一种左乙拉西坦的杂质的控制方法与流程

：本发明公开了一种左乙拉西坦中的新杂质(r)-乙基-n-苯乙基氨基甲酸乙酯以及该杂质的合成方法，以及该杂质用于左乙拉西坦质量控制时作为杂质对照品的用途。：本发明涉及一种左乙拉西坦的新发现的杂质以及合成方法和用途，属于医药化工领域。

背景技术

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背景技术：

1、左乙拉西坦(levetiracetam，商品名为keppra)是由比利时公司ucb研制的一种新型的抗癫痫药物，它是一种乙酰吡咯烷类化合物，其化学名称为(s)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷，结构如下所示：

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3、左乙拉西坦的最大日剂量为3000mg/天，根据ich相关指导原则的规定，对于超过每日主成分最大日剂量为2g/天的产品，杂质的界定限为0.05％。超越界定限的杂质含量已经达到足以对人造成危害的数量。高于该限度的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用的安全限，且药品中的杂质含量应在效期内不大于该限度。

4、专利cn1985105301报道(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的(r)-α-甲基苄胺盐经游离得到(s)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，再与三乙胺成盐，然后与氯甲酸乙酯酯化、氨化得到左乙拉西坦。这是一条路线短、条件温和、收率高、易工业化的理想路线。其合成路线如下所示：

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技术实现思路

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技术实现要素：

1、在研究左乙拉西坦合成路线过程中，发明人发现某些批次有未知杂质水平较高，经确认该杂质为(r)-乙基-n-苯乙基氨基甲酸乙酯，结构式如式i所示：

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3、因此，本发明的第一个方面是发现了式i所示的(r)-乙基-n-苯乙基氨基甲酸乙酯作为左乙拉西坦产品检测时作为杂质对照品的用途。

4、本发明的第二个方面提供了一种左乙拉西坦的质量控制的方法，其特征在于：利用(r)-乙基-n-苯乙基氨基甲酸乙酯作为杂质对照品。

5、本发明还提供了式i所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

6、(a)将r(+)-1-苯乙胺溶于溶剂中，加入缚酸剂，降温，控制温度滴加氯甲酸乙酯，保温反应30min，再升至室温反应2～4h。

7、(b)反应结束后，先使用盐酸溶液洗涤步骤(a)的反应液，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，有机层浓缩至干得到式i所示化合物，

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9、其中缚酸剂选自：三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、或吡啶，优选三乙胺。所述缚酸剂与式ii所示化合物的投料摩尔比优选为1～1.5：1。

10、所述有机溶剂优选为：二氯甲烷、氯仿、甲苯、或乙腈。所述有机溶剂体积用量相对于每克式ii所示化合物优选为1.5～10ml。

11、步骤(b)所述酸优选为盐酸。

12、步骤(b)加入酸的浓度优选为0.1～1mol/l。

1.式i所示的(r)-乙基-n-苯乙基氨基甲酸乙酯作为左乙拉西坦产品检测时作为杂质对照品的用途，

2.一种用于对左乙拉西坦的质量进行控制的方法，其特征在于：利用(r)-乙基-n-苯乙基氨基甲酸乙酯作为杂质对照品。

3.式i所示化合物的制备方法，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述缚酸剂选自：三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、或吡啶。

5.根据权利要求3所述的方法，所述有机溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、甲苯、或乙腈。

6.根据权利要求3所述的方法，所述缚酸剂与式ii所示化合物的投料摩尔比为1～1.5：1。

7.根据权利要求3所述的方法，所述有机溶剂体积用量相对于每克式ii所示化合物为1.5～10ml。

8.根据权利要求3所述的方法，所述酸性溶液优选为盐酸。

9.根据权利要求3所述的方法，所述酸性溶液浓度为0.1～1mol/l。