利用液相和气相分析的无创伤膀胱癌检测系统的制作方法

利用液相和气相分析的无创伤膀胱癌检测系统
相关申请的交叉引用
1.本技术是以波士顿科学有限公司的名义(一家美国公司，作为所有国家的指定的申请人)以及christopher brian rognrud(美国公民)、vijay koya(印度公民)、august judisch(美国公民)、anthony frank tassoni jr.(美国公民)、gregory j.sherwood(美国公民)、kate louise frost(美国公民)、和justin theodor nelson(美国公民)作为所有国家的指定的发明人，于2021年2月23日以《专利合作条约(pct)》国际专利申请的形式提交。本技术要求2021年4月28日提交的美国专利申请第17/242,750号和2020年5月1日提交的美国临时专利申请第63/018,704号的优先权，这些专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
2.本文中的实施方案涉及无创伤膀胱癌检测系统及方法。更具体地，本文中的实施方案涉及无创伤膀胱癌检测系统以及用于液相和气相分析的方法。


背景技术：

3.根据美国癌症协会，每年膀胱癌导致大约80,000例新癌症病例。可以将膀胱癌分类为四期，包括可以以影响膀胱壁的上皮细胞的水平为特征的i期；可以以影响膀胱壁的表面肌肉层以及上皮细胞为特征的ii期；可以以影响膀胱壁的深肌肉层以及表面肌肉层和上皮细胞为特征的iii期；及可以以是转移性的从而影响膀胱壁的每个层、任何周围组织和器官、或远端组织和器官为特征的iv期。如果在i期被检测，那么膀胱癌生存率会超过90％，因此早期检测方法是非常重要的。
4.目前用于膀胱癌检测的方法包括是高度创伤性的或者具有低敏感度和特异性的检测方法。创伤性技术(如膀胱镜检查术)对于患者而言会是极不舒适的并且会具有高并发症的风险(如出血、疼痛、和感染)。膀胱镜检查术受到进一步的限制，因为其对i期和ii期膀胱癌肿瘤较不敏感，从而使得早期检测较为困难。创伤性较小的技术(如尿细胞学检查)应用患者的尿液样品，但会具有低的敏感度和特异性，并且在不同的患者人群内部具有高可变性。因此，需要一种可靠的无创伤、高度特异性且可复制的检测系统。


技术实现要素：

5.在第一方面，包括一种用于对受试者中的疾病状态进行检测的方法。该方法包括从受试者中获得液体生物样品再并其置于容器中并且使该液体生物样品与第一化学传感器元件接触，其中第一化学传感器元件可以包括多个离散的石墨烯变容二极管。该方法可以包括感测并存储每个离散石墨烯变容二极管的电容以获取第一样品数据集。
6.在第二方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，其中获得液体生物样品包括：获得尿液样品、血液样品、包含器官活检样品的液体悬浮物、痰液样品、汗液样品、或细胞培养样品中的一种或多种样品。
7.在第三方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，该方法还可以包括将第一样品数据集分类为一个或多个预先设定的疾病状态。
8.在第四方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，该方法还可以包括使来自在液体生物样品周围的顶部空间的气体与可以包括多个离散石墨烯变容二极管的第二化学传感器元件接触。
9.在第五方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，其中在液体生物样品周围的顶部空间包含一定体积的气体。
10.在第六方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，该方法还可以包括：在使来自顶部空间的气体与第二化学传感器元件接触之前，用气体将液体生物样品进行吹泡。
11.在第七方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，其中在将液体生物样品置于容器中之前用惰性气体对容器进行吹扫。
12.在第八方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，其中通过将第一化学传感器元件浸没入液体生物样品中达预定量的时间，而使液体生物样品与第一化学传感器元件接触。
13.在第九方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，其中通过穿越第一化学传感器元件的流体的毛细管作用而使液体生物样品与第一化学传感器元件接触。
14.在第十方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，其中在使液体生物样品与化学传感器元件接触之前，将液体生物样品在容器中进行培养达一段时间。
15.在第十一方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，其中感测并存储离散石墨烯变容二极管的电容以获取样品数据集是在一定范围的偏置电压中执行，其中偏置电压的范围为-3v至3v。
16.在第十二方面，包括一种用于对受试者中的疾病状态进行检测的方法。该方法可以包括从受试者中获得液体生物样品并将其置于具有在液体生物样品上方的顶部空间的容器中并且使液体生物样品与第一化学传感器元件接触，其中第一化学传感器元件可以包括多个离散的石墨烯变容二极管。该方法可以包括使来自在液体生物样品上方的顶部空间的气体与包括多个离散石墨烯变容二极管的第二化学传感器元件接触。该方法可以包括感测并存储第一化学传感器元件和第二化学传感器元件的每个离散石墨烯变容二极管的电容，以获取第一样品数据集并获取第二样品数据集。
17.在第十三方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，该方法还可以包括将第一样品数据集和第二样品数据集的每个数据集分类为一个或多个预先设定的疾病状态。
18.在第十四方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，其中获得液体生物样品包括获得尿液样品、血液样品、包含器官活检样品的液体悬浮物、痰液样品、汗液样品、或细胞培养样品中的一种或多种样品。
19.在第十五方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，该方法还包括存储超过所感测电容的有关于受试者的其他受试者特异性数据，该其他受试者
特异性数据可以包括下列中至少一个：受试者的先前疾病状态、受试者的年龄、体检的结果、由受试者经历的症状、由受试者所接受的目前治疗、由受试者所接受的先前治疗、及有关于一个或多个疾病状态的特异性生物标志物的先前数据。
20.在第十六方面，包括一种用于对疾病状态进行检测的系统。该系统可以包括容器，其中该容器可以包括适合于容纳受试者的液体生物样品的壳体，限定顶部空间的该壳体可以包含一定体积的气体。该系统可以包括构造为与液体生物样品接触的第一化学传感器元件，其中该第一化学传感器元件可以包括多个离散的石墨烯变容二极管。该系统可以包括构造为与第一化学传感器元件相互作用的感测装置，其中该感测装置还构造为对多个离散石墨烯变容二极管的电容进行感测。
21.在第十七方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，该系统还可以包括与顶部空间流体连通的第二化学传感器元件；其中该第二化学传感器元件可以包括多个离散的石墨烯变容二极管。
22.在第十八方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，多个离散的石墨烯变容二极管各自可以包括石墨烯表面的一个或多个表面修饰。
23.在第十九方面，除了一个或多个方面之外，或者代替一些方面，其中多个离散石墨烯变容二极管的表面修饰构造为对疾病状态的一个或多个生物标志物进行检测，这些生物标志物可以包括dna、rna、核仁蛋白、肿瘤细胞、细胞表面受体蛋白、c反应蛋白、转录因子、细胞因子、挥发性有机化合物、外泌体、或者其衍生物和片段。
24.在第二十方面，除了一个或多个前述的或下述的方面之外，或者代替一些方面，其中多个离散石墨烯变容二极管是在阵列中配置。
25.此发明内容是本技术的部分的教示的概述，而并非意图是本发明主题的专有或详尽无遗的治疗。更多细节发现于详细描述和所附权利要求。在阅读和理解以下的详细描述并且查看构成其部分的附图之时，其他方面对于本领域技术人员而言将是显而易见的，每个部分不是限制性的意义。本文中的范围是由所附权利要求及它们的法律等同物所限定。
附图说明
26.结合以下的附图可更全面地了解各方面，其中：
27.图1是根据本文中各种实施方案的用于对健康状况进行检测的方法的示意性流程图。
28.图2是根据本文中各种实施方案的用于对健康状况进行检测的另一个方法的示意性流程图。
29.图3是根据本文中各种实施方案的容器系统的示意图。
30.图4是根据本文中各种实施方案的容器系统的另一个实施方案的示意图。
31.图5是根据本文中各种实施方案的容器系统的另一个实施方案的示意图。
32.图6是根据本文中各种实施方案的从直线6-6’所看见的图5的容器的示意图。
33.图7是根据本文中各种实施方案的容器系统的另一个实施方案的示意图。
34.图8是根据本文中各种实施方案的容器系统的另一个实施方案的示意图。
35.图9是根据本文中各种实施方案的容器系统的另一个实施方案的示意图。
36.图10是根据本文中各种实施方案的容器系统的另一个实施方案的示意图。
37.图11是根据本文中各种实施方案的容器系统的另一个实施方案的示意图。
38.图12是根据本文中各种实施方案的容器系统的另一个实施方案的示意图。
39.图13是根据本文中各种实施方案的容器系统的另一个实施方案的示意图。
40.图14是根据本文中各种实施方案的从直线14-14’所看见的图13的容器的示意图。
41.图15是根据本文中各种实施方案的容器系统的另一个实施方案的示意图。
42.图16是根据本文中各种实施方案的容器系统的另一个实施方案的示意图。
43.图17是根据本文中各种实施方案的系统的各种部件的示意图。
44.图18是根据本文中各种实施方案的化学传感器元件的一部分的示意图。
45.图19是根据本文中各种实施方案的离散石墨烯变容二极管的示意透视图。
46.图20是根据本文中各种实施方案的用以测量多个离散石墨烯变容二极管的电容的电路的示意图。
47.图21是显示根据本文中各种实施方案的无源传感器电路和读出电路的一部分的示意图。
48.图22是显示根据本文中各种实施方案的离散石墨烯变容二极管的电容与直流(dc)偏置电压的关系的曲线图。
49.图23是根据本文中各种实施方案的用于对健康状况进行检测的另一个方法的示意性流程图。
50.虽然各实施方案可具有各种修改和替代形式，但已通过实例和附图揭示了其细节并且将详细地进行描述。然而，应当理解的是，本文中的范围并不局限于所描述的具体方面。相反，意图是涵盖落在本文中的精神和范围内的修改、等效物、和替代物。
具体实施方式
51.膀胱癌可以基于膀胱中受影响细胞的代谢的变化而进行检测。细胞代谢的变化可以导致在尿液和血液中发现若干泌尿膀胱癌生物标志物的产生。这种生物标志物可以作为可溶性或不溶性分子而发现于尿液或血液中或者可以作为挥发性有机化合物(vocs)从尿液和血液两者中被释放。对在从受试者中所获得组织、液体、或固体内部的生物标志物的检测可以具有实质性的诊断价值，从而帮助在疾病状态或其他医学事件的开始之后提供对受试者的早期检测、适当护理、和/或治疗，并且可以提供作为用于在治疗之后对持续进展进行监测的方法的其他益处。在某些情况下，与健康状态相比较，由处于疾病状态中的细胞所释放的生物标志物、和/或它们的释放模式可以从受试者的液体生物样品中以小浓度进行检测。
52.可以将来自患者的液体生物样品置于容器中，并且可以在气相和液相两者中对生物标志物进行测量。可以使离散石墨烯变容二极管阵列暴露于在容器中容纳的液体或在容器的顶部空间内部所发现的气体，并且对针对具体健康状况(如疾病状态)的反应模式进行分析。通常，同来自疾病状态的液体生物样品相关的生物标志物相比较，与受试者的健康生物样品相关的生物标志物将具有与来自离散石墨烯变容二极管阵列不同的反应模式。
53.根据本文中的实施方案，可以在受试者的液体生物样品内部对各种生物标志物进行检测，以帮助疾病状态的诊断并且/或者作为治疗或护理该受试者的方法的一部分。在各种实施方案中，可以在受试者的液体生物样品中对一个或多个生物标志物进行检测，其中
液体生物样品具有限的尺寸。在其他实施方案中，可以在远离护理机构的现场快速地执行生物标志物的分析。
54.在一些实施方案中，在疾病开始之后达一段时间的生物标志物的检测和/或与该检测相关的模式可以用于对随着治疗的进展而进行监测或者视需要改变治疗的过程。
55.如本文中使用的术语“生物标志物”是指细胞或细胞群体的代谢物或分析物。各种生物标志物可以包括但不限于：可溶于水介质的生物标志物、不可溶于水介质的生物标志物、和挥发性有机化合物(vocs)。
56.现在参见图1，示出了根据本文中各种实施方案的用于对受试者中的疾病状态进行检测的方法100的示意图。该方法100可以包括在步骤102从受试者中获得液体生物样品。该方法100可以包括在步骤104将液体生物样品置于容器中。该方法100可以包括在步骤106使液体生物样品与第一化学传感器元件接触。该第一化学传感器元件可以包括多个离散的石墨烯变容二极管，用于随着被一个或多个生物标志物结合而感测并存储每个离散石墨烯变容二极管的电容。后面将会参考图18-图22对离散的石墨烯变容二极管进行论述。方法100可以包括在步骤108感测并存储每个离散石墨烯变容二极管的电容，以获取第一样品数据集。在本文中的各种实施方案中，该方法可以包括在将液体生物样品置于容器中之前，用惰性气体(如氮(n2)、氦(he)、氖(ne)、氩(ar)、氪(kr)、或氙(xe))对容器进行吹扫。在一些实施方案中，方法100还可以包括将第一样品数据集分类为一个或多个预先设定的疾病状态，如下面将更详细地论述。在各种实施方案中受试者是人。
57.在一些实施方案中，获得液体生物样品可以包括获得尿液样品、血液样品、包含器官活检样品的液体悬浮物、痰液样品、汗液样品、或细胞培养样品中的一种或多种。在一些实施方案中，从受试者中获得液体生物样品可以包括紧接着疾病状态或其他医学事件的开始之后获得液体生物样品。用于获得液体生物样品的时间点可以包括但不限于：紧接于疾病状态或其他医学事件的开始、在疾病状态或其他医学事件的开始后的60分钟内、和在疾病状态或其他医学事件的开始后的1天内。
58.在一些实施方案中，从受试者中获得液体生物样品可以包括在疾病状态或其他医学事件的开始后的一天、在疾病状态或其他医学事件的开始后的一周、在疾病状态或其他医学事件的开始后的两周、在疾病状态或其他医学事件的开始后的一个月、在疾病状态或其他医学事件的开始后的六个月、或者在疾病状态或其他医学事件的开始后的一年获得液体生物样品。在其他实施方案中，从受试者中获得液体生物样品可以包括在疾病状态或其他医学事件的开始后的多于一年的时间点获得液体生物样品。在一些实施方案中，从受试者中获得液体生物样品可以包括在任何前述时间获得液体生物样品以对用于疾病状态的治疗的进展进行监测。
59.通过在对受试者的健康状况(如疾病状态)进行监测的过程中多次使液体生物样品与一个或多个化学传感器元件接触，可以对受试者的液体生物样品进行测试。通过将第一化学传感器元件浸没入液体生物样品中达预定量的时间，以使液体生物样品与第一化学传感器元件接触。在一些实施方案中，通过流体穿越第一化学传感器元件的毛细管作用，能使液体生物样品与第一化学传感器元件接触。在其他实施方案中，在使液体生物样品与化学传感器元件接触之前，可以将体生物样品在容器中进行孵育一段时间。
60.可以在疾病状态或其他医学事件的开始之后的各种时间点获得液体生物样品。
61.可以在疾病状态或其他医学事件的开始后的各种时间点对受试者的所获得液体生物样品进行测试，包括紧接着获得液体生物样品、在5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、4.5小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、18小时、24小时、48小时，或者在任何前述值之间的各种时间点。在一些实施方案中，可以在大于48小时的时间点，对液体生物样品进行测试。在其他实施方案，可以在获得其的时间对液体生物样品仅测试一次。
62.现在参见图2，示出了根据本文中各种实施方案的用于对受试者中的疾病状态进行检测的方法200的示意图。方法200可以包括在步骤202从受试者中获得液体生物样品。方法200可以包括在步骤204将液体生物样品置于具有在液体生物样品上方的顶部空间的容器中。方法200可以包括在步骤206使液体生物样品与第一化学传感器元件接触，其中第一化学传感器元件可以包括多个离散的石墨烯变容二极管。方法200还可以包括在步骤208使来自在液体生物样品上方的顶部空间的气体与包括多个离散石墨烯变容二极管的第二化学传感器元件接触。在液体生物样品周围的顶部空间可以包含一定体积的气体。方法200还可以包括在步骤210感测并存储第一化学传感器元件的每个离散石墨烯变容二极管的电容以获取第一样品数据集，并且感测并存储第二化学传感器元件的每个离散石墨烯变容二极管的电容以获取第二样品数据集。在各种实施方案中，方法200还可以包括将第一样品数据集和第二样品数据集分类为一个或多个预先设定的疾病状态，如下面将更详细地论述。
63.在本文中方法的各种实施方案中，在使来自顶部空间的气体与第二化学传感器元件接触接触之前，可以用气体对液体生物样品进行鼓泡。在一些实施方案中，用于对液体生物样品进行鼓泡的气体可以包括惰性气体，如氮(n2)、氦(he)、氖(ne)、氩(ar)、氪(kr)、或氙(xe)。在其他实施方案中，用于对液体生物样品进行鼓泡的气体可以包括环境空气或氧气。
64.在一些实施方案中，可以对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析，以判定受试者中的疾病状态。在一些实施方案中，可以对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析，以判定在一段时间中受试者疾病状态的改善或恶化。在一些实施方案中，对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析可以包括判定在24小时至48小时中受试者疾病状态的改善或恶化。在一些实施方案中，对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析可以包括在24小时至72小时中判定受试者疾病状态的改善或恶化。在其他实施方案中，该方法可以包括对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析，以判定在1周至2周或更多的时间中受试者疾病状态的改善或恶化。可以进一步对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析，以确认受试者是否是用于疾病状态的康复治疗、器械疗法、介入疗法、或药物疗法的候选人。
65.在各种实施方案中，在感测并存储每个离散石墨烯变容二极管的电容之后对第一样品数据集或第二样品数据集进行分析以获取第一样品数据集或第二样品数据集的过程可以在获得液体生物样品后的多个时间执行。在各种实施方案中，紧接着获得液体生物样品，可以对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析。在一些实施方案中，在获得液体生物样品后的四小时，可以对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析。在一些实施方案中，在获得液体生物样品后的八小时，可以对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析。
在一些实施方案中，在获得液体生物样品后的12小时，可以对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析。在一些实施方案中，在获得液体生物样品后的16小时，可以对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析。在一些实施方案中，在获得液体生物样品后的20小时，可以对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析。在一些实施方案中，在获得液体生物样品后的24小时，可以对第一样品数据集和第二样品数据集进行分析。在各种实施方案中，在获得液体生物样品后的24小时中，可以对第一样品数据集和第二样品数据集进行多次分析。应当理解的是，在获得液体生物样品后的各种时间点，可以对多个数据集(包括第一样品数据集、第二样品数据集、第三数据集、第四数据集、第五数据集等)进行分析。
66.感测并存储石墨烯变容二极管的电容以获取样品数据集可以在一定范围的偏置电压中执行。在一些实施方案中，石墨烯变容二极管的电容的感测和存储可以包括从-3v至3v感测电容。在一些实施方案中，偏置电压的范围可以为-2v至2v。在其他实施方案中，电压的范围可以是为-1.5v至1.5v。在一些实施方案中，石墨烯变容二极管的电容的感测可以包括在-3v、-2.5v、-2.0v、-1.5v、-1.0v、-0.5v、0.5v、1.0v、1.5v、2.0v、2.5v、3.0v感测电容。应当理解的是，石墨烯变容二极管电容的感测和存储可以包括对在一定范围内感测电容，其中任何的前述电压可以用作该范围的下界或上界，假设该范围的下界是小于该范围的上界的值。
67.在一定范围的偏置电压中对石墨烯变容二极管的电容的感测和存储可以包括以阶梯方式对电容进行感测。以阶梯方式对电容的感测和存储可以在电压区间中执行，例如每5mv、10mv、25mv、50mv、75mv、100mv、125mv、150mv、200mv、300mv、400mv、或500mv、或者落在任何前述值之间的范围内的阶梯量。
68.当在一定偏置电压范围内以阶梯方式感测并存储石墨烯变容二极管的电容时，可以在各偏置电压下获取用于各离散石墨烯变容二极管的样品数据集。在一定的偏置电压范围对石墨烯变容二极管电容进行感测和存储以获取样品数据集可以包括存储在该范围的偏置电压下的各石墨烯变容二极管的至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500或更多的离散电容值(或者落在任何前述值之间的范围内的若干离散电容值)。
69.本文中的方法还可以包括采集和/或存储作为被分类的样品数据集的部分的感测电容之外的有关于该受试者的其他数据。在各种实施方案中，所述方法可以包括存储感测电容之外的有关于受试者的其他的受试者特异性数据。其他的受试者特异性数据可以包括但不限于：受试者的先前疾病状态；自从受试者的过去疾病状态所经过的时间；受试者的年龄；一个或多个体检的结果；由受试者经历的症状；由受试者所接受的目前治疗；由受试者所接受的先前治疗；及有关于一个或多个疾病状态的特异性生物标志物的先前数据。其他数据也可以包含有关于过去治疗方案、以及过去治疗方案的成功或失败的信息。
70.应当理解的是，液体生物样品中的生物标志物能与离散石墨烯变容二极管的化学传感器元件相互作用而影响所感测的电容。存在于液体生物样品中的生物标志物或作为可挥发性化学物质(voc)而排放进入顶部空间中的生物标志物会影响所感测的电容。处于疾病状态中的受试者的液体生物样品中的生物标志物与处于非疾病状态中的受试者的液体生物样品中的生物标志物相比可以是不同的(就类型、数量等而言)。可以在疾病状态或其他医学事件的开始之前，在常规体检期间从受试者中获得一个或多个生物样品。通过从处
于非疾病状态的液体生物样品中感测并存储电容而获取的数据可以用作基线值。获得处于非疾病状态中的液体生物样品的示例可以包括但不限于：在常规体检期间获得液体生物样品、在用于军事任务的部署之前获得液体生物样品、在从事训练或运动方案之前获得液体生物样品、或者以每天、每周或每月的方式获得液体生物样品。在一些实施方案中，来自液体生物样品的数据可以作为常规体检的部分而在临床环境中从受试者中获取，并且如果疾病在将来的某一个时间发生则可以用作用于在该受试者的液体生物样品中的生物标志物含量的基线。
71.将参考图3-图14对适合用于本文中方法的示例性容器系统进行描述。现在参见图3，示出了根据本文中各种实施方案的用于对疾病状态进行检测的容器系统300的示意图。容器系统300可以包括底座壳体302和化学传感器元件探针304。化学传感器元件探针304可以与本文中系统的各种部件电性连通，如关于图17-图20将论述的。底座壳体302可以适合于容纳受试者的液体生物样品306。该底座壳体可以包括底壁和圆柱形侧壁、或者底壁和两个、三个或四个或更多的侧壁。在各种实施方案中，底座壳体302可以包括标记314(如刻痕、凸起的计量线、墨线，等)以便向使用者标示用于将液体生物样品填充入容器中的期望高度。虽然在图3中未示出，但应当理解的是容器系统300还可以包括盖，该盖可以可移除地附接到底座壳体302以便在容器系统300内部形成顶部空间，如关于图5将更详细地论述。如本文中使用的“顶部空间”可以指代在液体生物样品306上方或周围的一定体积的气体。在各种实施方案中，在将液体生物样品置于该容器中之前，可以将本文中的容器用惰性气体进行吹扫。
72.示例性化学传感器元件的各方面可以发现于2015年10月15日提交的具有代理人案号115.0183usu1的美国专利申请公开第2016/0109440a1号，该专利申请公开的全部内容以引用的方式并入本文。
73.应当理解的是，在一些实施方案中，可以将化学传感器元件探针304放置成与液体生物样品306接触。化学传感器元件探针304可以包括第一化学传感器元件308。该第一化学传感器元件可以包括离散石墨烯变容二极管312的阵列，用于随着被一个或多个生物标志物结合而感测并存储每个离散石墨烯变容二极管的电容。下面将关于图18-图22对离散石墨烯变容二极管更详细地进行论述。应当理解的是，可以通过使用阻断剂(如牛血清白蛋白(bsa)、牛血清、马血清、兔血清、聚乙二醇(peg)、酪蛋白、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、复配奶粉(例如，牛奶粉、羊奶粉)、各种表面活性剂，等)对用于接触本文中液体生物样品的本文中化学传感器元件进行预处理，以阻断非特异性生物标志物结合。
74.在一些实施方案中，可以将化学传感器元件探针304浸没于液体生物样品306中。在其他实施方案中，可以将液体生物样品306以逐滴的方式添加到化学传感器元件探针304的表面。在其他实施方案中，液体生物样品306可以是液体生物样品流，并且可以将化学传感器元件探针304的表面放置成与液体生物样品流接触。应当理解的是，当把化学传感器元件探针304置于液体生物样品306中时，第一化学传感器元件308将完全地或部分地浸没于液体生物样品306中。虽然在图3中未示出，但应当理解的是容器系统300可以包括多个化学传感器元件探针。还应当理解的是，化学传感器元件探针304可以包括多于一个的化学传感器元件，以包括第二化学传感器元件、第三化学传感器元件、第四化学传感器元件，等。
75.在本文中的各种实施方案中，可以用吸收性涂层、薄膜、或可以吸附液体生物样品
以允许液体生物样品转移到化学传感器元件表面用于分析的膜将化学传感器元件加以保护。在各种其他实施方案中，本文中的化学传感器元件可以包括在化学传感器元件表面上的防护罩。防护罩可以包含环氧树脂、陶瓷、金属、一种或多种聚合物、或者其混合物。
76.本文中的容器可以由许多材料制成，包括玻璃、聚合物材料、金属、玻璃，等。在一些实施方案中，将容器与周围环境加以密封。在其他实施方案中，容器开放到周围环境。在其他实施方案中，在容器的内部上是无菌的。
77.适合用于本文中容器的液体生物样品体积可以根据液体生物样品的类型和可利用率而变化。在一些实施方案中，液体生物样品的体积可以为1微升(μl)至约1毫升(ml)。在一些实施方案中，液体生物样品的体积可以为1ml至100ml。在其他实施方案中，液体生物样品的体积可以为100ml至1l。在各种实施方案中，液体生物样品的体积可以为0.5μl、1μl、2μl、3μl、4μl、5μl、6μl、7μl、8μl，9μl、10μl、20μl、30μl、40μl、50μl、60μl、70μl、80μl、90μl、100μl、250μl、500μl、750μl、1ml、10ml、25ml、50ml、75ml、100ml、250ml、500ml、750ml、或1l，或者由这些体积中的一个或多个体积所限制的范围。在其他实施方案中，液体生物样品的体积可以大于1l。
78.适合于本文中容器的总容器体积可以根据液体生物样品的类型和体积而变化。在一些实施方案中，总容器体积可以为1微升(μl)至约1毫升(ml)。在一些实施方案中，总容器体积可以为1ml至100ml。在其他实施方案中，总容器体积可以为100ml至1l。在各种实施方案中，总器体积可以为1μl、2μl、3μl、4μl、5μl、6μl、7μl、8μl、9μl、10μl、20μl、30μl、40μl、50μl、60μl、70μl、80μl、90μl、100μl、250μl、500μl、750μl、1ml、10ml、25ml、50ml、75ml、100ml、250ml、500ml、750ml、或1l。在其他的实施方案中，总容器体积可以大于1l，或者由这些体积中一个或多个体积所限制的范围。
79.现在参见图4，示出了根据本文中各种实施方案的用于对疾病状态进行检测的容器系统400的示意图。容器系统400可以包括底座壳体302和嵌入式化学传感器元件球402。嵌入式化学传感器元件402可以与本文中系统的各种部件电性连通，如关于图17-图20将论述的。底座壳体302可以适合于容纳受试者的液体生物样品306。在各种实施方案中，底座壳体302可以包括标记314(如刻痕、凸起的计量线、墨线，等)以便向使用者标示用于将液体生物样品填充入容器中的期望高度。嵌入式化学传感器元件402可以包括第一化学传感器元件308。虽然在图4中未示出，但应当理解的是嵌入式化学传感器元件球402可以包括多于一个的化学传感器元件，从而包括第二化学传感器元件、第三化学传感器元件、第四化学传感器元件，等。
80.在各种实施方案中，本文中的容器可以包括盖，该盖具有在盖的内表面上暴露的化学传感器元件。现在参见图5，示出了根据本文中各种实施方案的用于对疾病状态进行检测的容器系统500的示意图。容器系统500可以包括底座壳体302和盖502。盖502可以适合于包括化学传感器元件探针304。盖502还可以包括第二化学传感器元件508，其构造为当盖502被固定到底座壳体302时使顶部空间气体与容器系统500接触。底座壳体302可以适合于容纳受试者的液体生物样品306。在各种实施方案中，底座壳体302可以包括标记314(如刻痕、凸起的计量线、墨线，等)以便向使用者标示用于将液体生物样品填充入容器中的期望高度，并因此当盖502被固定到底座壳体302时可以具有在容器系统500内部的顶部空间510体积。在各种实施方案中，容器系统500可以包括风扇，用以使顶部空间气体在化学传感器
元件508的附近环流。
81.为了优化对由液体生物样品所散发出vocs的检测，可以根据液体生物样品的尺寸和类型对顶部空间体积、液体生物样品体积、和容器系统的总体积进行定制。在一些实施方案中，当液体生物样品存在时，顶部空间的体积可以为容器系统总体积的0.5体积百分比(体积％)至容器系统总体积的约15体积％。在其他实施方案中，当液体生物样品存在时，顶部空间的体积可以为容器系统总体积的10体积％至50体积％。在其他实施方案中，当液体生物样品存在时，顶部空间的体积可以为容器系统总体积的75体积％至95体积％。当液体生物样品存在时，顶部空间的体积可以为总容器体积的0.5体积％、1体积％、2体积％、3体积％、4体积％、5体积％、6体积％、7体积％、8体积％、9体积％、10体积％，15体积％，20体积％、25体积％、30体积％、35体积％、40体积％、45体积％、50体积％、55体积％、60体积％、65体积％、70体积％、75体积％、80体积％、85体积％、90体积％、95体积％、或99体积％。应当理解的是，顶部空间的体积可以包括在一定范围内的容器系统总体积的任一体积百分比，其中前述体积百分比可以用作该范围的下界或上界，假设该范围的下界是小于该范围的上界的值。
82.在容器系统内部的顶部空间也可以相对于液体生物样品的尺寸进行定制。例如，在一些实施方案中，顶部空间的体积可以为50％或者小于液体生物样品体积。在一些实施方案中，顶部空间的体积可以为100％或者小于液体生物样品体积。在其他实施方案中，顶部空间的体积可以为200％或者小于液体生物样品体积。在其他实施方案中，顶部空间的体积可以为400％或者小于液体生物样品的体积。
83.容器系统500还可以包括气体入口管道504和气体出口管道506，这两个管道沿第二化学传感器元件508的表面限定进出顶部空间510的气体通道。该气体通道可以与顶部空间510流体连通，使得来自顶部空间510内部气体的可以经过气体通道而扩散到第二化学传感器元件508的表面。容器系统500的盖502可以构造为具有气体入口管道504和气体出口管道506，使得第二化学传感器元件不与任何的液体生物样品306接触。
84.在图6中示出了从直线6-6’朝向图5的容器系统500的内表面所观看的盖502的部件的示意图。盖502可以包括气体入口管道504和气体出口管道506，这些管道沿第二化学传感器元件508的表面限定进出顶部空间510的气体通道。第二化学传感器元件可以包括离散石墨烯变容二极管312的阵列，用于随着被一个或多个生物标志物结合而感测并存储每个离散石墨烯变容二极管的电容。下面将关于图18-图22对离散石墨烯变容二极管更详细地进行论述。盖502还可以包括构造为被浸没入液体生物样品中的整体化学传感器元件探针304。应当理解的是，在一些实施方案中，盖502不包括整体化学传感器元件探针304。
85.在各种实施方案中，本文中的容器系统可以配置成移除一份液体生物样品以便利用各种技术分配到或分配进入独立的化学传感器元件，包括在化学传感器元件的表面上对液体进行分配；通过流化而分配液体；利用气雾剂、雾、或喷剂而分配液体；或者将液体分配成一个或多个液滴。
86.在各种实施方案中，化学传感器元件可以作为盖的内表面的部分被包括或者被包括入本文中容器系统的底座壳体的内表面。在各种实施方案中，化学传感器元件可以并入盖或底座壳体的内表面，而在其他实施方案中化学传感器元件可以附着到盖或底座壳体的内表面。现在参见图7，示出了根据本文中各种实施方案的用于对疾病状态进行检测的容器
系统700的示意图。容器系统700可以包括底座壳体302和盖502，其中盖502包括暴露于盖502的该结构的内表面上的第一化学传感器元件308。
87.容器系统700的底座壳体302可以适合于容纳受试者的液体生物样品306。容器系统700可以用于使液体生物样品306移动(如摇动或倾斜)，使得液体生物样品306与第一化学传感器元件308直接接触。应当理解的是，可以利用人手或者利用机械装置使容器系统700如此移动。可以在响应随着被一个或多个生物标志物结合而感测并存储每个离散石墨烯变容二极管的电容之前，使容器系统700如此移动。在一些实施方案中，，可以在随着被一个或多个生物标志物结合而感测并存储每个离散石墨烯变容二极管的电容期间摇动容器系统700。
88.在一些实施方案中，可以摇动液体生物样品306达5秒(sec)至30秒。在其他实施方案中，用于摇动液体生物样品的时间可以大于或等于5秒、10秒、15秒、20秒、25秒、30秒、1.0分钟(min)、1.5分钟、2.0分钟、2.5分钟、3.0分钟、3.5分钟、4.0分钟、4.5分钟、或5.0分钟，或者可以是落在任何前述值之间的范围内的量。在各种实施方案中，可以摇动液体生物样品306达多于5分钟。
89.现在参见图8，示出了根据本文中各种实施方案的用于对疾病状态进行检测的容器系统800的示意图。容器系统800可以包括底座壳体302，具有作为底座壳体302的内表面的部分(例如位于底座壳体302的底壁上)的第一化学传感器元件308。底座壳体302可以适合于容纳受试者的液体生物样品306。第一化学传感器元件308可以构造为与液体生物样品306直接接触。在随着被一个或多个生物标志物结合而感测并存储每个离散石墨烯变容二极管的电容之前，液体生物样品306可以被容纳于底座壳体302内部并且与第一化学传感器元件308直接接触达预定时间。在各种实施方案中，在感测并存储每个离散石墨烯变容二极管的电容之前，可以将液体生物样品容纳于底座壳体的容器系统800内部达5秒、10秒、15秒、20秒、25秒、30秒、1.0分钟、1.5分钟、2.0分钟、2.5分钟、3.0分钟、3.5分钟、4.0分钟、4.5分钟、或5.0分钟，或者可以是落在任何前述值之间的范围内的量。
90.本文中的容器系统可以包括作为盖的内表面和底座壳体的内表面两者的部分的化学传感器元件。现在参见图9，示出了根据本文中各种实施方案的用于对疾病状态进行检测的容器系统900的示意图。容器系统900可以包括底座壳体302(其具有作为底座壳体302的内表面的部分的第一化学传感器元件308)、及盖502(其具有作为盖502的结构的内表面的部分的第二化学传感器元件508)。底座壳体302可以适合于容纳受试者的液体生物样品306。第一化学传感器元件308可以构造为与液体生物样品306直接接触。第二化学传感器元件508可以构造为与在设置在液体生物样品306上方的气体内部的vocs直接接触并进行检测。应当理解的是，在液体生物样品306上方的顶部空间510内部的vocs是由液体生物样品306所释放。
91.可取的是使用构造为使化学传感器元件与液体生物样品的接触延迟达预定延迟时间的容器系统。现在参见图10，示出了根据本文中各种实施方案的用于对疾病状态进行检测的容器系统1000的示意图。容器系统1000可以包括底座壳体302(其具有作为底座壳体302的内表面的部分的第一化学传感器元件308)、和盖502(其具有作为盖502的结构的内表面的部分的第二化学传感器元件508)。底座壳体302可以适合于容纳受试者的液体生物样品306。容器系统1000还可以包括可移动隔板1002(如薄膜、箔、可移动壁、滑动构件、机械可
变光圈，等)，从而将液体生物样品306与第一化学传感器元件308隔开。第一化学传感器元件308可以构造为在已使可移动隔板1002移动到足以允许液体生物样品306进入由可移动隔板1002和底座壳体302所限定的体积之后与液体生物样品306直接接触。第二化学传感器元件508可以构造为与设置在液体生物样品306上方的顶部空间510中的气体内部的vocs直接接触并进行检测。
92.用于使化学传感器元件与从受试者中获得的液体生物样品接触的延迟时间可以包括在获得液体生物样品之后的各种时间点，包括紧接着获得液体生物样品、在5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、4.5小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、18小时、24小时、48小时，或者在任何前述值之间的各种时间点。在一些实施方案中，可以在大于48小时的时间点，对液体生物样品进行测试。
93.本文中的容器系统可以置于真空中，并且可以包括气流通道(其引导顶部空间气体穿越在容器系统的盖上的化学传感器元件的表面)。现在参见图11，示出了根据本文中各种实施方案的容器系统1100的示意图。容器系统1100可以包括底座壳体302，用以容纳受试者的液体生物样品306。容器系统1100可以包括用于将容器系统1100置于真空中的真空口1102。该真空口1102可以可移除地连接到容器系统1100或者它可以与容器系统1100成为整体。在一些实施方案中，真空口1102可以包含可构造为经过其中接纳活检针的聚合物材料(如隔膜或橡皮搴)，其是用于将液体生物样品置于容器中。在一些实施方案中，真空口1102可以限定开口，该开口具有帽罩、盖、或其他类型的密封机构。
94.在一些实施方案中，在将液体生物样品置于其中之前，容器可以包括在顶部空间中的真空。在其他实施方案中，在将液体生物样品置于其中之前，该容器可以包括在顶部空间中的局部真空。在一些实施方案中，该容器可以包括真空或局部真空。应当理解的是，在该真空内部的压力可以包括低于标准大气压(例如，低于760mmhg)的任何压力。例如，在一些实施方案中该压力可以低于760、750、740、730、720、710、700、680、660、640、620、600、580、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、或50mmhg，或者可以落在包括任何前述的范围值内并且可以处于稳态中或者暂时地如此。应当理解的是，在真空内部的压力可以包括低于在容器周围的环境的周围压力的任何压力。然而，在其他实施方案中，在容器内部的压力可以等于或高于局部环境的周围压力。例如，在一些实施方案中，该压力可以高于760、770、800、850、900、950、1000、1100、1200、1300、1500、1750、2000、2250、2500、2750、3000、3500、4000、5000、或6000mmhg，或者可以落在任何前述值之间的范围内并且可以处于稳态或者暂时地如此。
95.容器系统1100可以包括气体入口管道1104和气体出口管道1106。气体入口管道1104可以连接到在容器系统1100上游位置的载气供应管路。来自顶部空间的气体可以连续地从容器系统1100中被抽吸经过气体出口管道1106以除去存在于顶部空间中的任何vocs并且用不含有任何vocs的气体来补充顶部空间气体。载气可以包括环境空气，或者它可以包括惰性气体如氮(n2)、氦(he)、氖(ne)、氩(ar)、氪(kr)、或氙(xe)。该载气可以用于从容器中经过气体出口管道1106驱动在顶部空间510内部的气体。气流是由图11中的箭头所描绘。气体入口管道1104和气体出口管道1106可以与容器系统1100成为整体或者各自可以通过气密性垫片、或者气体入口1108和气体出口1110而连接到容器系统1100。
96.在各种实施方案中，载气可以用于从容器中经过气体出口管道1106驱动在顶部空间510内部的气体并且与在容器系统1100下游位置的一个或多个化学传感器元件(未图示)接触。该气流是由图11中的箭头所表示。气体入口管道1104和气体出口管道1106可以与容器系统1100成为整体或者各自可以通过气密性垫片、或者气体入口1108和气体出口1110而连接到容器系统1100。
97.在一些实施方案中，可以用载气对容纳于本文中的容器系统内部的液体生物样品进行吹泡并且/或者可以利用温度调节器进行加热。现在参见图12，示出了根据本文中各种实施方案的容器系统1200的示意图。除了对浸没于液体生物样品306内部的气体管道1202进行吹泡以外，该容器系统可以包括容器系统1100的所有特征和元件。经过液体生物样品306而吹泡的载体1204可以包括环境空气，或者它可以包括惰性气体如氮(n2)、氦(he)、氖(ne)、氩(ar)、氪(kr)、或氙(xe)。可以将载气经过液体生物样品306进行吹泡以增强或加速vocs释放进入顶部空间510。
98.为了将液体生物样品306温度维持在期望的温度(例如在生理温度范围内)可以使用温度调节器1206。可以将本文中的容器系统放置成与温度调节器接触，使得容器系统7与温度调节器1206直接接触或者间接接触。在一些实施方案中，温度调节器1206可以包括热源，其可以由可以用于保持液体生物样品的温度为恒定的温控器1208所控制。温度调节器1206可以用于以逐步方式提高或降低液体生物样品的温度。应当理解的是，在一些实施方案中，可替代地，温度调节器1206可以包括冷却装置，用以除去热并且使液体生物样品的温度冷却到低于期望的温度，例如低于生理温度范围。
99.在一些实施方案中，可以利用针和注射器或插管从受试者中取出液体生物样品。为了使液体生物样品的处理最小化，注射器或其他取样装置可以构造为适合使用于本文中实施方案的容器。通过举例，现在参见图13，示出了根据本文中各种实施方案的容器1300的示意图。容器1300包括注射器筒1302、注射器柱塞1304、针1306、和化学传感器元件308。在一些实施方案中，容器1300可以包括设置在注射器筒1302与针1306之间的针联结器1308。可以将针1306插入受试者中以取出液体生物样品306。液体生物样品306可以被抽吸经过针1306并进入注射器筒1302。
100.容器1300可以构造为包括化学传感器元件308，用以对液体生物样品306的voc排放物进行分析。在本实施方案中，注射器柱塞1304包括在注射器柱塞1304的表面上的化学传感器元件，该注射器柱塞1304设置在注射器筒1302的顶部空间510内部。因此，在一些实施方案中，液体生物样品306的分析可以紧接着从受试者中的取出而发生。在其他实施方案中，可以允许液体生物样品306在注射器筒1302内部培养达一段时间以允许vocs排放进入顶部空间510以与液体生物样品306平衡。在一些实施方案中，可以对注射器柱塞1304进行调节，以增大或减小顶部空间510中的气体体积。
101.图14中示出了根据本文中各种实施方案的、从直线14-14’观看的设置在图13的注射器柱塞1304的内表面上的化学传感器元件308的示意图。化学传感器元件308可以包括离散石墨烯变容二极管312的阵列，该阵列是用于随着被一个或多个生物标志物结合而感测并存储每个离散石墨烯变容二极管的电容。应当理解的是，化学传感器元件308(其具有设置在其上的多个离散的石墨烯变容二极管)可以得到许多形状和尺寸，如下面将参考图18-图22所论述的。
102.本文中的容器系统可以包括用作微流控芯片的容器系统。现在参见图15，示出了根据本文中各种实施方案的容器系统1500的示意图。容器系统1500包括壳体1502、载荷贮存器1504、一个或多个微通道1506(各自与化学传感器元件1508流体连通)。可以将液体生物样品装载入载荷贮存器1504中，并且液体生物样品可以通过毛细管作用朝向化学传感器元件1508行进经过一个或多个微通道1506。在一些实施方案中，可以将容器系统1500的载荷贮存器1504浸没于液体生物样品中达一段时间，使得液体生物样品可以通过毛细管作用而行进经过一个或多个微通道1506。在一些实施方案中，液体生物样品的流体流可以是被动的而在其他实施方案中液体生物样品的流体流可以是主动的。容器系统1500包括与两个微通道1506流体连通的载荷贮存器1504，其中两个微通道与两个化学传感器元件1508流体连通并且在这两个化学传感器元件1508处终止。
103.现在参见图16，示出了根据本文中各种实施方案的容器系统1600的示意图。容器系统1600包括壳体1502、载荷贮存器1504、一个或多个微通道1506，并且其中每个微通道1506与多个化学传感器元件1508流体连通。可以将液体生物样品装荷入载荷贮存器1504中，并且液体生物样品可以通过毛细管作用朝向多个化学传感器元件1508行进经过一个或多个微通道1506。
104.在一些实施方案中，可以将容器系统1600的载荷贮存器1504浸没入液体生物样品中达一段时间，使得液体生物样品可以通过毛细管作用而行进经过一个或多个微通道1506。在一些实施方案中液体生物样品的流体流可以是被动的，而在其他实施方案中液体生物样品的流体流可以是主动的。容器系统1600包括与两个微通道1506流体连通的载荷贮存器1504，其中两个微通道与两个化学传感器元件1508流体连通并且在两个化学传感器元件1508处终止。
105.在一些实施方案中，容器系统1500和1600可以包括一个、两个、三个、四个、或更多的微通道1506。一个、两个、三个、或四个微通道1506可以与一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、或更多的化学传感器元件1508流体连通。
106.本文中的容器可以与用于对多个石墨烯变容二极管中的电容进行感测的系统相互作用。现在参见图17，示出了根据本文中各种实施方案的系统1700的部件的示意图。系统1700可以包括本文中所描述容器系统中的任一个(例如容器系统300、500、800、和1500)、以及感测装置1760。在图17中的实施方案中，系统1700的感测装置1760是采用可以在现场使用的手持格式。感测装置1760可以是智能电话、平板电脑、或计算机。然而，应当理解的是，可以应用无线与有线技术的任意组合的用于感测装置1760和系统1700的许多其他格式在本文中是可想到的。在各种实施方案中，感测装置可以构造为与第一化学传感器元件相互作用。感测装置还可以是构造为感测多个离散石墨烯变容二极管的电容。
107.感测装置1760可以包括显示屏1774、用户输入界面1776(如键盘)、和壳体1778。感测系统和装置的各方面描述于2015年10月15日提交的具有代理人案号115.0183usu1的美国专利申请公开第2016/0109440号，该专利申请公开的内容以引用的方式并入本文中。感测装置可以包括有关于图20和图21所描述并且构造为与化学传感器元件相互作用(如本文中所描述)的任何电路。
108.在一些实施方案中，系统1700可以包括本地计算装置1782，其可以包括微处理器、输入与输出电路、输入装置、视觉显示器、一个或多个用户界面装置，等。在一些实施方案
中，感测装置1760可以与本地计算装置1782进行通信，以便在感测装置1760与本地计算装置1782之间交换数据。本地计算装置1782可以构造为用从感测装置1760中所接收的数据执行各种处理步骤，包括但不限于计算本文中所描述的各种参数。然而，应当理解的是，在一些实施方案中，与本地计算装置1782相关的特征可以并入感测装置1760中。在一些实施方案中，本地计算装置1782可以是笔记本计算机、台式计算机、服务器(真实的或虚拟的)、专用计算机设备、或者便携式计算装置(包括但不限于：移动电话、平板电脑、可穿戴设备，等)。本地计算装置1782和/或感测装置1760可以经过数据网络1784(例如因特网或者用于数据交换的另一个网络(如数据包、数据框、或其他))与在远程位置的计算装置进行通信。
109.在一些实施方案中，系统1700还可以包括计算装置(如服务器1786(真实的或虚拟的))。感测装置1760可以构造为经过数据网络1784与服务器1786进行通信。在一些实施方案中，服务器1786可以位于远离感测装置1760的位置。服务器1786可以与数据库1788进行数据通信。数据库1788可以用于存储例如本文中所描述的各种受试者信息。在一些实施方案中，该数据库可以具体地包括电子医学数据库，其包含有关于受试者的健康状态的数据、与各种状况(例如从大的受试者数据集的机器学习分析中所生成)相关的数据的模式、人口统计学数据等。在一些实施方案中，数据库1788和/或服务器1786或者其组合可以存储由化学传感器所生成的数据以及通过机器学习分析所生成的数据输出。
110.现在参见图18，示出了根据本文中各种实施方案的化学传感器元件308的一部分的示意图。多个离散石墨烯变容二极管1802可以以阵列的形式设置在化学传感器元件308上。在一些实施方案中，化学传感器元件可以包括在阵列中配置的多个离散石墨烯变容二极管。在一些实施方案中，多个离散石墨烯变容二极管可以是相同的，而在其他实施方案中多个离散石墨烯变容二极管可以是相互不同的。本文中的离散石墨烯变容二极管可以是如在2014年1月3日提交的美国专利第9,513,244号中更详细地描述的，该专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
111.这些离散石墨烯变容二极管可以包括具有石墨烯表面的表面修饰的离散石墨烯变容二极管。离散石墨烯变容二极管的表面修饰可以构造为对疾病状态的一个或多个生物标志物进行检测。表面修饰可以包括检测生物标志物的表面修饰，这些生物标志物包括dna、rna、核仁蛋白、肿瘤细胞、细胞表面受体蛋白、c反应蛋白、转录因子、细胞因子、挥发性有机化合物、外泌体、或者其衍生物和片段。
112.在一些实施方案中，离散石墨烯变容二极管可以是异类的，因为就与特定生物标志物的结合行为或特异性而言它们是相互不同的(成组的或者作为单独的离散石墨烯变容二极管)。在一些实施方案中，为了验证目的，一些离散石墨烯变容二极管可以为复制的，但与其他离散的石墨烯变容二极管是不同的。在其他的实施方案中，就与特定生物标志物的结合行为或特异性而言，离散石墨烯变容二极管可以是同类的。虽然图18的离散石墨烯变容二极管1802被图示为编组入网格中的盒，但应当理解的是离散石墨烯变容二极管可以采用许多不同的形状(包括但不限于：各种多边形、圆形、卵形、不规则形状，等)，相应地各组的离散石墨烯变容二极管可以布置成许多不同的图案(包括但不限于：星形图案、曲折图案、辐射状图案、符号图案，等)。
113.在一些实施方案中，穿过测量区的长度1812和宽度1814的特定离散石墨烯变容二极管1802的顺序可以是大致随机的。在其他实施方案中，该顺序可以为特定的。例如，在一
些实施方案中，可以对测量区进行安排，使得具有较低分子量的用于生物标志物的特定离散石墨烯变容二极管1802位于相对于位于更靠近进气流的具有较高分子量的生物标志物的特异性离散石墨烯变容二极管1802而言更加远离进气流的位置。因此，可以利用可用于提供不同分子量化学化合物之间的分离的色谱效应以提供化学化合物与相应离散石墨烯变容二极管的优化结合。
114.离散石墨烯变容二极管的数量可以为约1至约100,000。在一些实施方案中，离散石墨烯变容二极管的数量可以为约1至约10,000。在一些实施方案中，离散石墨烯变容二极的数量管可以为约1至约1,000。在一些实施方案中，离散石墨烯变容二极管的数量可以为约2至约500。在一些实施方案中，离散石墨烯变容二极管数量可以为约10至约500。在一些实施方案中，离散石墨烯变容二极管的数量可以为约50至约500。在一些实施方案中，离散石墨烯变容二极管的数量可以为约1至约250。在一些实施方案中，离散石墨烯变容二极管的数量可以为约1至约50。
115.在一些实施方案中，适合在本文中使用的每个离散石墨烯变容二极管可以包括一个或多个电路的至少一部分。通过举例，在一些实施方案中，每个离散石墨烯变容二极管可以包括一个或多个被动电路中的全部或部分。在一些实施方案中，可以形成石墨烯变容二极管可以使得它们直接地并入于电路上。在一些实施方案中，可以形成石墨烯变容二极管使得它们晶圆粘接到该电路。在一些实施方案中，石墨烯变容二极管可以包括整体的读出电子器件，如读出整体电路(roic)。在结合时该电路的电学性能(包括电阻或电容)可以发生变化，例如与来自液体生物样品的成分的特异性和/或非特异性结合。许多不同类型的电路可以用于从化学传感器元件中采集数据，并且将在下面关于图18和图19进行论述。
116.在一些实施方案中，本文中具体化的离散石墨烯变容二极管可以包括石墨烯基可变电容器(或石墨烯变容二极管)。现在参见图19，示出了根据本文中实施方案的离散石墨烯变容二极管1802的示意图。应当理解的是，离散石墨烯变容二极管可以以具有各种几何形状的各种方法而制备，并且图19中所示出的离散石墨烯变容二极管仅仅是根据本文中各实施方案的一个实例。
117.离散石墨烯变容二极管1802可以包括绝缘体层1902、栅电极1904(或“栅极接头”)、介电层(在图19中未示出)、一个或多个石墨烯层(如石墨烯层1908a和1908b)、和接触电极1910(或“石墨烯接头”)。在一些实施方案中，石墨烯层1908a-1908b可以是相邻的，而在其他实施方案中石墨烯层1908a-b可以是不相邻的。栅电极1904可以沉积于形成于绝缘体层1902中的一个或多个凹部内部。绝缘体层1902可以由形成于硅衬底(晶圆)上的绝缘材料制成(如二氧化硅))，等。栅电极1904可以由导电材料制成，如铬、铜、金、银、钨、铝、钛、钯、铂、铱、及其任意组合或合金，其可以沉积于顶部上或者埋在绝缘体层1902内部。介电层可以设置在绝缘体层1902和栅电极1904的表面上。石墨烯层1908a-1908b可以设置在介电层上。
118.离散石墨烯变容二极管1802包括八个栅指电极1906a-1906h。应当理解的是，虽然离散石墨烯变容二极管1802显示有八个栅指电极1906a-1906h，但可以想到任意数量的栅电极指构造。在一些实施方案中，单独石墨烯变容二极管可以包括少于八个的栅指电极。在一些实施方案中，单独石墨烯变容二极管可以包括多于八个的栅指电极。在其他实施方案中，单独石墨烯变容二极管可以包括两个栅指电极。在一些实施方案中，单独石墨烯变容二
极管可以包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多的栅指电极。
119.离散石墨烯变容二极管1802可以包括设置在石墨烯层1908a和1908b的各部分上的一个或多个接触电极1910。接触电极1910可以由导电材料制成，如铬、铜、金、银、钨、铝、钛、钯、铂、铱、及其任意组合或合金。示例性石墨烯变容二极管的其他方面可以发现于2014年1月3日提交的美国专利第9,513,244号，该专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
120.通过在特定电压下和/或在一定范围的电压中传输激励电流，可以对石墨烯变容二极管的电容进行测量。对电容进行测量将反映生物标志物结合状态的数据提供给石墨烯变容二极管。各种测量电路可以用于对石墨烯变容二极管的电容进行测量。
121.现在参见图20，示出了根据本文中各种实施方案的用以对多个离散石墨烯变容二极管的电容进行测量的电路的示意图。该电路可以包括与多路复用器2004进行有线电通信的电容-数字转换器(cdc)2002。该多路复用器2004可以提供与多个石墨烯变容二极管2006的选择性有线电通信。与石墨烯变容二极管2006的其他侧的连接可以用开关2003(如由cdc控制)加以控制，并且可以提供与第一数字模拟转换器(dac)2005和第二数字模拟转换器(dac)2007的选择性有线电通信。dacs2005、2007的其他侧可以连接到总线设备2010，或者在某些情况下连接到cdc2002。该电路还可以包括下面将更详细地论述的微控制器2012。
122.在这种情况下，来自cdc的激励信号控制两个可编程数字模拟转换器(dacs)的输出电压之间的转换。在dacs之间的程序控制电压差决定了激励幅值，从而给测量提供另一个可编程比例因子吧并且允许相比由cdc所指定的更宽范围的电容的测量。对电容进行测量的偏置电压等于在cdc输入处的偏置电压(经由多路复用器，通常等于vcc/2，其中vcc是供电电压)与是可编程的激励信号的平均电压之间的差。在一些实施方案中，缓冲放大器和/或旁路电容可以在dac输出处使用，以在转换期间维持合适的电压。可以使用许多不同范围的直流偏置电压。在一些实施方案中，直流偏置电压的范围可以为-3v至3v、或者-1v至1v、或者-0.5v至0.5v。
123.许多不同方面可以基于电容数据进行计算。例如，可以计算的各方面包括电容-电压的最大斜率、在基线值上方电容-电压的最大斜率中的变化、电容-电压的最小斜率、在基线值上的电容-电压的最小斜率中的变化、最小电容、在基线值上方的最小电容中的变化、在最小电容(狄拉克点)处的电压、在最小电容处的电压中的变化、最大电容、最大电容的变化、最大电容与最小电容的比率、反应时间常数、和在不同离散石墨烯变容二极管之间尤其在具有用于不同生物标志物特异性的不同离散石墨烯变容二极管之间的任何前述值的比率。
124.以上的计算方面可以用于各种诊断目的。在某些情况下，以上的计算方面可以是气体样品的特定挥发性有机成分的一致性和/或浓度的指示。因此，每个上述计算值可以用作不同的数据片，该数据片构成用于给定受试者和/或给定气体样品的模式的部分。另外如本文中的其他地方所描述，然后可以通过如机器学习的技术或其他技术使该模式与先前存在的模式或者从大存储数据集中衍生的实时确认模式相匹配，其中判定这种模式是各种疾病或疾病状态的特征。上述的计算方面也可以用于其他目的，如诊断及其他。
125.在一些实施方案中，如上面所描述的计算可以由控制器电路执行。该控制器电路可以构造为接纳显示石墨烯变容二极管的电容的电信号。在一些实施方案中，控制器电路可以包括用以执行这些计算的微控制器。在一些实施方案中，控制器电路可以包括与测量
电路进行有线电通信的微处理器。该微处理器系统可以包括部件，如地址总线、数据总线、控制总线、时钟、cpu、处理装置、地址解码器、ram、rom等。在一些实施方案中，控制器电路可以包括与测量电路进行有线电通信的计算电路(如专用集成电路-asic)。
126.另外，在一些实施方案中，该系统可以包括非易失性存储器，其中存储有用于特定传感器的敏感度校准信息。通过举例，该传感器可以在生产设备中进行测试，其中可以确定其对各种生物标志物(如vocs)的敏感度然后存储于eprom或类似的部件中。另外或者可替代地，当受试者数据被发送至中央位置用于分析和诊断时，敏感度校准信息可以存储于中央数据库中并且附上传感器序列号。这些部件可以包括本文中所描述的硬件的任何零件。
127.在本文中的一些实施方案中，这些部件可以构造为在网络(如因特网或类似的网络)上进行通信。在各种实施方案中，可以包括中央存储与数据处理设备。在一些实施方案中，可以将在受试者(局部)存在下从传感器中采集的数据可以经由因特网或类似的网络发送至中央处理设施(远程)，并且可以对正在进行评估的来自特定受试者的模式与数千或数百万其他受试者的模式进行比较，许多的这些受试者以前已诊断有各种疾病并且其中在这种情况下数据已被存储。模式匹配算法可以用于发现其他受试者或者目前受试者的模式最类似类别的受试者(例如疾病或疾病特异性类别)。各类别的受试者可以包括具有给定疾病或疾病状态的预定可能性。以这种方式，在模式匹配之后可以将具有给定疾病或疾病状态的可能性经过数据网络反向提供至其中受试者目前所位于的设施。
128.在一些实施方案中，电路可以包括主动和被动感测电路。这种电路可以执行有线(直接电接触)或无线感测技术。现在参见图21，示出了根据本文中各种方面的无源传感器电路2102及读出电路2122的一部分的示意图。在一些实施方案中，无源传感器电路2102可以包括金属氧化物石墨烯变容二极管2104(其中rs代表串联电阻并且cg代表联接到电感器2110的变容二极管电容器)。在一些实施方案中，读出电路2122可以包括具有电阻2124和电感2126的读取线圈。然而，应当理解的是，图15和16中所示出的电路仅仅是示例性的方法。本文中涵盖了许多不同的方法。
129.现在参见图22，示出了根据本文中各种实施方案的显示石墨烯变容二极管的电容相对于直流偏置电压的关系的示例性曲线图。如图22中所示的电容-电压曲线可以通过，在使化学传感器暴露于从受试者的液体生物样品中散发出的气体的同时，利用如图15和16中所描述的电路测量一定的偏置电压范围内的电容而建立。在一些实施方案中，偏置电压的范围可以包括-3v至3v。在一些实施方案中，直流偏置电压的范围可以为-2v至2v、或者-1.5v至1.5v、或者-1v至1v、或者-0.5v至0.5v。其他方法
130.本文中的其他方法可以针对特定的疾病状态(如膀胱癌)。现在参见图23，示出了根据本文中各种实施方案的用于对受试者中的疾病状态进行检测的方法2300的示意图。方法2300可以包括用于对受试者中的膀胱癌进行检测的方法。方法2300可以包括在步骤2302从受试者中获得尿液或血液样品。该方法可以包括在步骤2304将液体生物样品置于容器中。方法2300可以包括在步骤2306使尿液或血液样品与第一化学传感器元件接触，其中第一化学传感器元件包括多个离散的石墨烯变容二极管。该方法可以包括在步骤2308感测并存储每个离散石墨烯变容二极管的电容以获取第一样品数据集。该方法还可以包括在步骤2310将第一样品数据集分类为一个或多个预先设定的疾病状态。在各种实施方案中，方法
2300可以包括将第一样品数据集分类为一个或多个预先设定的疾病状态，包括i期膀胱癌、ii期膀胱癌、iii期膀胱癌、或iv期膀胱癌。液体生物样品处理
131.当理解的是，根据本文中的实施方案，当从受试者中获得液体生物样品时，可以应用各种液体生物样品收集、处理、和储存技术。可以使用创伤性或无创伤收集方法从受试者中获得液体生物样品。该收集方法可以包括从受试者中收集微创样品，例如在尿液收集和抽血等的情况下。在一些实施方案中，将生物样品进行轻度处理并且在其他实施方案中根本不对液体生物样品进行处理。在一些实施方案中，可以获得肿瘤样品并处理成液体悬浮物。
132.一旦已从受试者中获得液体生物样品并置于容器中，便可以将液体生物样品加以储存用于将来使用或者可以将其立即使用。在一些实施方案中，可以在预定的温度和湿度下将液体生物样品培养达预定量的时间。在培养期间，可用热源将液体生物样品加热，以将该样品维持在给定的温度范围内。在一些实施方案中，该温度范围可以包括生理温度范围，如35摄氏度(℃)至39℃。虽然在一些实施方案中可以将液体生物样品维持在生理温度，但在其他实施方案中可以将液体生物样品维持在生理范围之外的温度。例如，可以将液体生物样品维持在约10℃至约30℃的温度。在其他实施方案中，可以将液体生物样品维持在25℃至40℃的温度。在其他实施方案中，可以将液体生物样品维持在40℃至50℃的温度。在一些实施方案中，可以将液体生物样品用惰性气体进行通气。通过举例，可以在给定的时间段中以逐步的方式将液体生物样品进行通气。分类和模式匹配
133.将样品数据集分类为一个或多个预先设定的疾病分类可以根据许多不同的机器学习技术(如模式识别)而执行。分类可以包括利用模式匹配或模式识别算法对样品数据集与一个或多个预先确定的模式进行比较，以确定该模式是最佳匹配的模式，其中该特定的预先确定模式是表明受试者的疾病状态的最佳匹配。
134.通过举例，在大的受试者数据集中的模式可最初经由机器学习分析或者另一个类似的算法技术而确定。与特定疾病状态分类相关的模式可以从经标记的“训练”数据(监督学习)中或者在没有经标记数据的情况下(无监督学习)得到。
135.本文中使用的用于模式匹配的算法可以包括但不限于：分类算法(预测分类标签的有监督算法)、聚类算法(预测分类标签的无监督算法)、集成学习算法(用于将多种学习算法组合到一起的有监督元算法)、用于预测任意结构的标签集一般算法、多线性子空间学习算法(利用传感器表示法预测多维数据的标签)、实数值序列标注算法(预测实数值标签的序列)、回归算法(预测实数值标签)、和序列标注算法(预测分类标签的序列)。
136.分类算法可以包括参数化算法(如线性判别分析、二次判别分析、和最大熵分类器)及非参数算法(如决策树、核估计、朴素贝叶斯分类器、神经网络、感知机、和支持向量机)。聚类算法可以包括分类混合模型、深度学习法、层次聚类、k均值聚类、关联聚类、和核主成分分析。集成学习算法可以包括自适应提升、集成学习、集成平均、和混合专家。用于预测任意结构标签集的一般算法可以包括贝叶斯网络和马尔可夫随机场。多线性子空间学习算法可以包括多线性主成分分析(mpca)。实数值序列标注算法可以包括卡尔曼滤波器和粒子滤波器。回归算法可以包括有监督方法(如高斯过程回归、线性回归、神经网络和深度学
习方法)和无监督方法(如独立成分分析和主成分分析)两者。序列标注算法可以包括有监督方法(如条件随机场、隐马尔科夫模型、最大熵马尔可夫模型、和循环神经网络)和无监督方法(隐马尔科夫模型和动态时间规整)两者。治疗的方法
137.本文中的实施方案可以具体地包括对受试者中疾病状态进行治疗的方法。该方法可以包括从受试者中获得液体生物样品并将其置于具有在液体生物样品上方或周围的顶部空间的容器中。该方法还可以包括使液体生物样品和/或在顶部空间内部的气体与化学传感器元件接触，其中该化学传感器元件包括多个离散石墨烯变容二极管。该方法还可以包括感测并存储离散石墨烯变容二极管的电容以获取一种或多种样品数据集。该方法还可以包括将样品数据集分类为一个或多个预先设定的疾病状态分类。该方法还可以包括基于疾病状态分类而确认疗法以对受试者进行治疗。
138.通过举例，下面在表1中提供了一个示例性分类集和用于疾病状态的可行治疗。表1
139.应当指出的是，如在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”、和“该”包括复数所指对象，除非上下文另有明确规定。也应当指出的是，词语“或者”通常是以包含“和/或”的其含义而应用，除非上下文另有明确规定。
140.也应当指出的是，如说明书和所附权利要求中使用的短语“构造为”描述了系统、装置、或者构成为或构造为执行特定任务或者采用特定构型的其他结构。短语“构造为”可以与其他类似的短语(如布置为和构造为、构成且布置为、构成为、制造为和布置为等)互换地使用。
141.本说明书中的所有公开和专利申请是本发明所属领域的技术人员的水平的标示物。所有公开和专利申请以引用的方式并入本文中如同各单独公开或专利申请以引用的方式的具体地且单独地指示的相同程度。
142.如本文中使用的，用端点对数值范围的叙述应该包括归入该范围内的所有数字(例如，2至8包括2.1、2.8、5.3、7，等)。
143.本文中所使用的标题是用于与依据37cfr1.77的建议的一致性而提供或者提供组织线索。这些标题不应该被视为限制或表征在可从本公开中公布的任何权利要求中所陈述的发明。作为一个示例，尽管标题指的是“技术领域”，但这种权利要求不应受到在此标题下中所选择语言用以描述所谓的技术领域的限制。此外，在“背景技术”中对技术的描述并不是承认该技术是本公开中的任何发明的现有技术。“发明内容”也不被认为是在所公布权利要求中所陈述发明的特征描述。
144.本文中描述的实施方案并非意图是详尽无遗的或者将本发明局限于在以下详细描述中所公开的确切形式。相反，对这些实施方案进行选择和描述以便本领域中的其他技术人员可以理解并了解原理和实施。因此，已参考各种具体和优选的实施方案和技术对各方面进行了描述。然而，应当理解的是，在留在本发明的精神和范围内的前提下，可做出许多变更和修改。