与可以简单通过测量单一气体的溶解氧浓度所得到的相比，此方法提供肺中氧的局部浓度的更精确测量。
肺泡空间中从较低向较高氧浓度的转变所花费的时间称为“洗入”时间。肺泡空间中从较高向较低氧浓度转变所花费的时间称为“洗出”时间。对于单一受试者在单一扫描时间过程中洗入时间和洗出时间的长度大约相等，因此，对于单一受试者在单一扫描时间过程中洗入时间和洗出时间的以秒计的大约长度在本文中用单一值(T通气)表示。
优选的是通过以下过程对各个体素记录OE-MRI数据由在低浓度氧下的受试者开始；将吸入气体换成具有高氧浓度的一种历时一段时期；然后使受试者回到再次吸入低氧浓度气体。本发明方法最优选的是，在个体吸入100％氧之前和之后呼吸标准空气(例如含21％氧的医用空气)时，由其中洗入并洗出100％氧的受试者产生OE-MRI数据。起造影介质作用的不同浓度的氧然后如果使用质子NMR则影响由质子(主要来自肺组织中的水或脂质)检测到的NMR信号，但如果使用非质子MRI则潜在影响其它NMR-可见核，然后将此OE-MRI数据用于产生根据本发明使用的算法的输入。最优选的方式(regimens)描述于实施例中。
在具有健康肺功能的个体中，肺的氧增强MRI信号将增加且在约5分钟内达到饱和。当气体转换回空气时信号降低至其正常基线值的时间也在约5分钟的相同时限内。典型地，将要求受试者呼吸具有较高氧浓度的一种或多种气体混合物最长时期约10分钟。呼吸较高浓度氧的副作用仅被指出为在约24小时暴露之后，因此该暴露长度被认为对于大部分受试者是安全的并且没有任何有害效果。
在肺中使用NMR的主要挑战在于由肺在呼吸过程中的移动和膨胀以及还由心脏搏动产生的移动所导致的问题。这导致在需要随时间由单一体素测量MRI信号时的技术挑战。因此优选的是使用图像配准技术以确保可以由相同体积的组织进行测量。优选根据本发明的方法使用由Naish等开发的图像配准技术(Naish等(2005)药物中的磁共振(Magnetic Resonancein Medicine)54464-469)。
本发明基于下列实现可以将隔室模拟方法用于OE-MRI，以允许从增强信息中提取给出关于局部通气、扩散和灌注的更具体信息的参数。隔室模型可以基于作为肺泡空间(含有非MRI可见的气态氧)的第一隔室和具有合并的氧浓度的含有溶解于水中的氧的第二隔室(包括肺泡膜、膜与肺毛细管之间的间隙空间和毛细管内的原浆)，其将确定来自容纳肺泡的体素的NMR信号(参见

图1)。
应用于数据的模型优选为隔室模型，但应当认识到还可以使用类似方法，比如分布参数模型。因此，类似方法，例如分布参数模型落入本文中使用的“隔室模型算法”的定义中。例如，根据本发明的方法可以采用根据描述于Johnson JA，Wilson TA.用于毛细管交换的模型(A model forcapillary exchange).美国生理学杂志(Am J Physiol)1966；210(6)1299-1303中的原理的分布参数模型代替以下讨论的隔室模型。
应当理解，这样的模型的开发代表显著的技术障碍。因此本发明人使用了相当大的发明努力来开发用于肺的OE-MRI的隔室模型，其允许描述肺通气的效率、跨过肺泡膜的扩散速率和血液流过肺毛细管的速率的参数的计算。
本发明人的一种特别认识在于，隔室模型可以用于在隔室的至少一个中缺少检测信号值，即肺泡空间内的氧浓度值(CA)的情况下计算这样的参数。这与之前用于解释扫描数据的隔室模型的用途形成直接对比，在之前的用途中，读取各个隔室的值，并且隔室模型的功能仅仅是基于各个隔室的值的变化推断隔室之间的传输参数。通常，本发明的优点在于由其它隔室的含量推断模型的隔室的含量的能力。具体地，在OE-MRI的情况下，优点在于，在肺泡空间中不可见的气态氧可以从通过呼吸面具以控制方式输送到受试者的氧推断，并且要输送到肺泡空间的氧的滞后时间可以从溶解到肺泡空间周围的组织和血液中的氧的值推断。
根据本发明的方法优选为基于对跨过肺泡膜的氧扩散速率和肺血液流量的已知生理参数的两隔室模型。这样的隔室模型优选模拟从改变NMR信号值得到的第二隔室的合并的氧浓度(Cp)，所述第二隔室包含肺泡膜、膜与肺毛细管之间的间隙空间和毛细管内的原浆。这可以通过计算导致信号变化的T1自旋-晶格驰豫时间的改变，以及通过经由已知的比例常数将T1时间变化转化为溶解氧浓度的变化而得到。
还优选的是，隔室模型考虑以下参数中的一个或多个，或促进这样的参数的计算每个MRI可见组织的血液原浆与组织水的分数体积(Vp)；肺泡膜的扩散能力(Kox)；氧从组织水和毛细管的提取分数(E)；毛细管中血液流动的速率(Fb)，还有描述限定在肺泡达到预定氧浓度的输入函数的形状的参数(即，高水平的氧的吸入与肺泡中最大输入氧浓度之间的滞后时间(time-lag)，或通气时间)。
特别优选的是，隔室模型考虑肺泡空间中的氧的量、肺的区域中溶解氧的量(由通过成像扫描检测的信号示出)、氧溶解到肺中的组织和血液中的速率、还有溶解的氧通过血液从肺的区域移出的速率。该模型优选间接说明肺泡空间中氧的量，因为该值不能直接确定。对隔室模型的此部分不需要通过成像扫描来检测的认识是主要的技术障碍，其在对用于与氧增强MRI一起使用的隔室模型的开发过程中被克服。
该模型允许使用任何算法(例如Levenberg Marquardt非线性最小二乘拟合算法)计算这些参数，所述算法允许将由隔室模型Cp描述的函数形式(参见等式II)拟合成从肺水中变化的NMR信号计算的动态氧浓度数据组。
根据本发明使用的模型可以基于许多隔室模型，比如三隔室模型，其也将肺泡的气体空间指定为第一隔室，但是这次肺泡膜和间质液构成第二隔室，而肺泡毛细管内的原浆被指定为第三独立隔室。
优选的是所述隔室模型是对由Kety(Kety，SS(1951)药理学综述(Pharmacological Reviews)31-41)开发的等式的修改，Kety描述了气体朝向肺毛细管血液跨过肺泡膜的扩散速率。
因此本发明的第一方面的方法优选应用基于Kety两隔室模型的隔室模型算法。将该算法应用于通过洗入和洗出具有至少两种不同分压的氧的吸入气体得到的OE-MRI数据。优选地，对受试者进行如下MRI测量受试者开始呼吸标准空气(21％氧)；然后洗入100％氧并且保持限定的时期(例如5分钟)；然后通过恢复呼吸标准空气(21％氧)洗出100％氧。起造影介质作用的不同浓度的氧然后影响从质子(主要来自肺组织中的水)检测的NMR信号，然后将此OE-MRI数据用作要通过根据本发明的两隔室模型拟合的函数。
应当认识到，可以开发许多不同算法用于根据本发明第一方面的方法。还应当认识到，本发明方法的创造性步骤的一个原因在于，本发明人首先认识到隔室模型可以用于来自肺的OE-MRI数据(而不论与该技术相关的问题)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明人开发了通过应用以下证据(proof)的算法 第一隔室为肺泡空间并且氧浓度可以由CA表示，而第二隔室包括肺泡膜、膜与肺毛细管之间的间隙空间以及毛细管中的原浆，其合并的氧浓度由Cp表示(参见图1)。
然后本发明人通过假定在呼吸空气的过程中氧在动脉血红蛋白中的近饱和开发了模型，所述的近饱和可能导致当呼吸100％氧发生时主要在原浆中运输的额外的氧。在肺中，增加的信号出现在实质水和毛细管血液中，因此可以认为测量到的增加的浓度等于

使用这些近似，本发明人开发了等式(I) 其中Vp是每个MRI可见组织的血液原浆与组织水的分数体积，Kox是描述肺泡膜的扩散能力的项，E是氧从组织水和毛细管的提取分数，而Fb是毛细管中血液流动的速率。基于这些计算，本发明人认识到，可以使用等式II解出Cp(即，如以上描述的包含肺泡膜、膜与肺毛细管之间的间隙空间以及毛细管中的原浆的第二隔室的合并的氧浓度) 临床有意义的信息可以归于EFb和Kox的值以及到气体肺泡空间中最大氧浓度的滞后时间，并且数据得自肺区域，还作为来自实施例中肺的冠状部分的参数图型。
本发明的方法对于在呼吸条件下的预后和诊断目的特别有用。然而，在优选实施方案中，本方法在预后中和在药物治疗的开发和监控中具有特别用途。预后用途还可以包括鉴别更易于或更不易于对给定处理选择有反应的患者，这可以提高对治疗的患者选择标准。
测量局部肺功能的本技术将允许测量通气损伤、肺泡膜或结构的损害，以及肺灌注和广泛的疾病和病症的评价，所述疾病和病症包括但不限于肺气肿、支气管炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管扩张、棉尘肺、细支气管炎、石棉沉着病、纤维化、超敏感性肺炎、吸烟引起的肺损伤和肺炎，以及肺脉管病症如肺栓塞。
应当认识到，本发明的方法与现有技术相比具有许多优点。在本发明之前，其它工作者，例如US 5,694,934A的发明人，通过下列方法分析OE-MRI信号过分简单地对比在不同氧浓度下得到的信号变化的大小和/或信号达到最大增强所花费的时间或信号返回到基线的时间。这些过于简化的途径没有考虑合并产生所测量的增强信号的肺通气、肺泡扩散和肺灌注的相互作用之下的复杂性。
本发明的主要优点在于临床医师不须进行任何耗时的常规测试来得到与肺功能相关的数据，比如肺活量测量或弥散量(DLCO)测试，应当指出它们有时不非常可靠或不可重复，并且在任何情况下都不能提供局部信息。本方法可以使得进行测试的人进行迅速、相对标准的MRI(虽然受试者需要佩戴用于供给含有不同浓度的氧的第一种和另一种气体的面具)，并且可以非常迅速地产生肺功能的图像。
应当指出，应用于肺功能成像的隔室模型的概念还可用于其它气体或气溶胶，所述气体或气溶胶可以由患者呼吸并且导致随后在肺实质中观察到的信号的改变。
应当理解，与溶解的实质氧的浓度的测量和输入函数结合的隔室模型的使用允许具有独立于扫描机或数据获取方法(尽管应当认识到这些参数可能影响得到的参数的质量)的生理参数的导出。
这是相对于试图基于NMR信号或T1值测量氧增加比率或洗入速率的方法的优点，所述NMR信号或T1值分别可以依赖于场强的选择、气体或气溶胶的性质，和NMR数据获取技术。
使用氧作为造影剂的另一个优点在于，其是无毒的并且不需要除准备供给纯氧以外的专门准备。其它可以用于隔室模型中的可能造影介质通常具有专门性质(例如钆-基气溶胶)，从而使得它们与氧相比较不实用。因此，氧可以被舒适地呼吸许多分钟而没有任何实际或生理并发。其它可能的介质(例如钆-基气溶胶)通常限于单一呼吸施用，这可能限制它们的实际应用。
应当理解，根据本发明第一方面的方法(以上所述)可以改变以使用任何成像技术来评价肺功能，所述成像技术允许对任何气体、气溶胶或其它造影介质的量的评价，所述的气体、气溶胶或其它造影介质可以以可呼吸的形式输送到肺并且仅当其一旦溶解于肺流体中时变得可测量，其随后通过肺血液供给被洗走。这可以包括当使用MRI观察时引起肺实质中信号改变的任何其它顺磁性气体、气溶胶和其它造影介质，比如钆-基气溶胶。这还可以包括其它使用仅当溶解于肺水中时可检测的合适造影介质的成像形式。
根据本发明的第二方面，提供一种用于产生关于肺功能的数据的计算机设备，所述设备包括 存储器，其存储处理器可读指令；和 处理器，其设置为读取和执行存储在所述存储器中的指令； 其中所述处理器可读指令包括控制所述处理器将在本发明的第一方面中定义的算法应用于肺图像数据的指令。
根据本发明第二方面的设备可以包括需要在算法应用以后计算和显示输出的计算硬件和显示装置。该硬件和显示设备可以是与用于所述方法的扫描装置(例如MRI扫描仪)相分离的实体，或可以集成在扫描仪内，如许多生物医学数字成像系统如MRI扫描仪的情况。因此所述计算机设备可以是扫描设备的一部分。
应当理解，计算机软件可以应用将所述模型拟合成原始OE-MRI数据所需的算法，并且将输出参数转化成肺功能的柱状图或图型，或转化成局部平均值。这样的柱状图或图型通常关于MRI而产生(例如参见图4或5)。使用这样的软件处理OE-MRI数据的优点在于，可以在没有使用者输入的条件下迅速处理来自大量体素的数据，从而提供横穿整个肺或其局部的功能的详细图像。
本发明的算法可以在计算机软件中实现，并且可以使用与成像装置分离或与成像装置集成的计算硬件和显示装置完成。这样的软件表现本发明的其它方面，并且根据本发明的第三方面，提供一种携带计算机可读程序编码的载体介质，所述计算机可读程序编码设置为使得计算机进行应用如在本发明的第一部分中定义的算法的方法。
应当理解，实现本发明的计算机程序可以以任何的所需方式设置。这样的以任何形式的计算机程序代表本发明的另一方面，并且根据本发明的第四方面，提供一种计算机程序，其设置为使得计算机进行应用如由本发明的第一部分所定义的算法的方法。
根据本发明的第四方面的软件可以以任何合适的编程语言提供，包括Java TM(Sun微系统公司(Sun Microsystems，Inc.)帕洛阿尔托圣安东尼路901号(901 San Antonio Road Palo Alto)，CA 94303，USA)、C++(OneMicrosoft Way Redmond，WA 98052-6399，USA)或Matlab(迈斯沃克公司(The MathWorks，Inc.)P.O.Box 845428波士顿，MA，USA)。
根据本发明的软件的使用者将优选得到该软件并且将该软件安装在设置为接收合适的MR图像数据如OE-MRI数据的合适的计算机系统上。
现在将仅通过实施例参照以下实施例和附图进一步描述本发明的实施方案，在所述附图中 图1示出使用OE-MRI的氧在肺中传输的两隔室模型第一隔室是具有有效氧浓度CA的肺泡，其与气体分压浓度PAO2成比例，并且在其中氧对NMR信号的影响可忽略。常数Kox描述扩散到第二隔室和从第二隔室扩散的速率，所述第二隔室包括膜、间隙空间和肺泡毛细管内的血浆，在其中氧改变NMR信号。从第二隔室中以由提取分数E乘以血液流动速率Fb所限定的速率提取氧。
图2a表示对于给定的由受试者呼吸的氧的分压(PO2)的变化所预计的洗入和洗出时间(T通气)。
图2b示出拟合成如实施例1中讨论的受试者的右肺的顶部处感兴趣的区域(region of interest)的预计平均组织PO2(在呼吸空气基线上方的差)的隔室模型。还示出了肺泡氧输入函数。
图3表示在如实施例1中讨论的一个个体的右肺中得到的隔室模型参数的图型。图型(a)用彩虹颜色图型(colourmap)示出提取分数乘以血液流量，并且显示肺上的局部变化，其中较低值朝向肺的顶部并且在外围处。图型(b)示出使用灰阶颜色图型的图型(a)的结果。如果假定E等于1，则Fb值与文献中报道的那些一致。图型(c)显示Kox的分布，除了在使用彩虹颜色图型的肺的中部的明显的较高通气的簇以外，基本上是均匀的。图型(d)显示使用灰阶颜色图型的图型(c)的结果。图型(e)显示达到肺泡中的最大PO2的时间变化，其中中间区域达到接近1分钟的预计值的时间，而在肺外围处得到高达2分钟的值。图型(f)显示使用灰阶颜色图型的图型(e)的结果。
图4表示在如实施例2中讨论的(a)非吸烟者；和(b)吸烟者的右肺中得到的隔室模型参数的图型和柱状图。
图5表示在如实施例2中讨论的(a)一组非吸烟者；和(b)一组吸烟者的右肺中得到的隔室模型参数的柱状图和平均数据。
图6表示在特别示例性实施方案中的在第二隔室中的氧浓度的模拟值(Cp)。还显示了氧的浓度Ce的检测信号值。
图7表示来自第三个实施例中许多测试受试者的Kox的分析的结果的箱形图(box plot)。
图8表示来自第三个实施例中许多测试受试者的EFb的分析的结果的箱形图。
图9表示来自在第三个实施例中许多测试受试者的肺组织和血液中达到最大氧浓度的洗入时间T通气的分析的结果的箱形图。
图10表示健康的非吸烟受试者的肺的a)Kox，b)EFb和c)T通气的值的图像图型。
图11表示具有健康肺活量测定的吸烟受试者的肺的a)Kox，b)EFb和c)T通气的值的图像图型。
图12表示不健康的吸烟受试者的肺的a)Kox，b)EFb和c)T通气的值的图像图型。
图13表示用根据本发明的方法模拟的Kox的值与从标准动态对比增强MRI(Dynamic Contrast Enhanced MRI)(DCE-MRI)产生的PS之间的相关曲线。各个数据点表示为属于吸烟者(方块点)或非吸烟者(圆形点)。
图14表示用根据本发明的方法模拟的EFb的值与从DCE-MRI产生的PS之间的相关曲线。各个数据点表示为属于吸烟者(方块点)或非吸烟者(圆形点)。
实施例1 开发本发明第一方面的方法并且将其应用于测量一组正常个体的肺功能。
1.1方法 (a)图像获得 用于本研究的图像使用1.5T Philips Gyroscan NT Intera MR系统(荷兰Best的飞利浦医疗系统公司(Philips Medical Systems))，从五个正常的应允志愿者(两个男性，三个女性，年龄30-39)得到。受试者通过MR兼容的Bain呼吸系统(英国Wokingham的Intersurgical公司(Intersurgical Ltd.))和紧密配合的面罩呼吸医用空气或100％氧。使用标准麻醉车(10l/min性能)。得到第一组图像以测量呼吸空气过程中的T1。使用半傅里叶单次激发快速自旋回波(HASTE)序列，其具有68个相位编码步骤(phase encoding steps)和4ms的回波间间隔(inter-echo spacing)，16ms的有效回波时间，视野为450×450mm2的128×128矩阵，具有10mm的切片厚度的冠状部分。使用饱和时间(TSAT)为100、200、400、800、1200、1700、2300、3000、3500ms的饱和恢复HASTE序列进行T1测量。对每个饱和时间收集5幅图像，从而可以对心搏周期进行平均。在此选择饱和恢复(Saturation recovery)(SR)以给出较短的总成像时间。接着，使用反演时间(inversion time)为720ms的IR HASTE序列(选择为在呼吸空气的同时来自肺的信号大约为零)进行动态图像获得。在连续的第10幅图像之后，将气体供给从医用空气转换成100％氧。在受试者继续呼吸100％氧的同时得到一组T1测量SR图像。最后，在第10幅图像之后将气体供给转换回医用空气的条件下得到第二系列的动态图像。
(b)隔室模型 第一隔室为肺泡空间并且氧浓度可以由CA表示，而第二隔室包括肺泡膜、膜与肺毛细管之间的间隙空间以及毛细管内的原浆，其合并的氧浓度由Cp表示(参见图1)。
然后本发明人通过假定在呼吸空气的过程中氧在动脉血红蛋白中的近饱和开发了模型，所述的近饱和可能导致当呼吸100％氧发生时主要在原浆中运输的额外的氧。在肺中，增加的信号出现在实质水和毛细管血液中，因此可以认为测量的增加的浓度等于

使用这些近似，本发明人开发了等式(I) 其中Vp是每个MRI可见组织的血液原浆与组织水的分数体积，Kox是描述肺泡膜的扩散能力的项，E是氧从组织水和毛细管的提取分数，而Fb是毛细管中血液流动的速率。基于这些计算，本发明人认识到，可以使用方程II解出Cp(即，如以上描述的包含肺泡膜、膜与肺毛细管之间的间隙空间以及毛细管中的原浆的第二隔室的合并的氧浓度) 临床有意义的信息可以归于EFb和Kox的值，并且数据得自肺区域，还作为来自图中整个肺的参数图型。
(c)图像配准和隔室模型的应用 为了配准，使用活动形状模型(active shape model)(Cootes等(1995)计算机视觉和图像理解(Computer Vision and Image Understanding)，6138)来表征正常呼吸运动，然后允许肺的轮廓的自动鉴别。然后使用线性再取样将肺形状转换成平均形状。通过使用Levenberg-Marquardt拟合算法将饱和恢复图像拟合成方程III，关于空气和氧呼吸计算T1图型。
为了将动态信号强度数据转化成超过呼吸空气的溶解氧浓度的增加，首先使用书档(book-ending)将值从T1图型转化成T1值(Cron等(1999)药物中的磁共振(Magnetic Resonance in Medicine)424746-53)。然后通过反演将它们转化成R1，减去呼吸空气基线R1，最后通过除以已知的驰豫常数r1＝4×104s-1mmHg-1将该值转化成PO2(mmHg)(Jakob等(2004)药物中的磁共振(Magnetic Resonance in Medicine)511009-1016)。
从肺泡气体分压的已知比率估计氧输入函数(Martin，L(1999)为了解释动脉血液气体你所真正需要了解的(All you really need to know tointerpret Arterial Blood Gases)Lippincott Williams & Wilkins第2版)。在呼吸空气的过程中肺泡PO2(PAO2)典型为104mmHg，而在760mmHg的大气压下呼吸100％氧的过程中其可以估计为673mmHg。因此相对于呼吸空气的PAO2的差可以估计为569mmHg。置换肺中的空气的速率典型地估计为每次呼吸平均7.5％。在休息时，一个人平均每5秒进行一次呼吸，因此将全部空气置换花费平均约1分钟。这反映在估计的PAO2输入函数的倾斜边缘中(参见图2a)。在用100％氧置换空气的过程中，肺在肺泡处以未知的可变速率置换空气。因此选择线性函数作为对真实形式的最简单近似来描述输入函数的边缘(优选指数或其它更复杂的函数-这些选择可以容易地结合到本方法中)。根据不同的个体肺容量和在肺中的位置，发现达到最大PAO2的滞后时间，即T通气的值需要最优化。使用Levenberg-Marquardt拟合算法并且假定Vp分数为1，对方程II解出EFb和Kox在各个肺的顶部处感兴趣的区域上的平均值(参见表1)。T通气是拟合中的第三个自由参数(参见图2b)。还计算逐个体素的参数图型(参见图3)。在假设肺外围附近的肺密度为0.15g/ml的情况下，将EFb的值转化成标准单位(ml/min/ml)(Hatabu等(1999).药物中的磁共振(Magnetic Resonance in Medicine)421033-1038)。
(d)肺活量测定 根据本发明第一方面的方法可以与肺活量测定相比，以便确认本方法关于肺功能的诊断能力。肺活量测定是通常在临床条件下进行的肺功能测试。目前肺活量测定是用于诊断不正常肺功能的主要测试。肺活量测定包括从通过导管吸入和呼出的受试者进行测量。受试者通过导管吹气，并且测量在1分钟内呼出的总体积(FEV1)和呼出的总体积(FVC)的值。从这些值，通过FEV1和FVC的比率的函数计算FEV1％PRED的值，如与大众已知的普通范围相比。FEV％PRED是众所周知的受试者的肺活量测量的健康度量度，健康的值高于0.75。
(e)箱形图 图7至9中所示的结果称为箱形图。箱形图在本领域是已知的。箱形图表示法包括每组数据一个标记，每个标记包括在标记的顶部和底部的水平线，各自表示在该组中观察到的最大和最小值。标记中的箱形包括上部、中部和下部水平线，它们示出上四分位范围、中值和下四分位范围。
1.2结果 假定提取分数E为1，表1中给出的Fb值与文献引用的肺灌注的值一致(Hatabu等，见上)。得到的Kox的扩散测量值在个体之间显著变化，但是在每个个体中的两个肺之间是大体一致的。参数EFb(图3)示出在右肺切片区域上的变化，其中朝向肺的边缘和顶部灌注较少，而较大的值对应于中部的主肺管。Kox参数图型显示在中部肺中较强烈的通气-扩散，但是接近肺边缘的外围值比在EFb图型中更均匀。达到最大CA的滞后时间T通气的图型显示了在中部肺中较短时间和在外围处的较长时间。
表1.从5个个体的左肺和右肺得到的平均隔室模型参数
1.3结论 这些数据呈现了朝向肺的氧输送的隔室模型，其允许使用OE-MRI直接评价肺灌注、扩散和通气。当应用于患者组时，这可以用于检测通气、扩散或灌注削弱的区域。
本工作首次描述了如何可以使用OE-MRI估计肺灌注。此技术相比于其它测量灌注的方法的优点包括易于实施和没有与氧造影剂相关的风险，即，在DCE-MRI中使用的钆-基造影剂具有过敏反应的某些小的风险和对有肾脏损伤的患者的高的风险。
在理解氧的输送机理的方面，本模型途径还提供将与总体气道健康有关的信息(或T通气，达到最大CA所花费的时间)与跨过膜的扩散速率(Kox)分离的新方法。
实施例2 将实施例1中描述的方法应用于一组非吸烟者和一组吸烟者，以示出本发明的方法可以用于示出肺功能如何在这两组之间变化。
图4表示(a)非吸烟者；和(b)吸烟者的右肺的Kox、EFb和通气时间(分别)的图型和柱状图。
图5表示(a)非吸烟者组；和(b)吸烟者组的右肺的Kox、EFb和通气时间(分别)的平均数据的图型和柱状图。
这些数据示出本发明的方法可以用于示出这两组的肺功能是不同的。在吸烟者中，Kox柱状图向右移动。这表示氧扩散到组织中的较高速率，这可能归因于肺泡膜渗透度增加(与其它发现一致，Mason等，(2001)临床科学(Clinical Science)，100231-236)或由于归因于吸烟者中已知的较低血氧的吸烟者中较大的初始跨膜氧浓度梯度，或由于这二者的组合。此外，吸烟者的EFb柱状图向左移动，这表示从肺组织的较低血液流量，与已知的吸烟者中阻碍血液循环一致。最后，吸烟者中的通气时间柱状图向右移动，表明由于已知的吸烟的气道收缩作用，吸入的氧到达肺泡要花费更长的时间。
所有这些数据都与临床医师可能预料在吸烟者中看到的受损肺功能一致，并且示出可以通过应用本发明的方法得到与肺功能相关的有意义的数据。两组之间的差异是可预料的，并且示出本方法可以应用于许多预后或诊断用途。
实施例3 在第三个实施例中，使用吸烟者和非吸烟者的组进行了对实施例1中的隔室模型的进一步评价，以便进一步确认根据本发明第一方面的方法。
3.1方法 将实施例1中所述的方法应用于另外的11个非吸烟者和12个吸烟者的组，以进一步示出怎样可以将本发明用于分析肺功能如何在两个组之间变化，以及受试者的不健康的部分肺功能如何可以在作为整个肺的平均值考虑时，特别是在肺活量测定时显示为健康。
(a)OE-MRI扫描和隔室模型 将12个吸烟者和11个非吸烟者分别根据对第一个实施例描述的方法进行OE-MRI扫描。将来自每个受试者的扫描的数据引入根据以上描述且在方程(II)中以及实施例1中给出的隔室模型中。从隔室模型得到关于肺功能的数据，比如Kox、EFb和T通气，并且分析数据。分析的结果在下面给出。
3.2结果 根据本发明的隔室模型对来自每个受试者的OE-MRI数据的拟合的结果以多种形式显示在下面。
(a)健康非吸烟者的平均结果 图6显示对呼吸具有两种不同分压的氧(表示为PIO2)的健康的非吸烟者受试者，两隔室模型对进入隔室模型的第二隔室Cp(组织和血液)中的氧的平均右肺吸收(表示为PAO2)的拟合的结果。因为模型对整个右肺的平均值进行拟合，所得到的Kox、EFb和T通气的值表示整个右肺的平均值。
图6中所示的值表示在每个隔室中，对由受试者呼吸的两种不同分压的氧的PO2的差(ΔPO2)，第一压力近似为空气(21％O2)，而第二种为纯氧(100％O2)。在大约200s时，被受试者呼吸的气体混合物中的氧浓度增加。如图6中所示，随着第一隔室CA中氧浓度增加，第二隔室CP中的氧浓度与第一隔室中的变化成比例地增加。这持续到两个隔室均达到饱和点，在该点两个隔室中的氧浓度均保持恒定。在第二隔室中达到最大氧浓度所花费的时间标记为T通气，对于健康的非吸烟者为60s。当在约700s时，受试者呼吸的氧浓度回到其在测试开始时的初始浓度，两个隔室中的氧浓度随时间降低到其较早状态。
(b)吸烟者和非吸烟者的组的平均结果 对包括吸烟者和非吸烟者的测试组的每个成员重复以上参照图6描述的测试。从对每个受试者进行的隔室模型拟合产生Kox、EFb和T通气的值。将受试者根据他们的吸烟习惯和总体健康分成组。吸烟者分成“全部吸烟者(All smokers)”和“＞20PY的吸烟者”，其中PY为包装年(pack years)，其为每天吸食的香烟包装数目乘以已经吸食该包装数目的年数。20PY的人可以是，例如，每天吸烟1包历时20年，或可能每天吸烟2包历时10年。非吸烟者分成“健康”非吸烟者和“全部非吸烟者”。健康非吸烟者定义为具有健康的肺活量测试、0PY并且不规则地暴露于被动吸烟的那些。每个组的结果显示于图7至9中示出的箱形图中。
图7显示12个吸烟者和11个非吸烟者的组之间Kox的比较结果的箱形图。从图7变得清楚的是，吸烟者和非吸烟者之间Kox的中值显著不同。这显示可以仅通过对每个受试者计算平均Kox值而区别吸烟者和非吸烟者。因为受试者的Kox的值是氧跨过肺泡膜的扩散速率的指示。
图8显示对每组受试者从隔室模型抽取的EFb的值的比较结果。如上所述，EFb是通过血液从肺组织移出氧的速率的量度。因为将氧从肺组织移出用于围绕身体运输的速率对于受试者的健康呼吸功能是关键的，此值是对呼吸系统的损害的重要量度。从这些结果中变得清楚的是，在健康和不健康的非吸烟者受试者中EFb高于任一吸烟组。此降低的呼吸功能是受试者的健康中的重要因素，并且不能通过诸如129Xe成像的方法直接检测，因为由这样的技术产生的数据将涉及129Xe而非氧从肺组织移出的速率。
图9显示在受试者组之间的洗入和洗出值T通气的比较结果。在隔室模型的隔室中达到最大氧浓度所花费的时间(T通气)是个体的每次呼吸将老气体从肺排出和将新气体引入肺中的效率的指示。T通气的值还是肺中的新空气溶解于肺组织中所花费的时间的良好指示。从这些结果变得清楚的是，非吸烟者组通常具有远低于吸烟组的T通气的值。这再次表明患者中肺功能降低。
对于图7、8和9中所示各个测量值，清楚的是可以从本发明的隔室模型提取的值能够测量吸烟者和非吸烟者的肺功能的各种方面之间的可检测的差异。更具体地，该值能够显示图7、8和9中所示的四个组中的各组之间的差异。
(c)示例性肺功能图型 以上在部分(b)中呈现的结果以横跨每个个体的整个右肺的平均值的形式产生。然而，根据本发明的隔室模型仅能够产生横跨整个肺的广泛测量值，而不是产生肺参数图型，其显示在通过含有肺组织或血液的OE-MRI产生的数据中各个体素的测量值诸如Kox、EFb和T通气的个体值。以下结果，显示于图10、11和12中，是这样的肺参数图型的实例，其为参与本实施例中所述测试的受试者产生。为了将本发明的隔室模型的结果与现有诊断方法比较，受试者还进行了对每个受试者确定FEV％PRED的值的肺活量测定测试。
图10a、10b和10c分别显示23岁的健康的、非吸烟女性受试者的Kox、EFb和T通气的肺参数图型。图型中的亮像素表示每次测量的高值，而图型中的暗像素表示较低值。该受试者的肺活量测定值为FEV％PRED＝93％，表明她具有健康的肺功能。从本受试者的隔室模型中提取的对图7至9中所示的统计结果有贡献的中值结果为 中值Kox＝3.19ml/min/g 中值EFb＝19.4ml/min/g 中值T通气＝24s 图12a中显示的对于Kox的肺功能图型中的灰度水平横穿每个肺是均匀的，这表明在肺的不同区域之间跨过肺泡膜的扩散速率的差别小。类似的结果显示在图12b中，其显示溶解的氧从肺组织移出的速率横穿各个肺均匀地高。最后，图12c显示各个肺的洗入和洗出时间横跨肺的范围通常同等地低，但在右侧显示的肺中明显有一些高T通气的区域。这显示此受试者的肺的整个区域良好地发挥功能，并且对受试者的呼吸有贡献。在每个图像的各个肺中可见大且明显的黑色区域，但是这些对应于大面积的支气管或气道，它们将空气运输到每个肺中和从每个肺中运出。这些区域具有低的Kox、EFb和T通气值，因为由于在该区域缺乏组织和血液而没有第二隔室测量。
图11a、11b和11c分别显示对第二个受试者的Kox、EFb和T通气的图像结果，该受试者是54岁的表面上健康的吸烟女性。该受试者具有FEV％PRED＝92％的肺活量测定测量值，这表明在健康范围内的肺功能。对于此受试者从隔室模型提取的并且对图7至9中显示的统计结果有贡献的中值结果为 中值Kox＝3.7ml/min/g 中值EFb＝16.6ml/min/g 中值T通气＝90s 该受试者的Kox和EFb中值低于健康的非吸烟受试者的那些值，这表明此受试者的总体肺功能的略微下降。可以看到，图11a和11b中显示的Kox和EFb的肺参数图型中的灰度水平不同于图10a和10b中显示的图像，原因在于有小的阴暗区域贯穿肺。这表明氧跨过肺泡膜扩散的速率和氧通过血液从肺组织中移出的速率降低。两幅图像单独显示受试者中在许多肺的区域中肺功能的下降。除图11a和11b以外，11c显示肺的各个区域达到最大氧浓度花费的时间(T通气)。当与图10c中显示的健康的非吸烟受试者中T通气的肺参数图型相比时，图11c中显示的表面上健康的吸烟受试者的T通气的肺参数图型在许多区域中明显更亮。这表明该受试者达到最大氧饱和的时间更长，因此肺功能不如健康的非吸烟者那样有效率。
这表明，尽管此受试者在标准肺活量测定测试中显示出正常的结果，但是他们实际上在他们的肺中的某些区域中具有降低了的肺功能。通过任何其它方法都不能直接诊断功能的这种不规则。这表明本发明的方法的诊断能力能够检测肺活量测定显示正常性能情况下的肺异常，体现了与之前方法相比的显著优点。
图12a、12b和12c分别显示对57岁的不健康的吸烟男性受试者的Kox、EFb和T通气的肺参数图型。该受试者被诊断患有IIB慢性阻塞性肺病(COPD)。该吸烟者具有FEV％PRED＝39％，这表明显著降低的肺功能。对于该受试者的整个右肺从隔室模型提取的中值结果为 中值Kox＝3.34ml/min/g 中值EFb＝16.9ml/min/g 中值T通气＝123s 从Kox、Efb和T通气的值，特别是T通气的值变得明显的是，该受试者中的肺功能与结果显示于图10和11中的两个受试者中的任一个相比都降低了。显示于图12a和12b中的Kox和EFb肺参数图型中的黑色区域表明那些区域中的肺组织没有发挥功能。T通气肺参数图型中的白色区域表明那些肺区域花费非常长的时间达到最大氧浓度。图12c中的完全黑色区域表明肺的该区域非常迅速地达到最大氧浓度，但从图12a和12b的低值变得清楚的是，此受试者的最大氧浓度显著低于结果显示在那些图中的受试者。
(d)与DCE-MRI中独立测量的相关 本发明人将本实施例的隔室模型算法与通过标准DCE-MRI产生的同-受试者的肺的渗透度与表面积的乘积(PS)的测量进行了比较。应当指出，尽管PS的测量是对肺的渗透度的评价的现有标准，但是它是肺毛细管壁对非氧造影剂而非氧本身的渗透度的测量。因此，来自DCE-MRI的对氧的肺渗透度的任何测量都是间接测量，它们是从对比的直接测量计算的。在此情况下，在DCE-MRI中使用的造影剂为钆-基低分子量试剂。
图13显示本发明的Kox测量与DCE-MRI的PS(渗透度×表面积)测量之间的相关。图14显示本发明的EFb测量与DCE-MRI的PS测量之间的相关。这表明可以使用根据本发明的方法代替DCE-MRI，以改善与产生、储存和运输造影剂以及将这样的造影剂引入活体受试者中相关的许多问题。
3.3结论 本实施例显示了应用于吸烟者和非吸烟者的OE-MRI图像数据的根据本发明的方法能够在吸烟者和非吸烟者的肺的局部功能之间进行区分，并且在一些情况下，当经由肺活量测定的肺功能的总体评价显示为临床正常时，能够诊断局部肺功能的疾病。还通过与DCE-MRI的比较显示了，对于病理肺功能的诊断，除DCE-MRI以外可以使用根据本发明的方法，或可以使用根据本发明的方法代替DCE-MRI。
实施例4 在此实施例中，本发明人实施了根据本发明的一个方面的隔室模型算法。该算法以Matlab脚本的软件形式实施。本发明人将实施隔室模型算法的Matlab脚本包装，用于在光盘上发行。
含有该软件的光盘秘密给予拥有1.5T Philips Gyroscan NT Intera MR扫描仪的技工。该技工根据在第一个实施例中描述的方法，与在医疗环境中广泛可得的氧呼吸设备一起使用扫描仪对人类患者进行OE-MRI扫描。然后该技工使用光盘上的软件根据本发明的一个方面分析由患者的OE-MRI扫描产生的数据，从而表征该患者的肺功能。
隔室模型产生指示患者的肺功能的值，包括Kox、EFb和T通气。该软件以许多方式显示通过隔室模型产生的值，包括以一系列图表和肺参数图型的形式。由职业医师使用数据值、图表和肺参数图型，以分析患者的肺功能并且诊断患者的疾病。该模型对患者的肺的较小区域的功能的敏感性允许职业医师诊断肺中的低的肺功能的局部区域并且相应地靶向治疗。使用OE-MRI产生输入到隔室模型软件中的数据是特别新且有意义的，原因在于职业医师能够直接分析与氧通气、扩散和灌注有关的肺的功能。这种直接分析在本发明之前是不可能的。
权利要求
1.一种表征需要这种表征的受试者的肺功能的方法，所述方法包括
对在感兴趣的肺空间内限定的体素进行成像技术，
其中在一段时期内产生图像数据，在所述一段时期内，所述受试者吸入具有至少两种不同分压的顺磁性气体的气体，
和将隔室模型算法应用于关于所述体素产生的所述图像数据，以提供关于肺的通气、扩散和灌注的信息。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述成像技术为氧增强磁共振成像(OE-MRI)，并且所述顺磁性气体为氧。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将所述肺空间分成体素的矩阵，并且关于每个体素产生OE-MRI数据。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中在下列情况的同时产生OE-MRI数据所述受试者首先吸入氧的分压介于0％和35％氧之间的第一气体；然后呼吸氧的分压介于45％和100％氧之间的第二气体；和最后再次吸入所述第一气体。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述第一气体是空气，而所述第二气体是100％氧。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将技术应用于改善图像配准，以确保所述成像技术随时间在同一体素上进行。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述隔室模型算法是基于关于所述肺的通气速率、跨过肺泡的氧扩散和肺血液流量的生理参数的两隔室模型。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述隔室模型算法计算第二隔室的合并的氧浓度(Cp)，所述第二隔室包含所述肺泡膜、所述膜与肺毛细管之间的间隙空间和所述毛细管内的原浆。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述隔室模型算法计算每个MRI可见组织的血液原浆与组织水的分数体积(Vp)。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中所述隔室模型算法计算所述肺泡膜的扩散能力(Kox)。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的方法，其中所述隔室模型算法计算氧从所述组织水和毛细管的提取分数E，和所述毛细管中血液流动的速率Fb。
12.根据权利要求7-11中任一项所述的方法，其中所述隔室模型算法计算在肺泡空间中达到最大氧浓度(CA)的时间，氧输入函数CA的参数。
13.根据权利要求7-12中任一项所述的方法，其中所述算法基于由Kety开发并出版于Kety，SS(1951)药理学综述(Pharmacological Reviews)31-41中的等式。
14.根据权利要求7-13中任一项所述的方法，其中所述算法为
如本文中所定义。
15.根据权利要求7-14中任一项所述的方法，其中所述隔室模型或算法改变以结合备选的术语或不同数目的隔室，同时仍然坚持基于由Kety开发并出版于Kety，SS(1951)药理学综述(Pharmacological Reviews)31-41中的等式的可自由扩散示踪剂的隔室模型的用途之下的基本原理。
16.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述算法是扩散参数模型，其根据描述于Johnson JA，Wilson TA.用于毛细管交换的模型(Amodel for capillary exchange).美国生理学杂志(Am J Physiol)1966；210(6)1299-1303中的原理。
17.一种表征受试者的肺功能的方法，所述方法如本文中参照实施例和附图所定义。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法的用途，所述用途用于为了诊断或预后目的或为了治疗开发而评价人类或动物的肺功能。
19.一种用于产生关于肺功能的数据的计算机设备，所述设备包括
存储器，其存储处理器可读指令；和
处理器，其设置为读取和执行存储在所述存储器中的指令；
其中所述处理器可读指令包括控制所述处理器将由权利要求7-16中任一项所定义的所述算法应用于由权利要求1-6中任一项所定义的所述图像数据的指令。
20.一种携带计算机可读程序编码的载体介质，所述计算机可读程序编码设置为使得计算机进行将由权利要求7-16中任一项所定义的所述算法应用于由权利要求1-6中任一项所定义的所述图像数据的方法。
21.一种计算机程序，所述计算机程序设置为使得计算机进行将由权利要求7-16中任一项所定义的所述算法应用于由权利要求1-6中任一项所定义的所述图像数据的方法。
全文摘要
本发明涉及一种表征需要这种表征的受试者的肺功能的方法。所述方法包括对在感兴趣的肺空间内限定的体素进行成像技术。在一段时期内产生图像数据，在所述一段时期内，所述受试者吸入具有至少两种不同分压的顺磁性气体的气体。将隔室模型算法应用于关于所述体素产生的所述图像数据，以提供关于肺的通气、扩散和灌注的信息。所述顺磁性气体优选为氧。所述成像技术优选为氧增强磁共振成像(OE-MRI)。
文档编号G01R33/28GK101720203SQ200880023020
公开日2010年6月2日 申请日期2008年4月18日 优先权日2007年5月3日
发明者迪尔德丽·麦金托什, 杰弗里·帕克 申请人:曼彻斯特大学