专利名称：通用的外科手术中的辐射检测探头的制作方法
技术领域：
本公开涉及辐射的检测，并更具体地，涉及结合(bind)到目标组织的辐射源的活体内(in vivo)检测。
背景技术：
在超过60年之前开发了放射导向外科手术的构思。“放射导向外科手术”涉及使用辐射检测探头系统来进行外科手术中的(intraoperative)放射性核素检测。现今，它是在癌的外科手术处理中使用的公知工具。它还被用作诊断工具，例如用于外科手术中的淋巴绘图，其中将放射性示踪剂注入在皮肤癌的位点，并且使用辐射探头来追踪放射性示踪剂到前哨淋巴结的移动以用于它的去除。不管是否涉及外科手术，使用手持探头来定位放射性核素具有许多临床应用，特别是在瘤组织的定位和区分中。使用伽马(gamma)检测的放射导向外科手术的优秀评论是作者为Povoski等人的"A comprehensive overview of radioguided surgery using gamma detection probe technology " , World Journal of Surgical Oncology 2009, 7 :11( JAL http: //www. wjso. com/content/7/11)，其公开通过参考而明确地合并于此。在这篇文章中大量地评论了放射性核素和优选定位剂。“优选定位剂”是选择性地且特别地结合到(通常是瘤的或癌性的)目标组织的制剂(agent)。优选定位剂可以是生物的(例如，抗体)或化学的，可选地为放射性的。这篇文章还提到贝它(Beta)放射性核素和正电子发射放射性核素。对于每个不同的辐射源，经常设计并使用不同的探头。不同的辐射敏感晶体经常被收容在这些不同的探头构造的每个探头构造中。遗憾的是，还没有开发出能够实际上检测任何放射性核素源的探头。本公开旨在解决的正是这样的通用探头。
发明内容
辐射检测探头仪器具有前方工作部分壳、辐射检测器、和后方用户定向部分。所述探头仪器与控制组件进行通信，该控制组件用于处理并输出与发射大约IOOKeV以上的能量的活体内定位的放射性核素源相关的、从辐射检测器接收的信号。所公开的探头仪器前方部分具有环形壳，该环形壳具有辐射透明尖端。辐射检测器被布置在辐射透明尖端后面。 将铅(Pb)晶片(wafer)布置在辐射透明尖端与辐射检测器之间。在与铅晶片相对的一侧上与辐射检测器相邻地布置钨(W)护罩(shield)。从活体内放射性核素源发射的辐射撞击铅晶片，导致铅晶片发射Ka1辐射，其撞击辐射检测器以生成用于与控制组件通信的信号。
另一公开方面是用于检测发射大约SOKeV以上能量的外部成像放射性核素源的方法，其中外部成像放射性核素源被结合到优选定位剂，所述优选定位剂结合到瘤组织。最初，向疑似具有瘤组织的病人施用结合外部成像放射性核素源的优选定位剂。所述病人然后经受外部成像。最后，还象外科手术一样地介入(access)病人，并且使用根据权利要求 1的探头来定位所述外部成像放射性核素源，并因此定位病人中的瘤组织。所公开的探头的优点包括检测具有大于大约SOKeV的能量发射的任何放射性核素源的能力。另一优点是探头的检测阿尔法(alpha)发射、伽马发射、正电子湮没发射等的能力。又一优点是使用所公开的探头来检测活体内的辐射源的能力，其中所述辐射源预先用于外部成像，诸如PET等扫描。基于这里陈述的公开，这些和其它优点将对本领域技术人员显现。
为了更完全地理解本装置的特性和优点，应该结合附图来参考如下的详细描述， 在附图中图1示意性地显示由多信道分析器使用仅配备有镉-锌-碲(Cd-Si-Te)晶体的传统探头(CZT)、和使用配备有镉-锌-碲晶体和铅晶片(CZT和铅)的所公开探头、以使用 99m锝(99mTc)辐射源来产生和检测K α i辐射而记录的KeV对辐射计数；图2示意性地显示由多信道分析器使用仅配备有镉-锌-碲晶体的传统探头 (CZT)、和使用配备有镉-锌-碲晶体和铅晶片(CZT和铅)的所公开探头、以使用31碘(31I) 辐射源来产生和检测κ α i辐射而记录的KeV对辐射计数；图3示意性地显示由多信道分析器使用仅配备有镉-锌-碲晶体的传统探头 (CZT)、和使用配备有镉-锌-碲晶体和铅晶片(CZT和铅)的所公开探头、以使用…氟(18F) 辐射源来产生和检测K α工辐射而记录的KeV对辐射计数；图4图示了用于检测Ka工辐射的代表性探头尖端；图5图示了通过线缆而连接到控制单元的探头尖端；图6图示了用于在所公开的探头中使用的晶体组件；图7图示了用于检测Ka工辐射的探头尖端实施例；图8是K α i辐射探头的构件的框图；图9是另一 KaJg射探头实施例的构件的框图；图10和图11表示用于所公开的Ka1辐射探头的电荷预放大器的电路；以及图12是用于所公开的Ka工辐射探头的预放大器的电路。下面，将进一步详细地描述这些图。
具体实施例方式K α 1荧光材料L到K的跃迁产生“K阿尔法”发射。因为在L中存在几个能量子等级(电子可从 L下降以填充到K壳层)，所以事实上存在能量上彼此非常接近的“K阿尔法1”和“K阿尔法2”峰值。为了本目的，可接受任一峰值。用于本目的的元件应该相对廉价、处置安全、并且便于处置。可容易地生成Ka1辐射，以从例如铅(1 )、铋(Bi)、铊(Tl)、汞(Hg)等元素中检测数量。为了成本、安全和处置的目的，铅是为了本目的而选择的元素。参考图1-3，针对99m锝(图1)、131碘(图2)、和18氟(图3)来显示利用传统探头 (标记为“CZT”)和利用新颖的K α i辐射探头(标记为“CZT和铅”)所收集的多信道分析器数据。"m锝提供了使用传统辐射检测探头的恰好在大约150KeV之下的峰值，而所公开的 Ka 1辐射探头提供恰好在大约7^(eV之上的它的特征峰值。131碘提供了使用传统辐射检测探头的恰好在大约SOKeV之下和在大约360KeV处的峰值，而所公开的K a 1辐射探头提供恰好在大约7^(eV之上的它的特征峰值。w氟提供了使用传统辐射检测探头的恰好在大约500KeV之下的峰值，而所公开的Ka 1辐射探头提供恰好在大约7^(eV之上的它的特征峰值。通过用窗口划出(window out) ( S卩，排除)在大约80KeV之上、或者在大约IOOKeV 之上的信号，将所关心的放射性同位素的直接辐射峰值从被检测和被计数到Ka 1辐射的排他检测和计数中排除，其对于每个放射性同位素而言都相同地是大约75KeV ；因此，允许与同位素无关地仅仅对Ka 1辐射信号来优化晶体包装、探头尖端、电路和分析工具。还可以实践用窗口划出(排除)在大约50KeV之下的信号。因此，披露了一种真正的通用同位素检测探头。放射件核素用于本目的的放射性核素可生成正电子发射、伽马辐射、贝它辐射等。然而，实践的动物使用将放射性核素限制到被批准用于动物(包括人)使用的那些放射性核素。PET可检测标记的示例包括例如15氧(15O)、13氮(13N)、"碳(11C)、18氟、124碘(124I)和82铷(82Rb)。 伽马发射器(即，伽马辐射发射器)包括例如67镓(67Ga)、m铟(111In)、123碘(123I)、131碘、 ■锝、57钴严⑶)、■铊rn)等。为了本目的，使用被批准用于动物使用并且可撞击Και 荧光材料以生成可检测的Ka 1辐射的放射性核素；然而，放射性核素的选择还可能受半衰期、处理问题等因素的影响。用于本目的的“可检测”意指，探头能够从伴随该探头而呈现的其它(包括背景的)Ka 1辐射源中和之上检测、定位和区分检测器所生成的Ka 1辐射。K a 1辐射探头在图4中图示了用于检测Ka工辐射的代表性晶体/护罩/铅子组件8的剖面图。 外壳10可以用铝(Al)等制成。重要的是，在前方尖端上的外壳10需要对于从正在检测的放射性核素发射的放射性核素能量而言是透明的。碲化镉(CdTe)或其它合适的辐射检测晶体12被布置在壳10内，并且还通过利用镀金黄铜阳极14连接到电压源(例如，60V)而用作阳极。阴极16被布置在晶体12前方，以放置例如跨越晶体12的60V偏置电压。环绕晶体12是辐射护罩18，其至少屏蔽晶体12的后表面，从而所检测的辐射主要通过前方尖端以用于检测。这对于探头的空间分辨率而言是重要的。(与进入探头尖端的Ka1辐射量相比，)合适的辐射护罩应该不生成太大量的Ka1辐射。然后，合适的材料包括钨(W)、钽 (Ta)、银(Ag)、钯(Pd)、铑(Rh)、钌(Ru)、铁(Fe),If (Ni)、铜(Cu)、锡(Sn)、锌(Zn)等、其混合物、以及其合金。布置在壳10的前方尖端与晶体12之间的是铅晶片20，其生成Ka i辐射以由晶体 12进行检测。由于铅晶片20很薄，所以不需要护罩18的屏蔽。布置在探头尖端8内的晶体12通过线缆22连接到控制单元，如图5所图示的。在图6中，晶体/护罩/铅子组件(图4)被布置在探头尖端M内，可制作为用以安装到尖端组件中的组件，以附着到可手握的延长探头手柄上。可以以大约19mm探头尖端宽乘以 12. 5mm高来制造图6中的探头尖端对。预放大器组件沈可安装有晶体/护罩/铅子组件， 如图6所图示的。与预放大器组件沈相邻布置的阳极观完成在探头尖端M内的构件。在图7中图示另一探头尖端实施例30。外部铝帽32收容钨护罩34，前方中心孔径被螺纹化(thread)，并且在其中布置晶体子组件。这样的晶体子组件(从外到内地)包括螺纹化防松螺母36、铅板38、晶体(例如，镉-锌-碲晶体)40、钨晶片、特氟纶绝缘体42、 和银K-阿尔法护罩44。后方组件包括孔径化的钨晶片46、特氟纶绝缘体48、阳极接触50、 和不锈钢壳51。阳极50与预放大器组件52电连接。因为探头尖端30与探头手柄(未示出)呈角度，所以预放大器组件52与从探头尖端30呈角度分开，并且跟随探头手柄的纵轴ο公开的Ka工辐射探头所需要的基本构件以及控制器组件被图示在图8中以用于半导体晶体(诸如，镉-锌-碲晶体)，并且被图示在图9中以用于闪烁晶体(诸如，锗酸铋)。先参考图8，在大约88KeV之上的伽马辐射源M撞击荧光板(例如，铅)56，以生成大约73_75KeV(对于铅)的K α i辐射58，该K α i辐射58继而撞击保持在偏置电压之下的半导体晶体60。由镉-锌-碲或其它半导体晶体60生成的信号62引导到电荷放大器64，其输出信号66被馈送到脉冲整形电路68，该脉冲整形电路68产生输出信号70。在图9中，伽马辐射源M撞击荧光板56，以产生K α i辐射58，该K α i辐射58撞击闪烁晶体72。来自闪烁晶体72的输出74被馈送到光电倍增器76，其输出78前进到预放大器和脉冲整形电路80，该脉冲整形电路80产生输出信号80。对于在图10-12中的K α i辐射预放大器，当受到超过最内部电子轨道的电子结合能的伽马能量源激励时，从金属荧光板发射K-阿尔法伽马光子。对于铅，这个结合能是 SSKeV0在73和7^(eV处释放K阿尔法发射，而与伽马激励能量无关，只要它超过电子结合能即可。较低能量的K-阿尔法发射被俘获在碲化锌镉晶体晶格内，并通过能量转移而产生自由电子云。这个自由电荷迁移到晶体的高电压阳极端。结果生成的电信号是几个微伏且持续时间上小于一微妙的电压脉冲。预放大器的第一级通过对电压脉冲的电荷进行积分，来将这个电压脉冲转换为可检测的电平。随后，描述该电路的离散形式。通过电容器C3从电压脉冲信号中去除高电压DC偏置。JFET晶体管Ql借助于跨导来提供高输入阻抗并且提供电压到电流增益。由于漏极电阻器(R18)也连接到Q3双极结型晶体管的发射极，所以Ql中的漏极电流上的改变驱动Q3和Q2串联晶体管对的集电极中的电压改变。这个三晶体管电路提供了近似500的电压增益。在Q2-Q3的集电极与Ql 的栅极之间的R3和C5反馈阻抗通过对电压脉冲的电荷进行积分来增加脉冲持续时间。输出电压脉冲0i2-Q3集电极电压)被进一步在两级运算放大器电路中放大，并且使用高通滤波器(C7和肪)和低通滤波器(R17和C9)来设置脉冲的上升和下降时间。调整电路的总增益，使得最终输出信号是与CZT晶体相互作用的6毫伏每KeV的能量脉冲。在预放大器电路的另一实施例中，利用专门设计用于电荷放大的运算放大器来替换该三晶体管配置。利用FET输入来设计LTC6M0HV，以提供检测CZT脉冲所需要的高阻抗，而没有正如前一电路中的Ql JFET—样的巨大负载。通过R3和C5反馈路径来执行该
7积分(这也对应于前一电路)。随后的增益级和过滤是相同的。在半导体晶体实施例和闪烁晶体实施例二者中，通过检测K α工辐射结果来检测直接与放射性同位素相关的输出信号。用于实际上将任何放射性同位素信号转换为恒定Ka i 辐射的能力使得所公开的探头系统独特且高度有用，特别是在活体内和活体外的细胞结合放射性同位素的检测中独特且高度有用。所公开的探头可被安装到形成为供外科医生使用的指环的小组件(“手指探头”) 中，安装到薄手柄组件中以用于探头的腹腔镜检查使用，或者安装到任何其它的便利探头构造中。如下的专利示出了各种探头构造和控制器细节。许多这样的探头实体和控制器在构造和控制所公开的K α工辐射探头中得到使用美国专利第4，801，803号、第4，893，013 号、第 4，889. 991 号、第 6，070，878 号、第 5，151，598 号、第 5，429，133 号、第 5，383，456 号、 第 5，441，050 号、第 5，495，111 号、第 5，475，219 号、第 5，732，704 号、第 5，857，463 号、 第 5，987，350 号、第 5，682，888 号、第 5，916，167 号、第 5，928，150 号、第 6，222，193 号、第 6，204，505 号、第 6，191，422 号、第 6，218，669 号、第 6，259，095 号、第 6，272，373 号、以及第 6，144，876号，通过参考将其公开明确地合并于此。使用19mm碲化镉晶体和铅K α 辐射发生器的原型探头被用于检测124碘辐射，以说明使用铅用于Ka工辐射生成的所公开探头构造的操作。在图5中针对124碘辐射绘制了每秒计数(cps)对所检测的Κα i辐射(keV)。可以看到在大约511和603keV处的峰值。 将辐射检测窗口原型探头控制器设置在50与IOOkeV之间，以便仅检测这个窗口内的能量。 借助于在碲化镉检测器晶体之前看见的铅箔(foil)而检测到大约70keV的峰值，如图6中所图示的。优选定位剂与肿瘤相关联的抗原(TAG_7》是像具有IO6道尔顿(Da)分子重量的糖蛋白复合物一样的人粘蛋白(MUCl)。它被过度表现(over-express)在几种上皮源性癌中，所述上皮源性癌包括大多数乳腺导管癌、一般的卵巢上皮癌、非小细胞肺癌、胃、胰腺、和结肠直肠癌。使用人类转移性乳腺癌病变的膜浓缩提取物来生成小鼠单克隆抗体(B72.3)，而生成第二代单克隆抗体(CC49)来应对来自结肠癌的纯化TAG-72。已经在动物模型和人类中广泛地评估了这些抗体，以用于检测各种癌，其中之一已经被FDA批准用于在与计算机断层扫描联合的伽玛相机扫描中利用它来检测结肠直肠癌和卵巢癌。(有111铟标记的B72. 3抗体，CYT-103，赛托根(Cytogen)公司)TAG-72抗体示出了对人肺腺癌的选择性反应，证明了 94%的结肠癌表现TAG-72， 而普通的结肠上皮对所述抗体没有示出任何反应。小鼠单克隆B72. 3还与腺瘤内的“异型性(atypia)”区域中的细胞起反应。它还示出了与其它人类癌的反应，包括84%的浸润性导管乳腺癌、100%的所测试的卵巢癌、和96%的肺腺癌，但是它在对应的正常组织(除分泌的子宫内膜之外)中仅示出弱的反应或没有反应。已经在组织培养及异种移植模型中评估了 B72. 3抗体。令人感兴趣的是，由于这个特殊配置中的限制，这个抗体对培养中的绝大多数人类癌细胞株没有反应。然而，它在结肠癌细胞株(例如，LS 174T)和乳腺癌细胞株(例如，MCF-7)中高度表现。当这些细胞在球状体培养、悬浮培养中、或在琼脂上生长时，TAG-72表现增加2-10倍(fold)。此外，当将 LS 174T细胞株注入到无胸腺的小鼠以生成异种移植模型时，TAG-72抗原的水平增加超过100倍，这类似于在来自病人的转移性肿瘤块中看到的表现水平。利用LS-174癌细胞在异种移植小鼠模型中测试有碘125 (I125)标记的B72. 3，以进行肿瘤定位。在有1^碘(125I)标记的B72.3的1.5yCi的静脉注射之后，在两天之后确定了 10%的每克体重的注射剂量(％ ID/g)。令人感兴趣的是，肿瘤中的皿碘372. 3活度(activity)的总量在30天期间保持恒定，而在身体剩余部分(包括血液、肾、肝、脾、和肺)中的活度明显下降。例如，肿瘤中的 3的％ ID/g在7天时间段中保持在6. 49%到10. 75%，而它在血液中从9. 94% 降低到1. 38%，在肾中从1. 82%降低到0. 34%，在脾中从2. 23%降低到0. 37%，在肺中从 5. 52%降低到0.75%，以及从1.89%降低到0.37%。与其它正常器官(肝、肾、肺)相比， 肿瘤的分布率在第7天达到18 1，而肿瘤与血液比在第7天达到5 1。在具有A375 细胞、没有TAG-72表现的异种移植模型中，B72. 3没有示出任何肿瘤定位。在具有高水平 TAG-72的、植入LS174T的异种移植模型中，诸如125碘_M0PC_21IgG(免疫球蛋白)之类的其它控制抗体也没有示出肿瘤定位。有131碘标记的B72. 3IgG已经被临床用于结肠直肠癌、卵巢癌和乳腺癌的诊断成像。数据证明B72. 3在病人的癌组织中的特别定位。当在外科手术之前静脉(IV)施用有 131碘标记的B72. 3IgG之后，通过每克肿瘤的有131碘标记的抗体的cpm对每克正常组织的 cpm来计算放射定位索引(RI)。示出为RI的百分之七十(142中的99)的肿瘤病变大于 3(肿瘤中的抗体定位比正常组织大3倍)。此外，高性能液相色谱(HPLC)和SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳证明，在病人的血清中的放射性与完整131碘-B72. 3抗体相关联，如在自动射线摄影术或在剂量范围为0. 5-20mg (毫克)的IV施用之后的HPLC分析中的IgG峰值中所看到的。令人感兴趣的是，当在结肠癌病人中腹膜内地施用有131碘标记的B72. 3IgG时，结肠肿瘤中的定位对正常组织是70 1。然而，这个标记的抗体的IV施用在靶向淋巴结转移时更有效。有125碘标记的B72. 3还已经用于放射免疫导向外科手术(RIGS 美国专利第 4，782，840号)，其利用外科手术中的手持探头来定位残余肿瘤组织以进行切除。RIGS系统还已经成功地用于B72. 3抗体，以用于临床结肠直肠癌病人。有125碘标记的抗体已经定位 75% -80%的原发性结肠直肠肿瘤性病变、和63% -73%的淋巴结和肝中的转移性病变。生成第二代抗体CC49来应对从结肠癌纯化的TAG-72。在包括乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和肺癌的癌症中，CC49示出了比B72. 3更高的结合能力，而CC49展现了与正常组织的最小反应。当在具有结肠癌细胞LS 174T的异种移植模型中施用125碘-CC49时，血浆清除率比B72. 3快得多，这导致高得多的肿瘤对正常组织分布率。例如，肿瘤对血液的比率比例是18. 1，肿瘤对肝的比例是3. 81，肿瘤对脾的比率是16. 64，肿瘤对肾的比率为36. 48， 以及肿瘤对肺的比率为25.82。在具有结肠直肠癌的300个病人的RIGS研究中，CC49能够成功地检测到在86%的具有原发性肿瘤的病人中的肿瘤、和在95%的具有复发性肿瘤的病人中的肿瘤。此外，在抗体的糖基化位点上具有缺失的修改人源化抗体HuCC49 Δ CH2 的临床研究示出了与在检测结肠直肠癌中的CC49相似的结果。例如，参见如下的所报告的临床实验Pilot Study Using a Humanized CC49 Monoclonal Antibody (HuCC49 Δ CH2) to Localize Recurrent Colorectal Carcinoma Doreen M. Agnese, MD, Shahab F. Abdessalam,MD,William E. Burak,Jr. ,MD,Mark W. Arnold,MD,Denise Soble, RN,George H. Hinkle, RPh, Donn Young, PhD, M. B. Khazalaeli, PhD, and Edward W. Martin, Jr. ， MDAnnaks of Surgical Oncology, 11 (2) 197—202 ；以及 Pharmacokinetics and Clinical Evaluation of 125I-Radiolabeled Humanized CC49Monoclonal Antibody(HuCC49 Δ CH2) in Recurrent and Metastatic Colorectal Cancer Patients Jim Xiao,Sara Horst,George Hinkle,Xianhua Cao, Ergun Kocak, Jing Fang,Donn Young, M. Khazaeli,Doreen Agnese, Duxin Sun, and Edward Mailing, Jr. , Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals, Volume 20，Number 1，2005。
#H，Agnese ·入的"Pilot Study Using CC49Monoclonal Antibody(HuCC49 Δ CH2) to Localize Recurrent Colorectal Carcinoma " , Annals of Surgical Oncology 11 (2) :197-202(" TAG-72是在几种上皮源性癌中表现的抗原，包括已评估的大多数结肠腺癌、浸润性导管乳腺癌、非小细胞肺癌、一般卵巢上皮癌、以及大多数的胰腺癌、胃癌、和食道癌")；Thor等人的〃 Distribution of Oncofetal Antigen Tumor-associated Glycoprotein-72 Defined by Monoclonal Antibody B72. 3" Cancer Research 46,3118-3124，June 1986，(TAG-72被示出为表现在几种上皮源性癌中，包括已评估的94%的结肠腺癌、84%的浸润性导管乳腺癌、96%的非小细胞肺癌、100%的一般卵巢上皮癌、以及大多数的胰腺癌、胃癌、和食道癌。然而，在神经、造血、或肉瘤源起的肿瘤中，没有观察到TAG-72表现，这意指TAG-72抗原实质上是“泛癌(pancarcinoma) ”。通常在成人正常组织中没有观察到可察觉的单克隆抗体B72. 3反应，其中在几个乳腺和结肠的良性病变中注意到有限的反应。然而，在胎儿结肠、胃、和食管中检测到TAG-72抗原表现， 从而将TAG-72定义为癌胚抗原。”)。B72. 3和CC49 二者在利用RIGS规程的肿瘤检测中已经证明了令人期许的结果，从而显著地提高了病人生存几率。然而，在许多情况中，病人已经示出了转移性癌或多发性病变，这是不可切除的。在这样的情况中，即使用于RIGS的抗体能够检测到肿瘤，但是也不能采用外科手术来去除肿瘤。w碘的长半衰期、w碘的废物处理、以及与m碘相关联的其它问题也使得这个规程难以为市场所接受。诸如具有110分钟半衰期的18氟的其它标记将无法在这个规程中起作用，这是因为需要在抗体注入之后等待21天以便非结合抗体清除身体。这样，抗体CC49、它的人源化且域缺失的形式、以及相关的TAG抗体已经被描述在如下文献中，诸如:Xiao 等人的"Pharmocokinetics and clinical evaluation of 125I-radioIabeled humanized CC49 monoclonal antibody (HuCC49 Δ CH2) in recurrent and metastatic colorectal cancer patients“ ，Cancer Biother Radiopharm,vol.20, number 1,2005 ；Fang 等人的"Population pharmocokinetics and tumor targeting of HuCC49 Δ CH2, a novel monoclonal antibody for tumor detection"，Fang 等人， J Clin Pharmacol 2007 ;47 :227-237 ；美国专利第 6，418，338 号和第 6，760，612 号(其还示出了肽、外源凝集素、和其他探测器分子。还参见，Slavin-Chiorini等人的〃 A CDR-Grafted(Humanized)Domain-Deleted Antitumor Antibody “ ， Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals，Volume 12，Number 5，1997，Mary Ann Liebert，Inc0 ( “选择用于工程的MAb是CC49，其旨在应对泛癌抗原指定的TAG-72，该TAG-72被表现在大多数的结肠直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌上。”)。CC49MAL·的又一人源化抗体已知为V59。Gonzales等人的〃 Minimizing immunogenicity of the SDR-grafted humanized antibody CC49 by genetic manipulation of the framework residues" ，Molecular Immunology 40(2003)337-349。报告称V59是完全人源化版本的CC49MAb，使得它成为根据这里陈述的公开而使用的可能选择。在1990年代早期，研究者使用RIGS系统来定位、区分和阶段化其它类型的癌，例如所涉及的内分泌肿瘤，尤其是对乳腺、儿童、胃泌素瘤、肺和神经系统。通常，所述方法在于，施用放射性标记的生长抑制素同类，以利用RIGS探头评定病人。然而，在使病人经受这样的施用之前，优选地进行关于放射性标记的生长抑制素同类是否将要结合到肿瘤位点的初始确定，即生长抑制素受体是否与瘤组织相关联的初始确定。这便利地利用多种多样的内分泌肿瘤来进行，其释放被称为“生化标志物”的肽或激素。为了作出这个确定，初始地向病人施用禁止生化标志物剂量的未标记生长抑制素同类。然后，监视与瘤组织相关联的生化标志物，以确定所施用的生长抑制素同类是否减少了病人中的标志物存在。如果所监视的标志物存在减少了，则外科医生可确信瘤组织或肿瘤包含生长抑制素要被结合到的受体。这样，放射性标记的生长抑制素同类的施用对于这样的病人而言是适当的。如果在未标记生长抑制素同类的施用之后、与瘤组织相关联的生化标志物没有适当地减少， 则不可能通过使用放射性标记的生长抑制素同类来确定瘤组织，并且将考虑替换的治疗程式，诸如使用放射性标记的抗体。参见0' Dorisio等人的美国专利第5，590，656号； 题目为"Application of Peptide/Cell Receptor Kinetics Utilizing Radiolabeled Somatostatin Congeners in the In Situ,In Vivo Detection and Differentiation of Neoplastic Tissue"；该专利发布于1997年1月7日，并通过参考而合并于此。在更宽泛的情境中，根据本示教来使用专门结合由瘤组织产生的或者与瘤组织相关联的标志物的定位剂，其中抗体和生长抑制素同类代表这样的定位剂。然而，更宽泛地， “定位剂”包括一物质，该物质优选地通过与由瘤组织或瘤产生的或者与瘤组织或瘤相关联的标志物(例如，癌细胞或者癌细胞的产物)结合而集中在肿瘤位点处。现今，合适的定位剂主要包括抗体(完全的且单克隆的)、抗体片段、嵌合版本的全抗体和抗体片段、以及其人源化版本。然而，将理解，单链抗体(SCA，诸如在美国专利第4，946，778号中所公开的 SCA，该专利通过参考而合并于此)等物质已经被开发并可能类似地证明是有效的。例如， 已经使用基因工程来生成具有不同属性的各种修改的抗体分子。这些包括各种抗体片段和各种抗体格式。抗体片段意欲意指完整抗体分子的任何部分。这包括终端缺失和蛋白酶消化源性分子二者、以及内部缺失的免疫球蛋白分子，该内部缺失诸如在变更Fc介导抗体效应子功能的IgG恒定区域中的缺失。这样，Fc CH2域缺失的IgG重链是抗体片段的示例。 它对于工程抗体分子提供各种抗体格式也是有用的。除了单链抗体之外，有用的抗体格式还包括二价抗体、四体、三体、双体、微型体、骆驼科源性抗体、鲨鱼源性抗体、以及其它抗体格式。适体(Aptimer)和肽形成又一类别的优选定位剂。所有这些抗体源性分子是优选定位剂的示例。除了抗体之外，还已经使用生化和基因工程来产生用于模仿抗体的功能的蛋白质分子。高亲和性多聚体(Avimers)是这样的分子的示例。通常参见Jeong等人的"Avimers hold their own" ，Nature Biotechnology Vol. 23 No. 12 (December 2005)。高亲禾口性多聚体有用，因为它们在活体内具有低的免疫原性，并且可被工程化为优选地定位宽范围的目标分子，诸如细胞特异性的细胞表面分子。尽管这样的物质可能无法包含在“抗体”的传统定义内，但是选择性地集中在瘤组织位点上的高亲和性多聚体分子意欲被包括在优选定
11位剂的定义内。这样，选择术语“定位剂”，以包括当前的抗体及其等效物，诸如高亲和性多聚体，连同已经被证明或者尚未被发现的其它工程蛋白质和物质，它们模仿在这里公开的发明方法中的抗体的特定结合属性。这样，尽管可以使用单克隆抗体以有利于本公开，并且单克隆抗体将在这里用于说明这里公开的方案，但是如上面注意到的，用于与癌细胞相关联的标志物(TAG)的各种附加检测器分子适合于在本情境中使用。这样，为了本目的应该宽泛地解释检测器分子。尽管已经参考各个实施例而描述了该设备，但是本领域的技术人员将理解，可以进行各种改变，并且可以用等效物替换其元件，而不脱离本公开的范围和实质。此外，可以进行许多修改，以使具体的情况或材料适应本公开的教义，而不脱离其实质范围。因此，意欲的是，本公开不可限于所公开的具体实施例，而是本公开将包括落入在所附权利要求的范围内的所有实施例。在这个申请中，除非明确地另外指出，否则使用美国测量系统。此外， 这里参考的所有引用通过参考而明确地合并于此。
权利要求
1.一种改进的辐射检测探头仪器，其具有前方工作部分壳、辐射检测器、和后方用户定向部分，所述探头仪器与控制组件进行通信，该控制组件用于处理并输出从所述辐射检测器接收的与发射大约SOKeV以上能量的定位放射性核素源相关的信号，所述改进用于检测发射大约SOKeV以上能量的所述放射性核素源，其包括所述前方部分包括环形壳，该环形壳具有辐射透明尖端，所述辐射检测器被布置在辐射透明尖端后面，将K阿尔法荧光辐射发射晶片布置在所述辐射透明尖端与所述辐射检测器之间，在所述环形壳和所述辐射检测器和所述晶片之间布置抗辐射护罩，由此，从所述放射性核素源发射的辐射撞击所述K阿尔法辐射发射晶片，导致所述晶片发射K阿尔法辐射，该K阿尔法辐射撞击所述辐射检测器以生成用于与所述控制组件通信的信号。
2.根据权利要求1的改进的辐射检测探头仪器，其中所述K阿尔法发射晶片是铅、铋、 碲、或汞中一个或多个。
3.根据权利要求2的改进的辐射检测探头仪器，其中所述K阿尔法荧光辐射发射晶片包括铅。
4.根据权利要求1的改进的辐射检测探头仪器，其中所述抗辐射护罩是钨或银中一个或多个。
5.根据权利要求4的改进的辐射检测探头仪器，其中所述抗辐射护罩包括钨。
6.根据权利要求5的改进的辐射检测探头仪器，其中所述K阿尔法荧光辐射发射晶片包括铅。
7.根据权利要求1的改进的辐射检测探头仪器，其中所述辐射检测器是半导体或闪烁晶体中的一个或多个。
8.根据权利要求1的改进的辐射检测探头仪器，其中所述半导体辐射检测器是碲化镉晶体。
9.根据权利要求8的改进的辐射检测探头仪器，其中所述半导体辐射检测器是碲化锌镉晶体。
10.根据权利要求1的改进的辐射检测探头仪器，其被构造为手指探头。
11.一种用于检测发射大约SOKeV以上能量的所述放射性核素源的方法，其包括如下步骤(a)提供具有前方工作部分壳、辐射检测器、和后方用户定向部分的辐射检测探头仪器，所述探头仪器与控制组件进行通信，该控制组件用于处理并输出从所述辐射检测器接收的与发射大约SOKeV以上能量的定位放射性核素源相关的信号，其中所述前方部分包括环形壳，该环形壳具有辐射透明尖端，所述辐射检测器被布置在辐射透明尖端后面，将K阿尔法荧光辐射发射晶片布置在所述辐射透明尖端与所述辐射检测器之间，在所述环形壳和所述辐射检测器和所述晶片之间布置抗辐射护罩；(b)与发射大约SOKeV以上能量的疑似放射性核素源相邻地放置所述前方工作部分；(c)所述辐射检测器检测从所述K阿尔法荧光辐射发射晶片发射的K阿尔法辐射，使得所述晶片，并响应于所检测的K阿尔法辐射来发射电信号；以及(d)将所述发射的电信号传送到所述控制单元。
12.根据权利要求11的方法，还包括将所述K阿尔法荧光辐射发射晶片提供为铅、铋、碲、或汞中一个或多个。
13.根据权利要求11的方法，还包括将所述抗辐射护罩提供为钨或银中一个或多个。
14.根据权利要求13的方法，还包括将所述K阿尔法荧光辐射发射晶片提供为铅。
15.根据权利要求11的方法，其中所述放射性核素源被布置在活体内。
16.根据权利要求15的方法，其中所述放射性核素源被结合到优选定位剂。
17.根据权利要求16的方法，其中所述放射性核素源被结合到所述优选定位剂，所述优选定位剂是抗体、抗体片段、单链抗体、嵌合抗体、生长抑制素同类、适体、肽或高亲和性多聚体中的一个或多个。
18.根据权利要求11的方法，其中所述辐射检测探头仪器被构造为手指探头。
19.一种用于检测发射大约SOKeV以上能量的外部成像放射性核素源的方法，其中所述外部成像放射性核素源被结合到优选定位剂，该优选定位剂结合到瘤组织，所述方法包括如下步骤(a)向疑似具有瘤组织的病人施用结合所述外部成像放射性核素源的优选定位剂；(b)使所述病人经受外部成像；以及(c)如外科手术般地介入所述病人，并使用根据权利要求1的探头来定位所述外部成像放射性核素源。
20.根据权利要求19的方法，其中所属优选定位剂是抗体、抗体片段、单链抗体、嵌合抗体、生长抑制素同类、适体、肽或高亲和性多聚体中的一个或多个。
全文摘要
一种辐射检测探头仪器具有前方工作部分壳、辐射检测器、和后方用户定向部分，并且与控制组件进行通信，该控制组件用于处理并输出从辐射检测器接收的与发射大约80KeV以上能量的定位放射性核素源相关的信号。所公开的探头仪器前方部分具有环形壳，该环形壳具有辐射透明尖端。辐射检测器被布置在辐射透明尖端后面。将K阿尔法辐射发射晶片(例如，铅)布置在辐射透明尖端与辐射检测器之间。在环形壳与辐射检测器与铅晶片之间布置抗辐射(例如，钨)护罩。从放射性核素源发射的辐射撞击铅晶片，导致铅晶片发射K阿尔法辐射，其撞击辐射检测器以生成用于与所述控制组件通信的信号。
文档编号G01T1/161GK102439482SQ201080022476
公开日2012年5月2日 申请日期2010年3月24日 优先权日2009年3月24日
发明者M.O.瑟斯顿 申请人:阿克蒂斯有限公司