一种红外光谱在线质量监测控制体系在蒙药制剂中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种红外光谱在线质量监测控制方法在蒙药制剂中的应用，本发明采用如下步骤：A、通过多功能提取罐上的收集器在线采集药液的红外光谱，同时取样，离线测定绿原酸、夏佛塔苷的含量；B、通过浓缩罐上的收集器在线采集药液的红外光谱，同时取样，离线测定指标成分的含量；C、分别将步骤A和B取得的样品的红外光谱和含量数据输入计算机，得出指标成分的含量，实现指标成分的实时监测；D、分别将在线分析数学模型得出的指标成分含量通过OPC通讯模块输入分散控制系统，通过控制蒙药制剂制备设备中的自控阀门现场执行器，实现对蒙药制剂制备过程的反馈控制。本发明能实时监测指标成分的含量，并能实现对蒙药组合物制备过程的反馈。
【专利说明】一种红外光谱在线质量监测控制体系在蒙药制剂中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利用红外光谱在线质量监测方法，特别涉及一种红外光谱在线 质量监测控制体系在蒙药制剂中的应用。
【背景技术】
[0002] 由于蒙药成分复杂，其检测指标的确定困难，我国蒙药生产工艺及质量控制技术 水平较低，生产设备落后，缺乏科学可靠的在线监测工具，特别是能够快速反应产品在线质 量水平的设备和技术手段，导致蒙药产品质量不均一、各企业生产水平参差不齐，影响临床 用药疗效和民族药的发展。
[0003] 蒙药的生产过程大多包括提取、过滤、醇沉、浓缩等多道工序，每道工序中又有很 多工艺参数需要控制，这些工艺参数将直接影响产品的质量。在线质量控制正是利用了 现代的科学技术手段，实时测控产品质量，减少人为主观判断的误差，准确反应产品内在质 量，判断产品工艺的合理性、明确其生产影响因素。
[0004] 随着社会不断地发展，高科技产品已经越来越多的走进我们的生活，药品行业在 生产过程中也亟需一种能够严格可靠合理的对蒙药质量快速分析和检测的高科技技术手 段。红外光谱是一种快速、稳定和可靠的分析检测方法，它可以用于蒙药药材的识别、过程 控制和成分分析、含量测定等，其应用有望解决蒙药产品质量快速检测的难题。
[0005] 蒙药古日古木清热止咳胶囊由如下方法制备而成： a. 取红花1000g、金银花1000g、石榴800g、小秦艽花500g四味药加水10倍量煎煮二 次，每次2小时，滤过，合并滤液； b. 煎煮液浓缩至相对密度为1.08 (60°C)，加5倍量85%乙醇，搅勻，静置24小时，滤 过，回收乙醇，浓缩成稠膏，70°C真空干燥，得干膏； c. 取广金钱草800g、甘草500g、木香500g、葡萄干200g、茵陈200g五味药加水8倍量 煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液； d. 煎煮液浓缩至相对密度为1.06 (60°C)，加5倍量70%乙醇，搅匀，静置24小时，滤 过，回收乙醇，浓缩成稠膏，70°C真空干燥，得干膏。
[0006] e.合并上述两种干膏，粉碎，混勻，装入胶囊，得成品1000粒。
[0007] 因蒙药古日古木清热止咳胶囊中主要药效成分金银花中的绿原酸、广金钱草中的 夏佛塔苷极不稳定，如不很好地控制，成品转移率不及10%。经研究发现，其损失环节主要为 提取及浓缩过程，本发明特别适合于本品提取过程中的在线质量控制，且其波段范围较一 般的方法要窄，这就使得控制参数更准确，经研究发现，采用红外波段在线质量控制后，在 中间体合格的情况再转入下一工序，从而减少了因中间过程人为控制误差导致产品质量差 错及返工等风险，有效地控制了本品成品质量，产品中有效成分的转移率能很好地控制在 60%以上。
[0008] 红外光谱是当一束具有连续波长的红外光通过物质，物质分子中某个基团的振动 频率或转动频率和红外光的频率一样时，分子就吸收能量由原来的基态振（转）动能级跃 迁到能量较高的振（转）动能级，分子吸收红外辐射后发生振动和转动能级的跃迁，该处波 长的光就被物质吸收。所以，红外光谱法实质上是一种根据分子内部原子间的相对振动和 分子转动等信息来确定物质分子结构和鉴别化合物的分析方法。
【发明内容】
[0009] 本发明目的在于提供一种红外光谱在线质量监测控制方法在蒙药制剂中的应用， 它能实时监测指标成分的含量，并能实现对蒙药组合物制备过程的反馈。
[0010] 本发明采用如下技术方案： 一种红外光谱在线质量监测控制方法在蒙药制剂中的应用，采用如下步骤： A、 通过多功能提取罐上的收集器在线采集药液的红外光谱，同时取样，离线采用高效 液相色谱法测定绿原酸、夏佛塔苷的含量； B、 通过浓缩罐上的收集器在线采集药液的红外光谱，同时取样，离线采用高效液相色 谱法测定指标成分绿原酸、夏佛塔苷的含量； C、 分别将步骤A和B取得的样品的红外光谱和含量数据输入计算机，通过已建立的红 外在线分析数学模型，由计算机进行数据处理及统计分析，得出指标成分绿原酸、夏佛塔苷 的含量，实现指标成分的实时监测； D、 分别将在线分析数学模型得出的指标成分含量通过0PC通讯模块输入分散控制系 统，通过控制蒙药制剂制备设备中的自控阀门现场执行器，实现对蒙药制剂制备过程的反 馈控制。
[0011] 所述质量检测控制体系步骤A和B中离线测定指标成分含量的标准方法如下步 骤： 1、 绿原酸含量测定： 色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比11:89的乙腈-0. 5%磷酸为 流动相；柱温：室温；流速：〇. 8ml/min ;检测波长为326nm ;理论塔板数按绿原酸峰计算应 不低于2000 ;对照品溶液的制备：取绿原酸对照品适量，精密称定，至棕色瓶中，加 50%甲醇 制成每lml含绿原酸40ug的溶液，即得；供试品溶液的制备：取药液，用0. 45um的微孔滤膜 滤过，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液l〇ul与供试品溶液1?10ul，注入液相色谱 仪，测定； 2、 夏佛塔苷含量测定： 色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比32 :68的甲醇-水为流动相； 检测波长为272nm ;理论塔板数按夏佛塔苷峰计算应不低于1500 ;对照品溶液的制备：取夏 佛塔苷对照品适量，精密称定，加50%甲醇制成每lml含75ug的溶液，即得；供试品溶液的 制备：取药液，用〇. 45um的微孔滤膜滤过，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液10ul与 供试品溶液1?l〇ul，注入液相色谱仪，测定； 所述红外在线分析数学模型建议方法如下：按蒙药制剂大生产工艺进行实验，即时采 集大量中间样品，并在线检测红外光谱，收集样品离线采用标准方法测定有效成分含量，建 立在线分析数学模型。
[0012] 本发明的优点在于：1、无需前处理、无污染、方便快捷、灵敏度高、无破坏性、在线 检测、多组分同时检测等，更重要的是测定速度非常快，整个过程可以在不到2min内完成； 2、红外光谱解决了蒙药生产过程中缺乏在线质量监控方法的难题，还解决了蒙药产品质量 稳定性均一性差的问题；3、计算机技术和光导纤维技术相结合，可以不使用化学试剂，不必 对样品进行预处理，直接进行分析；4、红外光谱在线监测技术对蒙药产品质量的提高，生产 工艺的稳定起到非常重要的技术作用，对蒙药自动化、现代化、国际化具有示范作用，有望 成为蒙药生产在线控制的最好方法之一。
【具体实施方式】 [0013] 下面对本发明作进一步说明。
[0014] 以一种红外光谱在线质量监测控制体系在蒙药古日古木清热止咳胶囊中的应用 为例，采用如下步骤： A、 在古日古木清热止咳胶囊制备方法的a和c步骤中，通过多功能提取罐上的收集器 在线采集药液的红外光谱，同时取样，离线采用高效液相色谱法测定绿原酸、夏佛塔苷的含 量； B、 在古日古木清热止咳胶囊制备方法的b和d步骤中，通过浓缩罐上的收集器在线采 集药液的红外光谱，同时取样，离线采用高效液相色谱法测定绿原酸、夏佛塔苷的含量； C、 分别将步骤A和B取得的样品的红外光谱和含量数据输入计算机，通过已建立的红 外在线分析数学模型，由计算机进行数据处理及统计分析，得出指标成分绿原酸、夏佛塔苷 的含量，实现指标成分的实时监测； D、 分别将在线分析数学模型得出的指标成分含量通过0PC通讯模块输入分散控制系 统，通过控制古日古木清热止咳胶囊制备设备中的自控阀门现场执行器，实现对蒙药制剂 制备过程的反馈控制。
[0015] 所述质量检测控制体系步骤A和B中离线测定指标成分含量的标准方法如下步 骤： 1、 绿原酸含量测定： 色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比11:89的乙腈-0. 5%磷酸为 流动相；柱温：室温；流速：〇. 8ml/min ;检测波长为326nm ;理论塔板数按绿原酸峰计算应 不低于2000 ;对照品溶液的制备：取绿原酸对照品适量，精密称定，至棕色瓶中，加 50%甲醇 制成每lml含绿原酸40ug的溶液，即得；供试品溶液的制备：取药液，用0. 45um的微孔滤膜 滤过，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液l〇ul与供试品溶液1?10ul，注入液相色谱 仪，测定； 2、 夏佛塔苷含量测定： 色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比32 :68的甲醇-水为流动相； 检测波长为272nm ;理论塔板数按夏佛塔苷峰计算应不低于1500 ;对照品溶液的制备：取夏 佛塔苷对照品适量，精密称定，加50%甲醇制成每lml含75ug的溶液，即得；供试品溶液的 制备：取药液，用〇. 45um的微孔滤膜滤过，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液10ul与 供试品溶液1?l〇ul，注入液相色谱仪，测定； 所述红外在线分析数学模型建议方法如下：按古日古木清热止咳胶囊大生产工艺进行 实验，即时采集大量中间样品，并在线检测红外光谱，收集样品离线采用标准方法测定有效 成分含量，建立在线分析数学模型； 1、提取过程在线检测 (1)绿原酸在线分析数学模型 ① 光谱预处理：采用一阶导数与norris卷积平滑对建模光谱预处理； ② 波段选择：通过考察预处理后的红外光谱，选择吸收较强的光谱区域，最终选择 lOOO-lSOOcnT1和3000-4000CHT1两个波段可以建模； ③ 建立分析模型：采用一阶导数与norris卷积平滑处理，在3100-3700(^4波段内进行 建模，所建模型的预测值与高效液相色谱法测定值之间相关性良好，测量结果趋于一致，校 正模型相关系数R大于0.9; ④ 预测性能验证：将建立的在线分析数学模型对提取过程收集的样品进行绿原酸含量 预测，预测集相关系数为〇. 9906, RMSEP为1. 78,满足过程预测的要求，表明该模型可以较 好的对提取过程中绿原酸含量进行测定。根据高效液相色谱法HPLC测定值和NIR预测值 分别绘制提取过程泄漏点和终点HPLC测定值与NIR预测值曲线对照图以及提取过程起点 与终点HPLC测定值与NIR预测值曲线对照图； (2)夏佛塔苷在线分析数学模型 ① 光谱预处理：采用一阶导数与norris卷积平滑对建模光谱预处理； ② 波段选择：通过考察预处理后的红外光谱，选择吸收较强的光谱区域，最终选择 lOOO-lSOOcnT1和3000-4000CHT1两个波段用于建模； ③ 建立分析模型：采用一阶导数与norris平滑处理，在UOO-ieOOcnT1波段内进行建 模。所建模型的预测值与HPLC测定值之间相关性良好，测量结果趋于一致，校正模型相关 系数R大于0.9 ; ④ 预测性能验证：将建立的在线分析数学模型对提取过程收集的样品进行夏佛塔苷含 量预测，预测集相关系数为〇. 9694, RMSEP为1. 75,满足过程预测的要求，表明该模型可以 较好的对提取过程中夏佛塔苷含量进行测定。根据HPLC测定值和NIR预测值分别绘制提 取过程泄漏点和终点HPLC测定值与NIR预测值曲线对照图以及提取过程起点与终点HPLC 测定值与NIR预测值曲线对照图； 2、浓缩过程在线检测 (1) 绿原酸在线分析数学模型 ① 光谱预处理：采用一阶导数与norris卷积平滑对建模光谱预处理； ② 波段选择：通过考察预处理后的红外光谱，选择吸收较强的光谱区域，最终选择 lOOO-lSOOcnT1和3000-4000CHT1两个波段用于建模； ③ 建立分析模型：采用一阶导数与norris平滑处理，在3300-3700(^4波段内进行建 模。所建模型的预测值与HPLC测定值之间相关性良好，测量结果趋于一致，校正模型相关 系数R大于0.9 ; ④ 预测性能验证：将建立的在线分析数学模型对浓缩过程收集的样品进行绿原酸含量 预测，预测集相关系数为〇. 9767, RMSEP为1. 76,满足过程预测的要求，表明该模型可以较 好的对浓缩过程中绿原酸含量进行测定。根据HPLC测定值和NIR预测值分别绘制浓缩过 程泄漏点和终点HPLC测定值与NIR预测值曲线对照图以及浓缩过程起点与终点HPLC测定 值与NIR预测值曲线对照图； (2) 夏佛塔苷在线分析数学模型 ① 光谱预处理：采用一阶导数与norris卷积平滑对建模光谱预处理； ② 波段选择：通过考察预处理后的红外光谱，选择吸收较强的光谱区域，最终选择 lOOO-lSOOcnT1和3000-4000CHT1两个波段用于建模； ③ 建立分析模型：采用一阶导数与norris平滑处理，在HOO-ieOOcnT1波段内进行建 模。所建模型的预测值与HPLC测定值之间相关性良好，测量结果趋于一致，校正模型相关 系数R大于0.9 ; ④ 预测性能验证：将建立的在线分析数学模型对浓缩过程收集的样品进行夏佛塔苷含 量预测，预测集相关系数为〇. 9477, RMSEP为1. 74,满足过程预测的要求，表明该模型可以 较好的对浓缩过程中夏佛塔苷含量进行测定。根据HPLC测定值和NIR预测值分别绘制浓 缩过程泄漏点和终点HPLC测定值与NIR预测值曲线对照图以及浓缩过程起点与终点HPLC 测定值与NIR预测值曲线对照图。
[0016] 3.产品有效成分转移率测定结果分析 经采用本方法过程控制得到的10批成品，经检测，其含量情况及转移率情况如下： 绿原酸：
【权利要求】
1. 一种红外光谱在线质量监测控制方法在蒙药制剂中的应用，其特征在于，采用如下 步骤： A、 通过多功能提取罐上的收集器在线采集药液的红外光谱，同时取样，离线采用高效 液相色谱法测定绿原酸、夏佛塔苷的含量； B、 通过浓缩罐上的收集器在线采集药液的红外光谱，同时取样，离线采用高效液相色 谱法测定指标成分绿原酸、夏佛塔苷的含量； C、 分别将步骤A和B取得的样品的红外光谱和含量数据输入计算机，通过已建立的红 外在线分析数学模型，由计算机进行数据处理及统计分析，得出指标成分绿原酸、夏佛塔苷 的含量，实现指标成分的实时监测； D、 分别将在线分析数学模型得出的指标成分含量通过OPC通讯模块输入分散控制系 统，通过控制蒙药制剂制备设备中的自控阀门现场执行器，实现对蒙药制剂制备过程的反 馈控制。
2. 如权利要求1所述的一种红外光谱在线质量监测控制方法在蒙药制剂中的应用，其 特征在于， 所述质量检测控制体系步骤A和B中离线测定指标成分含量的标准方法如下步骤： 1、 绿原酸含量测定： 色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比11:89的乙腈-0. 5%磷酸为 流动相；柱温：室温；流速：〇. 8ml/min ;检测波长为326nm ;理论塔板数按绿原酸峰计算应 不低于2000 ;对照品溶液的制备：取绿原酸对照品适量，精密称定，至棕色瓶中，加 50%甲醇 制成每lml含绿原酸40ug的溶液，即得；供试品溶液的制备：取药液，用0. 45um的微孔滤膜 滤过，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液l〇ul与供试品溶液1?10ul，注入液相色谱 仪，测定； 2、 夏佛塔苷含量测定： 色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比32 :68的甲醇-水为流动相； 检测波长为272nm ;理论塔板数按夏佛塔苷峰计算应不低于1500 ;对照品溶液的制备：取夏 佛塔苷对照品适量，精密称定，加50%甲醇制成每lml含75ug的溶液，即得；供试品溶液的 制备：取药液，用〇. 45um的微孔滤膜滤过，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液10ul与 供试品溶液1?l〇ul，注入液相色谱仪，测定； 所述红外在线分析数学模型建议方法如下：按蒙药制剂大生产工艺进行实验，即时采 集大量中间样品，并在线检测红外光谱，收集样品离线采用标准方法测定有效成分含量，建 立在线分析数学模型。
【文档编号】G01N35/00GK104297441SQ201410586988
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年10月29日 优先权日:2014年10月29日
【发明者】李洪泽, 齐骁勇, 闫海涛, 韩风雨, 孔新颖 申请人:内蒙古天奇中蒙制药股份有限公司, 内蒙古博泰现代蒙药制剂研究开发有限公司, 内蒙古天奇药业投资（集团）有限公司