专利名称：在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法
技术领域：
本发明属于过程分析技术领域，特别涉及一种在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法；也可以测量溶质在溶剂中的溶解度和介稳区，可以应用于精细化工，生化制药等领域中的液固体系中工业结晶过程分析。
背景技术：
在制药与化工行业中，结晶是一种常用的分离技术，经常是用于原料药提纯的最后一步分离过程(P. Wang, et al. Fluid Phase Equilibrium, 2011, 306 :171_174)。过饱和度是结晶过程中晶核形成和晶体生长的推动力，对晶体产品的质量有显著的影响。所谓过 饱和度就是溶质在体系中的浓度与在该温度下体系的溶解度之差，通常通过调节温度来控制过饱和度。溶解度曲线是固体物质的溶解度随温度变化的曲线，表示体系的固-液热力学平衡状态；标帜溶液过饱和而欲自发产生晶核的极限浓度曲线称为超溶解度曲线。溶解度曲线和超溶解度曲线将溶液体系分为三个区域，超溶解度曲线以上部分称为不稳定区，溶液会自发成核；超溶解度曲线与溶解度曲线之间的范围就是溶液体系的介稳区，溶液浓度控制在介稳区内就能使晶体生长；溶解度曲线以下部分为稳定区，溶液体系可以稳定存在。结晶过程中，如果能把溶液体系控制在介稳区内，就能避免爆发成核，使晶体长大，所以为了得到满足质量要求的产品，需要控制成核过程与晶体生长过程，然而结晶过程中最重要的因素就是溶液浓度，控制溶液浓度和测定溶液的介稳区是产品质量控制的关键因素，尤其是如果能够在线分析溶液浓度就可以更好的控制结晶过程，从而得到想要质量的晶体产品。分析检测溶液浓度的方法主要包括重量法、密度法、量热法等(伍川、黄培等，南京化工大学学报，2011，23 23-26)。重量法是一种最直观的溶液浓度检测方法。该方法是将抽取的溶液样品称取重量后，通过干燥去除溶剂，测量干燥后溶质的质量，计算出蒸发的溶剂的质量，再得到溶液浓度。这种方法是需要人工取样后检测分析得到结果，因此该方法不适用于在线检测。密度法是基于多元物系的密度与其浓度之间存在对应的函数关系，因此，测量溶液的密度就可以间接获得溶液浓度。溶液密度与浓度一样，不是一个可以直接测量的物理量，属于二次测量。而且测量过程中密度的测量要保证溶液中不能含有气泡和晶粒，还需要恒定测量池的温度，这种测量方法比较复杂。量热法是根据结晶过程中产生的热量与结晶相变焓和析出的晶体之间的关系来确定溶液浓度和过饱和度的。这种方法主要应用于熔融结晶过程，对于溶液结晶过程，由于大多数物质的结晶热较小以及溶剂的存在，对仪器的灵敏度要求很高，其应用受到了很大的限制。目前，也已经开发出了一些基于溶质的光学特性的在线仪器用于监测溶液浓度和过饱和度，包括在线紫外可见光光度计(H. Lu，et al. Lab on a Chip, 2001,1 :22_28)，在线衰减全反射傅里叶变换红外光谱仪(ATR-FTIR) (T. Togkalidou, et al. Journal of CrystalGrowth,2001,231 :534-543)，在线池度仪(M. Moscosa-SantiIIan, et al. ChemicalEngineering Science, 2000, 55 :3759-3770),在线拉曼(Y. R. Hu, et al. Industrial andEngineering Chemistry Research 2005,44 :1233-1240),在线聚焦光束反射测量仪(FBRM)等。在线浊度仪由于对干扰非常敏感，并且只能用于很稀的悬浮体系(G. Crawley，et al. Powder Technology, 1997,91 :197-208),不适用于实际的工业结晶，过程较长时间的在线测量。在线红外光谱仪、在线拉曼以及在线聚焦光束反射测量仪(FBRM)造价昂贵，而且需要具备丰富经验和较深理论知识的科研人员进行操作；在线可见光光度计则必须是检测物质在特定光谱区内有吸收峰才行。因此，需要开发一种快速、精确且简单有效的过程分析工具来在线监测工业结晶过程，并进而控制和优化晶体产品的质量。本发明针对有机盐的工业结晶过程，开发出了一种基于电导率在线测量的快速、简便有效的方法来实现对溶质浓度及其结晶过程介稳区的监测。中国专利CN 101788464A提出电导率法不适用于监测有机体系的浓度，也没有文献应用电导率法来监测有机溶液体系中有机盐的结晶过程。本发明提出了一种改进的方法，运用电导率与溶液浓度和温度的 关系，可以测量有机盐的溶解度和介稳区，并实现基于电导率在线测量来实时监控有机体系中有机盐的结晶过程。在以往对有机盐的有机体系结晶过程的监测设备和测量方法的研究中，没有关于采用基于测量溶液电导率而进行结晶过程的在线控制的专利和文献报道。
发明内容
本发明提供一种在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，测量溶质在溶剂中的溶解度和介稳区，并且能同步、准确、简便、经济地监测溶液浓度、过饱和度等及其整个结晶过程。本发明的技术方案如下一种在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，其特征在于根据溶液体系在升温过程中电导率突变点确定体系的溶解温度，确定溶质在该溶剂中的溶解度曲线；根据溶液体系在降温过程中电导率突变点确定体系的出晶温度，确定溶质在该溶剂中的超溶解度曲线，从而确定体系的介稳区；根据溶液的电导率与浓度关系模型V = aexp(btN) + (t_tN) (c+dtN)中的系数，确定溶液的浓度，实现在线结晶过程的过饱和度的监测。所述的在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，溶解度曲线制备方法是配制一系列不同浓度的固-液溶液体系，溶质/溶剂浓度范围在Ig/100g-40g/100g之间，控制结晶器内溶液温度，将电导率测量仪探头置于到被测溶液体系中，升高溶液温度，升温速率要控制在0.01-1°C /min，连续记录结晶器内溶液的电导率，根据升温过程中电导率与温度关系曲线中的突变点确定该体系的溶解温度，用同样的方法测定一系列不同浓度的溶液体系的溶解温度，将这些对应的浓度与溶解温度作图，以温度为横轴，浓度为纵轴就可以得到溶质在该溶剂中的溶解度曲线。所述的在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，介稳区制备方法是通过控温将溶质/溶剂浓度范围在lg/100g-40g/100g之间的不同浓度的澄清体系缓慢降温直到出晶，降温速率要控制在O. Ol-IO0C /min,电导率数据与温度数据都同时被实时记录，根据降温过程中电导率与温度关系曲线中的突变点确定该体系的出晶温度，经过测定得到一系列不同浓度的这种溶液体系的出晶温度，将浓度与出晶温度关系作图，温度为横轴，浓度为纵轴就可以得到体系的超溶解度曲线，从而确定该降温速率下体系的介稳区也即是超溶解度曲线与溶解度曲线之间的区域。所述的在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，测量浓度范围在lg/100g-40g/100g之间的一系列饱和溶液体系在相应饱和温度附近的电导率大小，将相应浓度对电导率数值作图，对记录的电导率和温度数据，用最小二乘法根据电导率与溶液饱和温度的关系式V = aexp (btN) + (t-tN) (c+dtN)计算式中的系数,进而计算出待测溶液的过饱和度，从而实现监测结晶过程；式中，V是电导率，t是溶液的温度，tN是溶液的饱和平衡温度，a、b、c和d是关联系数。所述的有机盐体系结晶过程中采用搅拌，使溶液体系均匀，电导率测量装置的探 头插入到搅拌桨附近，方向与液体流向呈30° -60°。所述的包括有机钠盐、钙盐，铁盐、盐酸盐或磷酸盐；以及有机酸与有机碱反应得到的有机盐。所述的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯极性溶剂。上述结晶过程中溶液浓度的在线监测过程中采用搅拌，使溶液体系均一，电导率测量装置的探头插入到搅拌桨附近，方向与液体流向呈30° -60°，防止晶体附着探头而造成对测量结果的影响。电导率测量探头上安装一个微滤器，孔径大小在O. 5-1微米之间，可以过滤溶液中的固体颗粒，防止固体粘附探头。上述测量过程中溶液体系有电导性，溶液的浓度范围是溶质质量分数为O. 01-40%，测量温度范围为-20-80°C。适用的有机盐包括包括有机钠盐、钙盐，铁盐、盐酸盐、磷酸盐；以及有机酸与有机碱反应得到的有机盐 ’溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯极性溶剂。相对于目前用于监测有机体系结晶过程的技术，本发明的有益效果是，经过在探头上安装一个微滤器改装的电导仪装置，应用本发明中的方法和模型可以测量出结晶器，反应器中待测体系的液体浓度，并且测量浓度范围宽，温度范围宽，可以同步得到测量结果。能够得到待测体系的瞬时浓度，结构简单。因为这种电导率测量对溶液浓度敏感，不受温度的限制，测量响应时间短，可实现同步测量，能够广泛应用于结晶的整个过程中。相对于其他的在线监测仪器，这种在线监测方法与仪器更经济，实用性更强。
附图I是本发明实施例1、2、3、4、5、6和7的测量装置示意图。其中1.水浴，2.结晶器，3.温度探针，4.搅拌桨，5.带有微滤器的电导率探头，6.电导率探测仪，7.温度探测器，8.计算机。附图2是实施例I中25g氟尼辛葡甲胺/IOOg乙醇体系在升温速率为O. 05K/min时，升温过程中电导率随温度的变化曲线图。
附图3是实施例I中测量的氟尼辛葡甲胺在乙醇溶液中的溶解度曲线图附图4是实施例I中25g氟尼辛葡甲胺/IOOg乙醇体系在降温速率为0. 2K/min时，降温过程中电导率随温度的变化曲线图。附图5是实施例I中测量的氟尼辛葡甲胺在乙醇溶剂中以0. 2K/min降温条件下的超溶解度曲线以及介稳区。附图6实施例I中用聚焦光束反射测量仪(FBRM)法和电导率法测量25g氟尼辛葡甲胺/IOOg乙醇体系结晶过程结果比较图。附图7实施例I中一系列不同浓度饱和溶液在平衡稳定附近的电导率与温度之间的关系图。附图8实施例I中关联拟合公式V = aexp (btN) + (t_tN) (c+dtN)中系数a和b的结果。
·
附图9实施例I中关联拟合公式V = aexp (btN) + (t_tN) (c+dtN)中系数c和d的结果。附图10是实施例I中20g氟尼辛葡甲胺/IOOg乙醇溶液体系在结晶过程中，用电导法、重量法和在线衰减全反射傅里叶变换红外光谱法检测过饱和度的结果对比图。附图11是实施例2中测得的盐酸多奈哌齐在甲醇溶剂中的溶解度曲线。附图12是实施例2测得在降温速率为0. 2K/min时，盐酸多奈哌齐在甲醇溶剂中的超溶解度曲线以及介稳区。附图13是实施例2中25g盐酸多奈哌齐/100甲醇体系在结晶过程中，用电导法与重量法检测过饱和度的结果对比图。附图14是实施例3中测得的氨苄西林钠在异丙醇溶剂中的溶解度曲线。附图15是实施例3测得在降温速率为0. 2K/min时，氨苄西林钠在异丙醇溶剂中的超溶解度曲线以及介稳区。附图16是实施例3中15g氨苄西林钠/IOOg异丙醇体系在结晶过程中，用电导法与重量法检测过饱和度的结果对比图。附图17是实施例4中测得的阿托伐他汀钙在乙酸乙酯中的溶解度曲线。附图18是实施例4测得在降温速率为0. 2K/min时，阿托伐他汀钙在乙酸乙酯溶剂中的超溶解度曲线以及介稳区。附图19是实施例4中35g氨苄西林钠/IOOg乙酸乙酯体系在结晶过程中，用电导法与重量法检测过饱和度的结果对比图。
具体实施例方式实施例I本实施例中实验装置如附图I，结晶器直径D = 70mm，高H = 100mm，搅拌桨为推进式双叶搅拌桨。通过对结晶器进行控温，在结晶器中分别配制浓度为lg/100g、5g/100、10g/100g、15g/100g、20g/100g、25g/100g、30g/100g、35g/100g 和 40g/100 的氟尼辛葡甲胺乙醇溶液，从5°C缓慢升温，升温速率为0. 05K/min直到固体全部溶解，记录这个过程中电导率数据，将电导率数据与温度作图。附图2中是200mL的25g氟尼辛葡甲胺/IOOg乙醇溶液体系，电导率随着温度升高过程的变化曲线图。图中圆圈点也即是I点代表升温过程中电导率的突变点，也即是溶液的澄清点，说明25g氟尼辛葡甲胺/IOOg乙醇溶液体系在I点也即是321. 5K溶解澄清。同样的方法得到lg/100g氟尼辛葡甲胺乙醇溶液的溶解温度为280. lK，5g/100g氟尼辛葡甲胺乙醇溶液的溶解温度为298. 8K，10g/100g氟尼辛葡甲胺乙醇溶液的溶解温度为312. 2K，15g/100g氟尼辛葡甲胺乙醇溶液的溶解温度为316. 3K，20g/100g氟尼辛葡甲胺乙醇溶液的溶解温度为321.4K，30g/100g氟尼辛葡甲胺乙醇溶液的溶解温度为325. 5K，35g/100g氟尼辛葡甲胺乙醇溶液的溶解温度为334. 2K，40g/100g氟尼辛葡甲胺乙醇溶液的溶解温度为339. 4K。将不同浓度溶液体系中圆圈点也即是I点对应的溶解温度与溶液浓度作图得到氟尼辛葡甲胺在乙醇溶剂中的溶解度曲线，如附图3。为了验证电导率法测量溶质溶解度数据的可信性，用重量法对测量结果进行了验证。表I是分别采用重量法测量氟尼辛葡甲胺在乙醇中的溶解度与用电导率法测量的溶解温度的结果对比。表I
权利要求
1.一种在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，其特征在于: (1)根据溶液体系在升温过程中电导率突变点确定体系的溶解温度，确定溶质在该溶剂中的溶解度曲线； (2)根据溶液体系在降温过程中电导率突变点确定体系的出晶温度，确定溶质在该溶剂中的超溶解度曲线，从而确定体系的介稳区； (3)根据溶液的电导率与浓度关系模型V= aexp(btN) + (t_tN) (c+dtN)中的系数，确定溶液的浓度，实现在线结晶过程的过饱和度的监测。
2.如权利要求I所述的在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，其特征在于溶解度曲线制备方法是配制一系列不同浓度的固-液溶液体系，溶质/溶剂浓度范围在lg/100g-40g/100g之间，控制结晶器内溶液温度，将电导率测量仪探头置于到被测溶液体系中，升高溶液温度，升温速率要控制在0.01-rc /min，连续记录结晶器内溶液的电导率，根据升温过程中电导率与温度关系曲线中的突变点确定该体系的溶解温度，用同样的方法测定一系列不同浓度的溶液体系的溶解温度，将这些对应的浓度与溶解温度作图，以温度为横轴，浓度为纵轴就可以得到溶质在该溶剂中的溶解度曲线。
3.如权利要求I所述的在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，其特征在于介稳区制备方法是通过控温将溶质/溶剂浓度范围在lg/100g-40g/100g之间的不同浓度的澄清体系缓慢降温直到出晶，降温速率要控制在0.Ol-IO0C /min,电导率数据与温度数据都同时被实时记录，根据降温过程中电导率与温度关系曲线中的突变点确定该体系的出晶温度，经过测定得到一系列不同浓度的这种溶液体系的出晶温度，将浓度与出晶温度关系作图，温度为横轴，浓度为纵轴就可以得到体系的超溶解度曲线，从而确定该降温速率下体系的介稳区也即是超溶解度曲线与溶解度曲线之间的区域。
4.如权利要求I所述的在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，其特征在于测量浓度范围在lg/100g-40g/100g之间的一系列饱和溶液体系在相应饱和温度附近的电导率大小，将相应浓度对电导率数值作图，对记录的电导率和温度数据，用最小二乘法根据电导率与溶液饱和温度的关系式V = aexp(btN) + (t-tN) (c+dtN)计算式中的系数，进而计算出待测溶液的过饱和度，从而实现监测结晶过程；式中，V是电导率，t是溶液的温度，tN是溶液的饱和平衡温度，a、b、c和d是关联系数。
5.如权利要求I所述的在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，其特征在于有机盐体系结晶过程中采用搅拌，使溶液体系均匀，电导率测量装置的探头插入到搅拌桨附近，方向与液体流向呈30° -60°。
6.如权利要求I所述的在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，其特征在于包括有机钠盐、钙盐，铁盐、盐酸盐或磷酸盐；以及有机酸与有机碱反应得到的有机盐。
7.如权利要求I所述的在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，其特征在于所述的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺或乙酸乙酯极性溶剂。
全文摘要
本发明涉及在线监测有机盐体系结晶过程中溶解度、介稳区和溶液浓度的方法，根据升温过程中电导率与温度关系曲线中的突变点就可以确定该体系的溶解温度，从而确定溶质在该溶剂中的溶解度曲线。根据降温过程中电导率与温度关系曲线中的突变点就可以确定该体系的出晶温度，从而得到该降温速率下溶液体系的介稳区。对记录的电导率和温度，用最小二乘法根据电导率与溶液饱和温度的关系式计算式中的系数，得到电导率与溶液浓度之间的关系，进而计算出待测溶液的过饱和度。该方法适用于不同操作条件下各种有机盐类在极性有机溶剂中工业结晶过程的测量。实用简便、可实现在线测量、而且测量温度范围宽，溶液浓度范围宽、操作仪器简单、成本低、实用性强。
文档编号G01N27/00GK102680511SQ20121013241
公开日2012年9月19日 申请日期2012年4月28日 优先权日2012年4月28日
发明者侯宝红, 吴送姑, 尹秋响, 张美景, 王永莉, 王静康, 董伟兵, 郝红勋, 陈巍, 鲍颖, 龚俊波 申请人:天津大学