用于流体色谱法降噪的组合式混合器装置的制作方法

用于流体色谱法降噪的组合式混合器装置
1.相关申请
2.本技术要求获得于2020年7月7日提交的名称为“用于液相色谱法的混合器(mixer for liquid chromatography)”的美国临时专利申请序列号63/048,684和2020年9月22日提交的名称为“用于液相色谱法降噪的组合式混合器装置(combination mixer arrangement for noise reduction in liquid chromatography)”的美国临时专利申请序列号63/081,524的在先申请日的权益，这些申请的全部内容通过引用方式并入本文中。
技术领域
3.本发明整体涉及色谱法。更具体地，本发明涉及一种用于色谱系统的混合器装置，用于使上游泵产生的噪音最小化。


背景技术：

4.色谱法是将混合物分离成其组分的一组技术。已明确建立的用于流体色谱系统的分离技术包括hplc(高效液相色谱)、uplc(超高效液相色谱)和sfc(超临界流体色谱)。hplc系统使用传统上介于1,000psi(磅/平方英寸)至约6,000psi之间的范围内的高压来产生填充柱中的液相色谱(lc)所需的流。与hplc相比，uplc系统使用具有较小颗粒物的柱和接近20,000psi的较高压力来递送流动相。sfc系统使用高度可压缩的流动相，该流动相通常采用二氧化碳(co2)作为主要组分。
5.在许多这样的流体色谱应用中，可取的是混合连续流动的流体。例如，在液相色谱法中，使用泵向色谱柱递送精确的溶剂成分，以达到分离液体混合物的目的。泵递送的流动成分可随时变化，并且期望在其流动时共混或混合料流，以消除成分不连续性，该成分不连续性可能对样品检测造成干扰。在大多数情况下，液相色谱系统以层流机制运行，无湍流来帮助混合，混合器需要创造性的设计来促进受控分散。多种混合器可用于在液相色谱系统中实现可取的流体混合。例如，有许多大体积混合器可以有效混合，但这样做会增加液体或溶剂必须流过的体积，从而大大增加测试时间，降低吞吐量。相反，相对于其延迟体积而言，填料珠液相色谱混合器的效率低下，难以制造，而且易受污染和堵塞。
6.测试表明，成分噪音的主要来源之一是由于泵的冲程。由于液相色谱泵往往是活塞式或注射器式正排量泵，所以流量以不连续冲程被递送到系统中。在给定冲程中，溶剂的体积往往混合得非常好，但在冲程之间往往会出现成分不连续性，在某些色谱条件下，这会导致在泵的冲程频率下引入噪音。这种噪音会降低样品定量的精度，并使一些样品无法检测到。
7.因此，本领域需要一种能消除或减少上述缺陷的混合器。


技术实现要素：

8.在一个示例性实施方案中，一种用于色谱系统的混合器装置包括：第一频率瞄准混合器，该第一频率瞄准混合器包括联接在入口与出口之间的第一流动通道以及联接在该
入口与该出口之间的第二流动通道，该第二流动通道包括体积补偿区，该体积补偿区被配置为延迟流体传播通过该第二流动通道，其中该体积补偿区被配置为减少或消除在第一目标频率下偏离所需成分的成分溶剂料流的流体成分振荡；和残余噪音瞄准混合器，该残余噪音瞄准混合器与该频率瞄准混合器流体串联联接，该残余噪音瞄准混合器被配置为抑制该成分溶剂料流中的非周期性基线噪音。
9.附加地或替代地，该混合器装置进一步包括：第二频率瞄准混合器，该第二频率瞄准混合器包括联接在入口与出口之间的第一流动通道以及联接在该入口与该出口之间的第二流动通道，该第二流动通道包括体积补偿区，该体积补偿区被配置为延迟流体传播通过该第二流动通道，其中该体积补偿区被配置为减少或消除在与该第一目标频率不同的第二目标频率下偏离所需成分的成分溶剂料流的流体成分振荡；并且其中该第二频率瞄准混合器与该第一频率瞄准混合器流体串联连接。
10.附加地或替代地，该残余噪音瞄准混合器包括分散结构，该分散结构具有产生流动方向各向异性的多个流动通道。
11.附加地或替代地，该残余噪音瞄准混合器包括混合盘，该混合盘具有位于该多个流动通道之间的入口面和出口面，其中该混合盘包括具有随机多孔结构的分散介质。
12.附加地或替代地，该残余噪音瞄准混合器相对于该第一频率瞄准混合器位于下游装置中。
13.附加地或替代地，该第一频率瞄准混合器的第一流动通道包括第一流量限制器区，该第一流量限制器区的水力阻力大体代表该第一流动通道的水力阻力，并且其中该第二流动通道包括与该体积补偿区流体串联连接的第二流量限制器区，该第二流量限制器区的水力阻力大体代表该第二流动通道的水力阻力。
14.附加地或替代地，该残余噪音瞄准混合器的体积是该成分溶剂料流中非周期性基线噪音的噪音体积的1倍至2倍。
15.在另一个示例性实施方案中，一种流体色谱系统包括：至少一个溶剂库；至少一个泵，该至少一个泵连接到该至少一个溶剂，该至少一个泵被配置为从该至少一个溶剂库向下游泵送成分溶剂料流；混合器装置，该混合器装置位于该至少一个泵的下游，该混合器装置包括：第一频率瞄准混合器，该第一频率瞄准混合器包括联接在入口与出口之间的第一流动通道以及联接在该入口与该出口之间的第二流动通道，该第二流动通道包括体积补偿区，该体积补偿区被配置为延迟流体传播通过该第二流动通道，其中该体积补偿区被配置为减少或消除在第一目标频率下偏离所需成分的成分溶剂料流的流体成分振荡；和残余噪音瞄准混合器，该残余噪音瞄准混合器与该频率瞄准混合器流体串联连接，该残余噪音瞄准混合器被配置为抑制该成分溶剂料流中的非周期性基线噪音；样品注射器，该样品注射器位于该混合器装置的下游，该样品注射器被配置将样品注入到该溶剂的出口流中；色谱柱，该色谱柱位于该样品注射器的下游，该色谱柱被配置为对该样品进行分离；和检测器，该检测器位于该色谱柱的下游。
16.附加地或替代地，该第一目标频率是与该至少一个泵的全冲程体积有关的高频噪音。
17.附加地或替代地，该第一频率瞄准混合器的该体积补偿区约为该至少一个泵的全冲程体积的四分之一。
18.附加地或替代地，该混合器装置进一步包括：第二频率瞄准混合器，该第二频率瞄准混合器包括联接在入口与出口之间的第一流动通道以及联接在该入口与该出口之间的第二流动通道，该第二流动通道包括体积补偿区，该体积补偿区被配置为延迟流体传播通过该第二流动通道，其中该体积补偿区被配置为减少或消除在与该第一目标频率不同的第二目标频率下偏离所需成分的成分溶剂料流的流体成分振荡；并且其中该第二频率瞄准混合器与该第一频率瞄准混合器流体串联连接。
19.附加地或替代地，该第二频率瞄准混合器流体连接至该第一频率瞄准混合器的下游和该残余噪音瞄准混合器的上游，并且其中该第二目标频率是在该第一频率瞄准混合器减少或消除流体成分振荡后留下的低频率残余噪音。
20.附加地或替代地，该残余噪音瞄准混合器被配置为通过以下至少一项来抑制该成分溶剂料流中的非周期性基线噪音：使与对应于该至少一个泵的全冲程体积的高频噪音有关的残余噪音平滑；并且进一步抑制该低频率残余噪音的振幅。
21.附加地或替代地，该残余噪音瞄准混合器包括分散结构，该分散结构具有产生流动方向各向异性的多个流动通道。
22.附加地或替代地，该残余噪音瞄准混合器包括混合盘，该混合盘具有位于该多个流动通道之间的入口面和出口面，其中该混合盘包括具有随机多孔结构的分散介质。
23.附加地或替代地，该残余噪音瞄准混合器位于该第一频率瞄准混合器的下游。
24.附加地或替代地，该第一频率瞄准混合器的第一流动通道包括第一流量限制器区，该第一流量限制器区的水力阻力大体代表该第一流动通道的水力阻力，并且其中该第二流动通道包括与该体积补偿区流体串联连接的第二流量限制器区，该第二流量限制器区的水力阻力大体代表该第二流动通道的水力阻力。
25.附加地或替代地，该残余噪音瞄准混合器的体积是该至少一个泵的全冲程体积的1倍至2倍。
26.在另一个示例性实施方案中，一种在流体色谱系统中混合流体的方法包括：通过至少一个流体泵向混合器装置提供成分溶剂料流，该混合器装置包括第一频率瞄准混合器和残余噪音瞄准混合器；通过该第一频率瞄准混合器接收该成分溶剂料流；通过该第一频率瞄准混合器减少或消除成分溶剂料流中偏离在第一目标频率下的所需成分的流体成分振荡；通过与该频率瞄准混合器流体串联连接的残余噪音瞄准混合器接收该液体；以及通过该残余噪音瞄准混合器抑制该成分溶剂料流中的非周期性残余基线噪音。
27.附加地或替代地，该混合器装置进一步包括与该第一频率瞄准混合器流体串联连接的第二频率瞄准混合器，并且该方法进一步包括：通过该第二频率瞄准混合器接收该成分溶剂料流；以及通过该第二频率瞄准混合器减少或消除该成分溶剂料流中偏离在与该第一目标频率不同的第二目标频率下的所需成分的流体成分振荡。
附图说明
28.通过结合附图参考下面的描述，可以更好地理解本发明的上述优点和其他优点，附图中相同的附图标号是指各个附图中相同的元件和特征。为清楚起见，并非每个元件都在每个附图中标记。附图不一定按比例绘制，而重点在于示出本发明的原理。
29.图1描绘了根据一个实施方案的具有混合器装置的液相色谱系统的示意图。
30.图2a描绘了根据一个实施方案的图1的液相色谱系统的混合器装置的实施方案的示意图。
31.图2b描绘了根据一个实施方案的图2a的混合器装置的实施方案的图片。
32.图3a描绘了根据一个实施方案的图1的液相色谱系统的混合器装置的第一频率瞄准混合器的实施方案的示意图。
33.图3b描述了根据一个实施方案具有第一规则频率的成分噪音随时间变化的图形表示。
34.图3c描述了根据一个实施方案在成分流经第一频率瞄准混合器之后，成分噪音随时间变化的图形表示。
35.图4a描绘了根据一个实施方案的图1的液相色谱系统的混合器装置的第二频率瞄准混合器的实施方案的示意图。
36.图4b描述了根据一个实施方案在成分流经第一频率瞄准混合器之后但在第二频率瞄准混合器之前，成分噪音随时间变化的图形表示。
37.图4c描述了根据一个实施方案在成分流经第二频率瞄准混合器之后，成分噪音随时间变化的图形表示。
38.图5a描绘了根据一个实施方案的图1的液相色谱系统的混合器装置的残余噪音瞄准混合器的实施方案的示意图。
39.图5b描述了根据一个实施方案在成分流经第一和第二频率瞄准混合器之后但在残余噪音瞄准混合器之前，成分噪音随时间变化的图形表示。
40.图5c描述了根据一个实施方案在成分流经残余噪音瞄准混合器之后，成分噪音随时间变化的图形表示。
41.图6描绘了根据一个实施方案的频率瞄准混合器的示意图。
42.图7描绘了根据一个实施方案的另一个频率瞄准混合器的示意图。
43.图8描绘了根据一个实施方案的图1的液相色谱系统的混合器装置的残余噪音瞄准混合器的示意图。
44.图9a和图9b分别示出了用于液相色谱系统的混合器的实施方案的透视图和剖面示意图。
45.图10a、10b和10c分别是混合器的示例的侧视图、端视图和剖面图，该混合器可用于混合液相色谱系统中的成分溶剂料流。
46.图11是图10c所示的环形环的分解图，示出了环形环内容纳的部件。
47.图12是分形流量分配器的示例。
48.图13是分形流量分配器的另一个示例。
49.图14示出了混合盘的实施方案的一部分。
50.图15a至15d示出了可用于三维制造工艺的光掩模，该工艺包括对聚合物材料进行连续紫外线固化以建立混合盘。
51.图16a和16b示出了用于形成混合器的实施方案的流量分配器的两个板的下游表面。
52.图17描述了在盘式混合器的一个实施方案中流量分配器的第二板的开口相对于流量收集器的第一板上的开口的关系。
53.图18a和18b示出了用于形成混合器的另一个实施方案的流量分配器的两个板的下游表面。
54.图19描绘了在混合器的另一个实施方案中流量分配器的第二板的开口相对于流量收集器的第一板的开口的关系。
具体实施方式
55.在本说明书中提到“一个实施方案”或“实施方案”表示结合实施方案描述的特定特征、结构或特性包括在本教导的至少一个实施方案中。对本说明书内的特定实施方案的引用不一定都指代相同的实施方案。
56.现在将参考如附图所示的本教导的示例性实施方案来更详细地描述本教导。虽然结合各种实施方案和示例描述了本教导，但是本教导不旨在限制于此类实施方案。相比之下，本教导涵盖各种替代、修改和等同物，如本领域的技术人员将理解。能够使用本文教导的普通技术人员将认识到在如本文所述的本公开的范围内的附加实施方式、修改和实施方案，以及其他使用领域。
57.如本文所用，流动相是用于携带样品并穿过液相色谱系统的固定相的溶剂或溶剂的混合物。流动相可为梯度流动相，在该梯度流动相中流动相的组成随时间变化。流动相在本文中也可称为系统流，该系统流通常从流动相的源头流到至少液相色谱系统的检测器。
58.简而言之，本发明涉及一种用于色谱系统的混合器装置，其能使上游产生的噪音最小化。混合器装置包括至少两个独立部件-与一个或多个无源残余噪音瞄准混合器串联联接的一个或多个频率瞄准混合器。
59.符合本发明的混合器装置可进一步被配置为消除和/或以其他方式减少成分中的流体振荡，这些振荡因一个或多个频率而偏离所需的成分。例如，在本文所述的情况下，位于本发明所实施的混合器装置的上游的一个或多个泵(例如一个单个四元泵或两个二元泵)可被配置为向混合器的下游泵送流体。然而，在通过本发明所实施的混合器装置进行混合之前，泵排出的成分未充分混合。根据泵的情况，泵下游的成分从所需的成分中振荡，本领域称为“成分波纹”。这种不想要的成分变化可能发生在取决于正在使用的上游泵系统的频率上，并且色谱系统设计者可能知道，因此本发明所实施的混合器装置可以特别配置成根据下文所述的实施方案消除或减少一个或多个频率的成分波纹或变化。
60.无论泵被设定为泵送恒定数量的溶剂，还是被设定为递送梯度溶剂，本文所述的混合器都可以被配置为减少或消除这种多余的成分波纹。在这两种情况下，在给定时间点存在理想成分。以给定频率的成分振荡形式出现的任何偏离所需成分都是多余的，并且可以通过本文所述的混合器来防止。
61.本发明所实施的混合器装置也被配置为减少液相色谱系统中一个四元泵和/或两个二元泵产生的低频噪音。这个问题在使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水流动相混合物的反相hplc梯度中会特别不利。这样的流动相会导致信噪比的明显损失，检测到的峰数减少，以及对复杂样品混合物鉴定中存在的化合物的鉴定不完全。因此，本发明所实施的混合器装置被配置为通过以下方式来防止这些问题：减少信噪比的损失，增加检测到的峰数，并增加对存在于复杂样品混合物鉴定中的化合物的识别。
62.因此，本发明的实施方案被配置为通过以下方式降低准周期性、低频、基线信号噪
音的总体振幅：将一个或多个分流混合器串联联接起来，用于干扰破坏周期性噪音，并配有剩余的降噪混合器，例如盘形混合器，用于抑制破坏性干扰后的噪音振幅。
63.图1描绘了根据一个实施方案的具有混合器装置100的液相色谱系统10的示意图。液相色谱系统10可以是hplc、uplc等。液相色谱系统10包括溶剂递送系统，该递送系统包括多个溶剂库18a、18b、18c、18d。溶剂库与梯度比例阀16相连，梯度比例阀将合并的溶剂提供给四元泵12。四元泵12通过流体导管吸取溶剂，该流体导管可以是流体管道、管路、管或通道。
64.虽然未示出，但设想的液相色谱系统10的其他实施方案可以是具有两个二元泵的二元泵系统(即，使用二元溶剂管理器bsm系统)。因此，本发明可包含在包括两个高压混合泵的bsm系统中，这些高压混合泵存在因泵循环产生的频率导致流量扰动。在这种情况下，多余的成分波动的频率在这些bsm系统中可以是固定的。在下文中，虽然示出了四元泵12，但应该理解，本文描述的混合器以及本文描述的概念适用于bsm系统以及四元溶剂管理器(qsm)系统。
65.四元泵12可以有单对泵头，并经由泵12上游的切换阀改变成分。四元泵12可以被配置为利用切换阀递送至多四种不同的溶剂(如图所示，来自溶剂库18a、18b、18c、18d的溶剂)。发生本文所述的成分波纹是因为每次通过梯度比例阀16只递送一种溶剂到四元泵12。阀16在各种溶剂之间快速交替，以实现指定成分。然而，溶剂可能不在泵头中完全混合。此外，在设定成分随时间变化的梯度中，每个泵的冲程具有不同的成分。因此，在这种情况下，四元泵12会产生不理想的阶梯状递送成分曲线，这需要附加混合以在下游进行适当检测。
66.四元泵12的下游是混合器装置100。混合器装置100可以被配置为根据本文所述的实施方案被动地混合泵送的流体。虽然图2中示出并在下文中描述了混合器装置100的具体特征，但液相色谱系统10可以包括与本文所述的混合器装置实施方案一致的任何混合器。
67.在混合器装置100的下游示出了注射器14。注射器14可以作为样品管理器或其他部件或子系统的特征，被配置为将样品注射到来自混合器装置100的流体流中。注射器14可以包括具有样品环的注射器阀。样品管理器可以控制样品的注射，并且可以在两种状态之一下操作：加载状态和注射状态。在加载状态下，注射器14的注射器阀的位置使得溶剂管理器将样品加载到样品环中；在注射状态下，注射器14的注射器阀的位置改变，使得溶剂管理器将样品环中的样品从混合器装置100引入到连续流动的流动相中。
68.在注射器14的注射器阀处于注射状态的情况下，流动相将样品携带到柱22中。色谱柱22通过例如流体管与注射器14流体连通。色谱柱22可以被配置为根据本领域已知的技术进行样品分离。另一个流体管将柱22的输出端口联接到检测器24，例如质谱仪、uv检测器或任何其他检测器。通过流体管，检测器24可以被配置成接收来自柱22的样品的分离组分并产生输出，从该输出可以确定样品的分析物的种类和数量。本文所述的混合器可以降低分离组分的吸光度随时间变化的噪音。
69.所示的液相色谱系统10是用于示例性目的，在不脱离本发明范围的情况下，可以用任何已知的液相色谱系统的任何特征来修改、改变或替换所显示的各种特征。此外，虽然本发明以液相色谱系统为例进行了图示说明，但本文所述的混合器可用于任何流体系统，包括超临界流体色谱(sfc)系统或甚至非色谱应用。
70.在上述液相色谱系统10的一个示例性实施方案中，分别从溶剂库18a和18b中的每
一个递送两种溶剂。本实施方案中可以不使用其他溶剂库18c和18d。来自溶剂库18a的溶剂可以是含有0.1％三氟乙酸(tfa)的水。来自溶剂库18b的溶剂可以是含有0.1％tfa的乙腈(acn)。在这样的实施方案中，当来自溶剂库18a的溶剂通过时，粘在柱的tfa较多，当来自溶剂库18b的溶剂通过时，粘在柱上的tfa较少。以这种方式，成分的振荡将导致离开柱的tfa的量振荡。成分中的tfa吸收检测器24正在观测的波长的光。因此，混合器装置100被配置为防止在色谱图基线中看到的噪音波，否则，如果成分中存在多余的振荡或“成分波纹”，就会出现噪音波。这种振荡会干扰样品峰大小的量化，从而希望通过根据本文所述的实施方案的混合器装置100防止这种振荡。
71.图2a描绘了根据一个实施方案的图1的液相色谱系统10的混合器装置100的实施方案的示意图。图2b描绘了根据一个实施方案的图2a的混合器装置100的实施方案的图片。参照图2a和2b，混合器装置100包括第一频率瞄准混合器30，以及与第一频率瞄准混合器30串联联接的第二频率瞄准混合器40。残余噪音瞄准混合器50与第二频率瞄准混合器40串联连接。当并入到液相色谱系统10中时，第一频率瞄准混合器30位于最靠近泵12的上游端，而残余噪音瞄准混合器50位于最靠近注射器14和/或色谱柱22的下游端。然而，本发明并不限于残余噪音瞄准混合器位于一个或多个频率瞄准混合器的下游的这种装置。在其他实施方案中，一个或多个噪音瞄准混合器可以位于混合器装置中的频率瞄准混合器的上游。然而，已经发现，与仅将残余噪音瞄准混合器50置于一个或多个频率瞄准混合器30、40上游相比，将残余噪音瞄准混合器50置于一个或多个频率瞄准混合器30、40的下游能提供更好的混合和更少的成分变化。
72.虽然图2a和2b所示的实施方案示出了两个频率瞄准混合器和单个噪音瞄准混合器50，但本发明在这方面不受限制。所设想的实施方案可包括与一个或多个残余噪音瞄准混合器串联联接的一个或多个频率瞄准混合器的任何组合。例如，单个频率瞄准混合器可以与单个残余噪音瞄准混合器联接。通过另一个示例，在所示的实施方案中，第二残余噪音瞄准混合器可以从噪音瞄准混合器50的下游串联联接。虽然设想到其他实施方案，但已经发现图2a所示的实施方案特别能减少由液相色谱系统中的上游泵引起的波动产生的大部分成分噪音。
73.第一频率瞄准混合器30被图示为包括联接在入口31和出口39之间的第一流动通道32。频率瞄准混合器30包括也联接在入口31与出口39之间的第二流动通道34。因此，第一频率瞄准混合器30可以是分流混合器，据此引入到入口的流体被分成一个或多个平行路径。在所示的实施方案中，频率瞄准混合器30是具有两个平行路径的分流混合器。已经发现这样的双路径分流混合器针对的是与两个路径之间的体积补偿有关的特定频率的成分噪音振荡。
74.第一流动通道32被图示为包括第一流量限制器区33，而第二流动通道34被图示为包括位于第二流量限制器区33的上游的体积补偿区35。体积补偿区35可以被配置为延迟流体传播通过第二流动通道34。体积补偿区35可以在第一流动通道32和第二流动通道36之间产生体积差异，从而减少或消除溶剂料流在第一目标频率下偏离理想成分的流体成分振荡。在所示的实施方案中，第一目标频率可以是与泵12的全冲程体积对应的高频噪音。例如，泵12可以包括冲程体积132μl。在这样的实施方案中，体积补偿区35可以包括约33μl的总体积，这相当于泵12全冲程体积的1/4。这个比率被确定为在创造两个流动路径32、34的
破坏性干扰以抑制根据与泵12的132μl冲程体积相关的特定频率振荡的噪音发生方面特别有利。
75.具体来说，本发明将“频率瞄准”定义为具体抑制发生在与流过系统的特定体积的流体对应的特定频率下的成分振荡。“频率瞄准”的一种方法包括计算分流混合器中两个流动路径之间的体积差，并使该体积差相当于混合器所要抑制的振荡体积的1/4。例如，如果振荡对应于大约132μl的冲程体积，则频率瞄准可以包括创建分流混合器，由此第一路径比第二路径大约大33μl(132μl除以4)。由于体积补偿区可能包括流动路径的绝大部分，因此这个大约33μl的量将是针对这种振荡的体积补偿区的大致体积。其他技术可以发现“频率瞄准”，该频率瞄准可包括其他形式的分流混合器或其他类型的混合器。然而，无论实施方案如何，本文所述的“频率瞄准”混合器被配置为抑制在流过混合器的特定体积的流体相对应的特定频率下发生的成分振荡。虽然上述实施方案对应于具有132μl全冲程体积的特定泵，但对于其他泵的体积，可以考虑其他体积补偿区的体积。
76.第二频率瞄准混合器40可以与第一频率瞄准混合器30类似。然而，第二频率瞄准混合器可以包括两个平行路径之间不同的体积差。如图所示，第二频率瞄准混合器40包括在入口41与出口49之间联接的第一流动通道42。频率瞄准混合器40包括也联接在入口41与出口49之间的第二流动通道44。
77.与第一频率瞄准混合器30一样，第二频率瞄准混合器40的第一流动通道42被示为包括第一流量限制器区43，而第二流动通道44被示为包括位于第二流量限制器区43的上游的体积补偿区45。体积补偿区45可被配置为延迟流体传播通过第二流动通道44，第二流动通道的体积与第一频率瞄准混合器30的体积补偿区35不同。体积补偿区45可以在第一流动通道42和第二流动通道46之间产生体积差异，从而减少或消除溶剂料流在第二目标频率下偏离理想成分的流体成分振荡，第二目标频率不同于第一频率瞄准混合器30的第一目标频率。
78.在所示的实施方案中，第二目标频率可以是与泵12的低频噪音相对应的频率。通过使用上述包括冲程体积132μl的泵12的示例，在第一级频率瞄准后，所产生的低频噪音也可能包含在流体料流中。具体地说，这样的噪音可对应于与大约500μl的较大体积相对应的振荡频率。在这样的实施方案中，体积补偿区45可包括约125μl的总体积，这对应于约500μl低频噪音体积的1/4。
79.残余噪音瞄准混合器50被示为具有入口端口58、混合盘54和出口端口68。残余噪音瞄准混合器50可被配置为抑制成分溶剂料流中的非周期性基线噪音。例如，残余噪音瞄准混合器50可被配置为使来自与泵12的全冲程体积有关的高频噪音的残余噪音平滑，这些噪音甚至可能留在第一频率瞄准混合器30的下游。附加地或替代地，残余噪音瞄准混合器50可被配置为进一步抑制甚至可能留在第二频率瞄准混合器40的下游的低频噪音残余的振幅。频率瞄准混合器可以是包括混合盘的盘式混合器，该混合盘具有位于多个流动通道之间的入口面和出口面。混合盘可以包括例如具有随机多孔结构的分散介质。残余噪音瞄准混合器50的总体积可以是混合装置100之前的成分溶剂料流中基线噪音的噪音体积(即泵的全冲程体积)的1倍至2倍。例如，在一个实施方案中，残余噪音瞄准混合器50可以包括250μl的体积，其小于132μl冲程体积的2倍。
80.图2b描绘了根据一个实施方案的图2a的混合器装置100的实施方案的图片。如图
所示，两个分流混合器30、40的入口31、41和出口39、49是被配置为在入口处将流量分成两路，在出口处使流返回到一路的三通接头或配件。限流毛细管可以是例如长25cm的内径为75μm-100μm的通道。体积补偿区35、45包括具有上述指定体积的长管柱。此外，在本图中沿着第一和第二频率瞄准混合器30、40中的每一个的第二流动通道34、44包括各自的短柱37、47。短柱37、47各自可以是为4.6mm内径的柱，其长度可以是3cm。短柱37、47各自可以分别装入尺寸为10μm的惰性无孔颗粒珠。
81.图3a描述了根据流动相在第一相和频率25a进入的一个实施方案的图1的液相色谱系统的混合器装置的第一频率瞄准混合器30的实施方案的示意图。流动相在流量限制器33之后示出为具有第二相和频率26a的流动相，其与相和频率25a相比频率相同而相不同。流动相在从第二流动通道34的体积补偿区35和流量限制器36中出现后被示出为第三相和频率27a。第三相位和频率27a包括相移，该相移当流动相来自第二流动通道34时引起破坏性干扰。具有降低成分和噪音的流动相出现具有新兴的相位和频率28a。图3b描述了根据一个实施方案在泵12的132μl冲程体积下具有第一规则频率的成分噪音随时间变化的图形表示。虽然未示出，但应该理解的是，该图绘制了流动相从泵12出现后但在进入第一频率瞄准混合器30之前在混合器装置100的第一级处的吸收单位随时间的变化图3c描述了根据一个实施方案在流动相流经第一频率瞄准混合器30后成分噪音随时间变化的图形表示，同样以吸收单位随时间变化的形式绘制。如图所示，图3c的图形表示的成分噪音示出了少得多的噪音。此外，与132μl体积水平频率相对应的噪音也被消除。500μl低频率体积水平噪音仍然存在。
82.图4a描述了根据流动相在第一相和频率25b进入的一个实施方案的图1的液相色谱系统的混合器装置的第二频率瞄准混合器40的实施方案的示意图。流动相在流量限制器43之后示出为具有第二相和频率26b的流动相，其与相和频率25b相比频率相同而相不同。流动相在从第二流动通道44的体积补偿区45和流量限制器46中出现后被示出来为第三相和频率27b。第三相位和频率27b包括相移，该相移当流动相来自第二流动通道44时引起破坏性干扰。具有降低成分噪音的流动相出现具有新兴的相位和频率28b。图3b描述了随时间变化的成分噪音的图形表示，该成分噪音在约500μl体积的流动相中发生低频噪音。虽然未示出，但应该理解的是，该图绘制了流动相从第一频率瞄准混合器30出现后但在进入第二频率瞄准混合器40之前在混合器装置100的第二级处的吸收单位随时间的变化。图3c描述了根据一个实施方案在流动相流经第二频率瞄准混合器40后成分噪音随时间变化的图形表示，同样以吸收单位随时间变化的形式绘制。如图所示，第二频率瞄准混合器40显著减少了成分噪音，使得只有非周期性残留噪音。
83.图5a描绘了根据一个实施方案的图1的液相色谱系统的混合器装置的残余噪音瞄准混合器50的实施方案的示意图。如图所示，残余噪音瞄准混合器50从第一和第二频率瞄准混合器30、40接收流动相，由此流动相包括非周期性噪音25c。随着流动相28c的出现流，非周期性噪音被最小化。图5b描述了根据一个实施方案在成分流经第一和第二频率瞄准混合器30、40之后但在残余噪音瞄准混合器50之前，成分噪音随时间变化的图形表示。图5c描述了根据一个实施方案在成分流经残余噪音瞄准混合器50之后，成分噪音随时间变化的图形表示。如图所示，残余噪音瞄准混合器50被配置为显著抑制、减少和/或消除混合器装置100中两个频率瞄准级之后残留的非周期性噪音。
84.图6描绘了根据一个实施方案的频率瞄准混合器200的示意图。频率瞄准混合器200可以是上述第一频率瞄准混合器30或第二频率瞄准混合器40的代表。频率瞄准混合器200被示出为将流体的流分开以提供混合的分流混合器。本文所述的频率瞄准混合器200的实施方案包括液相色谱混合器的以下一个或多个理想特征：能被动操作；易于制造，性能稳定，在压降和延迟量方面对连续流动料流的高效混合。本文所述的频率瞄准混合器200被配置为纵向混合，即，沿流动方向，并且可提供比同等的填料珠混合器小的延迟体积。
85.此外，频率瞄准混合器200可以被配置用于任何需要混合连续流体流的环境。本文描述的特定实施方案针对流体色谱应用，并且更具体是针对液相色谱系统(即，hplc和/或uplc)。然而，本实施方案也可适用于超临界流体系统(sfc)。任何需要流体混合的系统都可以适用于本文所述的混合器实施方案。
86.频率瞄准混合器200被配置为接收进入入口并被分成两个或多个流体路径的流体流。这些路径中的一个路径可以包括体积补偿区，该体积补偿区被配置为相对于第一流动通道延迟流体传播通过第二流动通道。流量限制器区串联连接在这种体积补偿区下游，该流量限制器区的水力阻力大体代表第二流动通道的水力阻力。一个或多个其他路径可以只包括流量限制器区。这种分流可能在成分波纹中产生所需的混合和噪音减少/消除。
87.如图2所示，多个这样的分流装置(即，级)可以串联组合。已经发现多个这种级充分抵消(即，显著降低)流体振荡的特定频率。根据体积补偿区和流量限制区的具体设计，本文所述的多级混合器的每个串联连接级可以特别设计为减少或消除特定频率下这些不想要的成分振荡。结合起来，多个这些串联连接级可以被配置为显著消除来自泵的流体的成分中的大部分或全部不想要的成分波纹或振荡。
88.仍然参考图6，频率瞄准混合器200可以是无源混合器，因此它不需要任何电源或控制。将频率瞄准混合器100置于色谱系统(诸如色谱系统10)内的管路中，允许频率瞄准混合器100按照预期的功能使进入频率瞄准混合器100的连续流动料流在压力下降和延迟体积方面高效混合。
89.如图所示，频率瞄准混合器200包括可以位于泵系统(诸如泵12)的下游的入口管202。入口管202可以被认为或不被认为是频率瞄准混合器200的部件，并且可以替代地或附加地被认为是液相色谱系统10的部件。入口管202与入口204相连，该入口被配置为接收来自入口管202的流体的入口流。入口204被配置为使流体分开流过入口管202进入多条路径，并且在出口206处上游使流体重新组合。每个路径包括任一节段，诸如流量限制器区，或两个节段，诸如上游体积补偿区和下游流量限制器区。
90.如图所示，入口204被配置成将流体的入口流分配到第一流动通道210和第二流动通道212的每一者中。第一和第二流动通道210、212可以被认为是在入口204和出口206之间并联的通道。出口206被配置为向出口管208提供流体的出口流。与入口管202一样，出口管208可以被认为或不被认为是频率瞄准混合器200的部件，并且可以替代地或附件地被认为是液相色谱系统10的部件。
91.第一流动通道210可以包括具有大体代表第一流动通道210水力阻力的流量限制器区。在一个实施方案中，第一流动通道210仅包括在入口204与出口206之间延伸的流量限制器部件。与第二流动通道212的体积补偿区214相比，第一流动通道210的流量限制器区可以包括相对较小的体积和相对较高的水力阻力。除了低体积流量限制器管之外，第二通道
212的流量限制器第一通道210和流量限制器区218可以包括或替代地是单向阀、弹簧式单向阀、背压调节器、弹簧加载的背压调节器、文丘里式毛细管或任何其他流体机构，用于给出整个流动路径的固定压力降。
92.第二流动通道212可以包括位于上游并与流量限制器区218串联连接的体积补偿区214。体积补偿区214构成或以其他方式贡献第二流动通道212路径的大部分体积。体积补偿区214被配置为第二流动通道212贡献相对较小水力阻力。相反，流量限制器区218对第二流动通道212贡献大部分的水力阻力，但与体积补偿区214相比，具有相对较小体积。
93.体积补偿区214的高体积可被配置为相对于第一流动通道210延迟流体传播通过第二流动通道212。第一和第二流动通道212中每个流动通道的高水力阻力节段被配置为控制通过路径的流速。通过控制每个路径(即第一和第二流动通道210、212)上的流速和延迟体积，通过入口管202到入口204的进入流量可以被分开并利用体积补偿进行重新组合，该体积补偿抵消了一个或多个特定振荡频率下的成分的振荡。
94.体积补偿区214不是简单的大体积管，而替代地是具有内腔室的扩散粘结块等。此外，体积补偿区214可以应用分流式混合器、腔室式混合器、珠状混合器或交叉流混合器(即，其中一半流量垂直向左、另一半通过四分之三圈的圆形通路的混合器)的原理。体积补偿区214可以采取相对于另一通道贡献延迟流体传播通过该通道的任何形式。
95.在所示的实施方案中，流量限制器第一路径210的水力阻力可以与第二流动通道212的阻流器区218的水力阻力相同。换句话说，第一和第二流动通道210、212各自可包括大体相同的流量限制(即，限制平衡)，以确保流量在入口204处均匀分开。在这样的实施方案中，流量被配置为在入口204处的第一和第二流动通道210、212中的每一者之间平均分开流量。本发明在这方面不受限制，并且本文所述的一个或多个原理可适用于分流式混合器，在这种混合器中经由以下方式不均等地分流：以刻意不均匀或不均等的方式改变多个通道中每个通道的流量限制，从而使通过每个通道的流量以任何所需的方式变化。因此，通过流动通道的限制可能不均等，以便不均匀地分配流量。
96.在一些实施方案中，两个路径都可以包括位于上游并与流量限制器区串联连接的体积补偿区。虽然所示的实施方案包括两个路径，但其他实施方案可以包括三个或更多路径，其中一些或所有的路径包括位于上游并与流量限制器区串联连接的体积补偿区。在具有三个或更多路径的实施方案中，体积补偿区可以都被配置为抵消来自所需成分的在不同特定振荡频率下的振荡。
97.在一个实施方案中，体积补偿区214是33μl(微升)的体积补偿，并且可以专门被配置为抵消在约132μl(即，体积补偿区214的四倍体积)频率下发生的成分振荡。然而，设想到任何数量的体积补偿。在使用如图所示的体积补偿管的情况下，可以通过延长所使用的管的长度，或使用更大的内径管来增加体积补偿。适当的体积补偿量的其他示例可以是215μl、125μl、150μl、225μl。在图2所示的实施方案中，第一频率瞄准混合器30的体积补偿区可以是33μl，并且第二频率瞄准混合器40的体积补偿区可以是115μl。体积补偿的量可由相对于由混合器200上游使用的泵系统(诸如bsm或qsm系统)自然输出的所需成分的振荡频率来决定。体积补偿区214可以经由双向接头或流体连接器与流量限制器区218串联连接。
98.第一和第二流动通道210、212都可以与出口206连接，该出口可以是具有两个入口接头和出口的块状物。因此，第一和第二流动通道210、212可以在入口204与出口206之间相
互并联连接。在混合器中需要更多流动通道的情况下，可以考虑采用具有两个以上出口接头的入口块，以及具有两个以上入口接头的出口块。
99.图7描绘了根据一个实施方案的用于液相色谱系统(诸如液相色谱系统10)的另一个混合器300的实施方案的示意图。混合器300没有在两个路径之间平均分开流量，而是被配置为具有六个独立的流动通道310、312、314、316、318、320。顶部流动通道310包括唯一一个流量限制器区，没有任何体积补偿区。然而，其他流动通道312、314、316、318、320中的每一流动通道都包括各自的体积补偿区322、324、326、328、330。不同的体积补偿区322、324、326、328、330被图示为具有不同的体积补偿。特别是，流动通道312的体积补偿区322包括最小的体积补偿。流动通道314的体积补偿区324包括第二最小的体积补偿。流动通道316的体积补偿区326包括第三最小的体积补偿。流动通道318的体积补偿区328包括第二最大的体积补偿。流动通道320的体积补偿区330包括最大的体积补偿。以这种方式错开体积补偿可产生单级混合器，该单级混合器被配置为以消除不想要的成分波纹的方式混合成分。虽然混合器300被示出为具有仅具有限制器而不具有体积补偿区的流动通道，但设想的其他实施方案包括每个流动通道，该每个流动通道具有上游体积补偿区和下游流量限制器区。此外，虽然混合器300表明已设想到具有若干平行通道的混合器，但是对于各种应用可取且也设想到的是比所示实施方案更多或更少的通道。此外，混合器300可以包括通过各个流动通道310、312、314、316、318、320的均匀流量限制，以便流量在通道之间保持均匀或均等分配。在其他实施方案中，混合器300可以包括通过各个通道310、312、314、316、318、320的不同流量限制(即，不均等流量限制)，以便以不均匀的方式分配流量。
100.图8描绘了根据一个实施方案的图1的液相色谱系统10的混合器装置100的残余噪音瞄准混合器50的示意图。简而言之，残余噪音瞄准混合器可包括盘状混合元件。残余噪音瞄准混合器提高了液相色谱系统中由往复泵递送的流动相的定时编程成分的准确性和精确性。残余噪音瞄准混合器包括流量分配器、混合盘和流量收集器。混合盘具有入口面、出口面和多个通道，每个通道在入口面具有入口端，在出口面具有出口端。通道在入口面和出口面之间具有流动方向各向异性。成分溶剂料流通过流量分配器分配在混合盘的入口面，并在通过混合盘后在出口面流出后进行收集，使得混合器的输出是混合的成分溶剂料流。
101.残余噪音瞄准混合器50包括流量分配器52、混合盘54和流量收集器56。流量分配器具有分配器入口端口58和具有出口截面的分配器出口端口60。流量分配器52使在分配器入口端口58处收到的成分溶剂料流大体均匀地分配在分配器出口端口60处的出口截面上。
102.混合盘54具有入口面62、出口面64以及在入口面62具有入口端并且在出口面64具有出口端的通道。在一些实施方案中，混合盘54是圆形盘；然而，替代性实施方案可以包括具有其他形状的圆盘，诸如矩形边缘或其他非圆形外边缘。入口面62与分配器出口端口60连通。通道在入口面62和出口面64之间具有流动方向各向异性。例如，在每个通道的入口端和出口端之间定义的流动路径长度通常可以是不同的，并在流动路径长度的范围内变化，如下文更详细描述的。每个通道在入口面62和出口面64之间通常没有直接路径，而是由方向的变化来限定，使得通道方向沿着其长度变化。例如，每个路径可以具有一个或多个向上、向下和/或侧向的偏离(即，径向偏离)，使得路径基本上是非线性的。在一些实施方案中，通道可允许液体沿着流动路径的一部分向后流动，尽管在这种实施方案中，压力阻力可能很大。沿着其长度的一部分的通道方向包括纵向分量(沿垂直于盘面的“厚度轴”定义)和
径向分量(在与厚度轴正交的平面内定义)。因此，在溶剂包通过混合盘54的过程中，由于溶剂包被分配到具有通过盘材料的不同流动路径长度的不同通道中，所以溶剂包的单个溶剂组分的宽度被加宽，通过梯度比例阀产生的堆叠的溶剂包可以在混合盘体积中有效地混合。溶剂组分因此与相邻的溶剂组分混合，这些溶剂组分也通过混合盘54的通路扩大。混合盘54可以使用三维(3d)制造工艺(例如，通过立体光刻法)制造，以实现混合器间的混合器性能的可重复性。
103.流量收集器56具有流量收集器入口端口66和流量收集器出口端口68。流量收集器入口端口66具有入口截面，并与混合盘54的出口面64连通，从而接收通过混合盘54后的成分溶剂料流。流量收集器56大体均匀地收集来自混合盘54的出口面64的通道两端的流量并将其合并为在流量收集器输出端口68的单一流量。
104.在一些实施方案中，流量分配器52的出口截面的面积大体等于混合盘54的入口面62的截面面积。同样地，流量收集器56的入口截面的面积可以大体等于混合盘54的出口面66的截面面积。流量分配器52可以是径向流量分配器、角流量分配器、径向和角流量分配器的组合，或分形流量分配器。同样，流量收集器56可以是径向流量收集器、角流量收集器、径向和角流量收集器的组合，或分形流量收集器。这些类型的流量分配器52和流量收集器56使混合盘54的大部分体积能够用于混合。同样地，用圆盘混合产生用于给定混合器体积的最大混合效果。
105.在没有流量限制的情况下，接收到的溶剂料流的有限发散不会扩散到混合盘54的整个输入面62上。此外，混合器50的性能与混合器体积的平方成正比。因此，流量分配器52用于将在入口端口58处接收的成分溶剂料流均匀地分配到在混合盘54的入口面62进入的大量(例如，至少十个)单独流中。例如，入口端口58的溶剂料流的直径可以是约100μm至200μm，每个单独流的直径同样可以是约100μm至约200μm。流量收集器56同样将从混合盘54的出口面64流出的各个流量均匀地收集成直径约100μm至200μm的单一流。这个直径范围可以在混合盘54中引起显著的分子分散，并提供比流量分配器52和流量收集器56的流量限制更大的流动限制。
106.如本文所使用的，弯曲度是指通道两端的流动路径长度与两端的直线距离的归一化比值。因此，弯曲度是对流体通过混合介质分散的卷曲通道的表征。混合盘54的弯曲度是由通道的平均流动路径长度相对于混合盘54的厚度给出的。在一些实施方案中，通道的弯曲度至少为五，并且在其他实施方案中，通道的弯曲度不超过十。混合器50的特征在于保留时间分配(rtd)，这是由通过混合盘54的不同流动路径长度决定的。通过混合盘54的随机通道结构的目的是为了扩大rtd。混合盘54的流动各向异性和多通道弯曲度使rtd的偏斜度降低到接近零的值，并允许流量收集器出口端口68处的溶剂混合物的溶剂成分更快地达到设定的溶剂成分。
107.在一些实施方案中，根据混合盘54的内部多孔结构随机定义流动路径长度。混合盘54可以由具有随机多孔结构的分散性材料形成。在这种情况下，通道的流动路径长度基本上相互不相关。
108.优选地基于泵系统的泵冲程体积选择混合盘54的空隙体积。在一些实施方案中，空隙体积的值介于约2倍泵冲程体积至约3倍泵冲程体积之间。例如，基于三倍泵冲程体积，400μm的混合器可用于132μl泵冲程体积的泵系统。
109.在一些实施方案中，混合盘54是经由机加工工艺或3d打印制造的。混合盘54可以包括布置一定范围的路径流动路径长度的预定的通道，或包括迷宫式通。盘状材料优选地为化学惰性材料，诸如玻璃、聚合物或金属。在一个优选的实施方案中，混合盘54是相对于溶剂为惰性的洁净钝化不锈钢无序结构。
110.与混合盘54的空隙体积相比，流量分配器52和流量收集器56的体积优选地较小，从而限制跨越残余噪音瞄准混合器50的总压降。在一个示例中，对于室温下的水，在5ml/min的流速下，跨越残余噪音瞄准混合器50的压降不超过20mpa(3000psi)。
111.图9a和图9b分别示出了用于液相色谱系统的混合器70的示例的透视图和剖面示意图。混合器70由堆叠的金属网的层形成，其中某些网层的组合与图4的混合器50的流量收集器52、混合盘54和流量收集器56基本上对应，以便能够评估混合性能。
112.混合器70包括壳体72、沿流动轴线76接收溶剂成分流的入口74以及提供混合溶剂成分流的出口78。入口74被配置为接收接头，以便与传导溶剂成分流的导管(例如不锈钢管)联接。同样地，出口78被配置为接收接头，以联接至导管以传导来自混合器70的混合溶剂成分料流。由于网状混合器70的对称结构，入口74和出口78的作用可以颠倒。
113.混合器70包括第一对网层80a和80b、第二对网层82a和82b以及一组三个网层84a、84b和84c。在一个实施方案中，两对网层80和82用作流量分配器和流量收集器的替代物。每层80或82是75μm厚的不锈钢网，网孔间距为5μm。每对层80和82用作流量限制器，以接近理想的流量分配或理想的流量收集。层堆叠中间的三层84中的每一层都是400μm厚的不锈钢网，网孔间距为40μm。这组层84形成作为混合盘的多孔分散结构。将注意到，在改进的实施方案中，将使用无序的或随机的材料来代替具有在径向方向优先扩散的层组84，从而增加弯曲度，并使减少rtd的偏斜得到改善。
114.图10a、10b和10c分别是混合器100的示例的侧视图、端视图和剖面图，该混合器可用于混合液相色谱系统中的成分溶剂料流。混合器包括第一壳体部分102、第二壳体部分104、环形环106、流量分配器108、混合盘110和流量收集器112。流量分配器108、混合盘110和流量收集器112被固定在环形环106内。第一壳体部分102包括外表面的螺纹，这些螺纹与第二壳体部分104的内孔表面的螺纹啮合。第一壳体部分102被插入到第二壳体部分104中，直到两个部件都与环形环106的相对面接触。一对垫圈114a和114b分别在环形环106与第一壳体部分102以及环形环106与第二壳体部分104之间形成流体密封。在混合器端口116a进入混合器100的液体在混合器端口116b流出。混合器100也可以在液体在反向流动的情况下使用，也就是说，从混合器端口116b进入并且从混合器端口116a流出。
115.图11是环形环106和容纳在环形环106内的部件的分解图。流量分配器108包括入口角分散板118和入口径向分散板120。混合盘110包括具有置于两个细网盘124a和124b之间(例如，两个金属网筛，每个都有5μm的间距)的随机多孔结构的圆盘122。流量收集器112包括出口径向分散板126和出口角分散板128。
116.入口和出口角分散板118和128分别包括中心开口130和131，具有从中心开口130和131径向延伸的槽132。槽132是楔形的，也就是说，宽度随着离中心的距离增加而变大。入口和出口径向分散板120和126分别包括从板的中心布置在三个不同半径中的一个半径处的同心圆弧形槽134的布置。槽的宽度随着与中心的距离增加而变大。角分散板和径向分散板的组合用于高效分配或收集进入或离开混合盘110的独立流。将认识到，在其他实施方案
中，板118和128的材料和尺寸以及板中槽132和134的布置(包括数量和尺寸)可能不同。
117.图12是例如可使用3d打印立体光刻工艺来制造的分形流量分配器140的示例。分配器140包括被分成两个分叉通道的中央通孔，每个分叉通道又被分成两个分叉通道，每个分叉通道又被分成另外两个分叉通道，依此类推。通道的分开发生在分配器板或盘的整个厚度，以产生表面上流动的分形分配。图13是可用类似制造工艺制造的分形流量分配器150的另一个示例。在这个示例中，分配器150包括被分成三个分叉通道的结构，每个分叉通道分开并通向三个分叉通道，每个分叉通道又通向另外三个分叉通道。
118.图14是混合盘160的一部分的示例，该混合盘可采用3d制造工艺(诸如立体光刻)用聚合物材料制造。例如，使用图15a和图15d所示的光掩模可替代地用于聚合物材料的连续紫外线(uv)固化，以构建边长为50μm的方形特征。首先，使用图15a所示的光掩模形成直线通道，然后使用图15d所示的光掩模形成方形横截面通道。所得切片的厚度取决于紫外线光源的强度、聚合物材料中光引发剂化合物的浓度、单体浓度和紫外线照射时间。固化过程可以重复多次，在固化周期间隙去除未聚合的材料。以此方式，通过相对于其他切片平移和/或旋转(例如，参见图15b和15c中的光掩模)每个切片，许多层可以被堆叠以制造各种3d结构。这个过程只是形成混合盘的制造技术的一个示例，并且将认识到也可以使用其他制造技术。
119.在一个实施方案中，流量分配器由两块板160a和160b制成，如图16a和16b中分别在其下游表面的视图所示。第一板160a具有分形分配路径结构。在内部，第一板160a包括一系列流体路径，这些路径从接收来自分配器入口的流量的开放圆形中心区162开始。第一流动路径164a在一端从中心区162径向延伸到位于第二流动路径164b的中点的另一端，第二流动路径与第一流动路径164a垂直。第二流动路径164b的每一端靠近或位于第三流动路径164c的中点。如图所示，存在12个第一流动路径164a、12个第二流动路径164b和24个第三流动路径164c。在第三流动路径164c的每一端是第一板160a下游表面的开口166。板160被固定在一起，使得第一板160a中的开口166与第二板160b中的相应开口168对齐。
120.可以以各种方式形成流量分配器的流体路径和其他特征。例如，可以利用已知的微机械加工技术。替代地，可以利用蚀刻工艺来形成所需的结构。
121.每个开口168是沿着半径为r1或r2的两个同心圆之一限定的，每个圆都与混合器流动轴线同心。因此，在分配器入口端口接收到的流在内部被分成12个流，每个流被分成4个流，这样，从第二板160b流出的流的数量为48个。开口168的直径优选地是相等的。在非限制性数字示例中，由所有48个开口定义的总面积约为第二板160b的总下游表面积的百分之五。
122.在一个实施方案(实施方案a)中，流量分配器和流量收集器的构造相同，即，混合器围绕混合盘呈现出轴向镜像对称。换句话说，流量分配器的第一板160a与流量收集器的第二板相同，并且流量分配器的第二板160b与流量收集器的第一板相同。因此，混合器被配置成使得流量收集器的特征布置在与流量分配器的特征相反的轴向流动方向上，但其他方面相同。图17图示了在以这种方式构造的混合器中，流量分配器的第二(下游)板160b中的开口168相对于流量收集器的第一(上游)板170a中的开口178之间的关系。每个开口168和178都位于半径为r1和r2的两个同心圆之一中。分配器出口端口的开口与流量收集器入口端口的开口相同地布置。因此，在流量分配器的第二板160b中的每个开口168与流量收集器的
第一板170a中的相应开口178之间存在一一对应关系。然而，在其他实施方案中，流量分配器和流量收集器并不限定围绕混合盘的对称布置，如下文进一步描述的。
123.图18a和18b分别描述了用于流量分配器的不同实施方案的两个板180a和180b的下游表面。在内部，第一板180a包括一系列流体路径，这些路径从接收来自分配器入口的流量的开放圆形中心区182开始。第一流动路径184a在一端从中心区182径向延伸到短的在第二流动路径184b的中点的另一端，该第二流动路径与第一流动路径184a垂直布置。每个第二流动路径184b的每一端都与三个第三流动路径184c的每一端联接。如图所示，存在12个第一流动路径184a、12个第二流动路径184b和36个第三流动路径184c。在第三流动路径184c的每一端是板180a下游表面的开口186。板180a和180b紧固在一起，使得第一板180a中的开口186与第二板180b中的开口188对齐。
124.每个开口188是沿着半径为r1’
、r2’
、r3’
和r4’
的四个同心圆之一定义，所有这些都与混合器流动轴线同心。在分配器入口端口接收的流被分成12个流，每个流被分成两个流，每个流又被进一步分成三个流，这样，从第二板180b流出的流的数量为72。因此，流到混合盘上游表面的单个流的数量比图16a和16b所示的实施方案多。
125.在混合器的一个实施方案(实施方案b)中，流量分配器和流量收集器都形成为相同的部件，每个部件都有72个开口，并围绕混合盘对称地布置。
126.在另一个实施方案(实施方案c)中，通过使用如图16a和16b所示的流量分配器和如图18a和18b所示的流量收集器构造混合器。因此，流量分配器包括邻近混合盘上游侧的48个开口168，而流量收集器包括位于混合盘下游侧的72个开口188。图19图示了在以这种方式构造的混合器中，流量分配器的第二板160b中的开口168相对于流量收集器的第一(上游)板180a中的开口178之间的关系。可以看出，限定开口168的半径为r1和r2的同心圆不同于限定开口178的半径为r1’
、r2’
、r3’
和r4’
的同心圆。
127.在另一个实施方案(实施方案d)中，通过使用如图18a和18b所示的流量分配器和根据如图16a和16b所示结构形成的流量收集器构造混合器。在这种布置中，流量分配器包括邻近混合盘上游侧的72个开口188，并且流量收集器包括位于混合盘下游侧的48个开口168。与实施方案c一样，开口168和178的同心圆不同。
128.通过以下方式进行性能评估：使用分析物的脉冲输入来确定根据实施方案a至d的混合器的保留时间分配。测量结果显示，相对于实施方案a，实施方案b在其保留时间分配中具有较高的峰值和略窄的宽度。实施方案c和d具有几乎相同的保留时间分配，峰值高度与实施方案b相似。然而，实施方案c和d的保留时间分配具有更好的对称性。
129.应该认识到，内部流动路径和/或开口的数量可能与上述的不同。例如，可以使用具有两个以上分形步骤的任何分流分叉。例如，可以堆叠两个或更多的分流盘元件。同样地，内部流动路径和开口的布置也可以不同。例如，这些开口可以布置在不同数量的同心圆上。设想到其他的开口布置。
130.还设想到混合流体的方法。方法包括：通过至少一个流体泵(诸如泵12)向混合器装置(诸如混合器装置100)提供成分溶剂料流，该混合器装置包括第一频率瞄准混合器(诸如频率瞄准混合器30)和残余噪音瞄准混合器(诸如剩余噪音瞄准混合器50)。方法包括：通过第一频率瞄准混合器接收成分溶剂料流；以及通过第一频率瞄准混合器减少或消除成分溶剂料流中偏离在第一目标频率(诸如与泵的全冲程体积对应的频率)下的所需成分的流
体成分振荡。方法包括：通过与该频率瞄准混合器流体串联连接的残余噪音瞄准混合器接收该液体；以及通过该残余噪音瞄准混合器抑制该成分溶剂料流中的非周期性残余基线噪音。
131.方法还进一步包括：提供与第一频率瞄准混合器流体串联连接的第二频率瞄准混合器，诸如频率瞄准混合器40；以及通过第二频率瞄准混合器接收成分溶剂料流；以及通过第二频率瞄准混合器减少或消除成分溶剂料流中偏离在与第一目标频率不同的第二目标频率下的所需成分的流体成分振荡，诸如在第一频率瞄准混合器的下游留下的低频噪音。
132.虽然已经参考特定实施方案示出和描述了本发明，但是本领域的技术人员应理解，在不脱离如所附权利要求中叙述的本发明的实质和范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。例如，在一些实施方案中，可移除密封设备可以不包括支撑套筒，或者可包括不是由金属材料制成的支撑套筒。在不脱离本文所述的发明范围的情况下，可以设想其他变型。