癌症药物敏感性测定标志物的制作方法

背景技术：

1、在筛选和治疗(例如，基于隐杯伞素的治疗)方面存在许多关键的知识缺口。对患者特征(包括基因谱)的知识不足，无法在诊断时将患者最佳分层为反应组。对于从这些癌症发展或死亡的风险因素的知识也不充分，并且缺乏将证据有效地实施到临床实践中。这种知识的缺乏意味着预测哪些患者用特定治疗将具有最佳结果不是最理想的。

2、因此，需要用于评估和测定患者对抗癌剂的敏感性的改进方法。

技术实现思路

1、本文提供了用于测定癌症对抗癌剂的敏感性的方法，该方法包括测定至少一种生物标志物的表达水平、至少一种与dna修复相关的基因的表达水平、至少一种生物标志物和至少一种与dna修复相关的基因中的至少一者的转录水平或它们的任何组合。本文还提供了方法，其中与标准样品或对照样品相比降低的表达水平或转录水平指示癌症对抗癌剂的敏感性。本文还提供了方法，其中抗癌剂包括隐杯伞素或隐杯伞素类似物。本文还提供了方法，其中癌症包括实体瘤。本文还提供了方法，其中实体瘤是乳腺、中枢神经系统、结肠、皮肤、肺、卵巢、前列腺或肾的肿瘤。本文还提供了方法，其中癌症是乳腺癌、中枢神经系统癌、结肠癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌或肾癌。本文还提供了方法，其中至少一种与dna修复相关的基因是dna损伤修复基因(ddrg)。本文还提供了方法，其中至少一种与dna修复相关的基因是核苷酸切除修复(ner)基因。本文还提供了方法，其中至少一种与dna修复相关的基因是同源重组(hr)基因。本文还提供了方法，其中至少一种与dna修复相关的基因包括brca1、brca2、atm、atr、ercc2、ercc3、ercc4、ercc5、ercc6、fancd2、rad51或palb2。本文还提供了方法，其中至少一种生物标志物包括rpa1、fance、fancl、ercc8/csa、brip1、fancf、mre11a、blm、ercc3/xpb、fancm、fancb、fance、chek1、fanci、atm、ercc4/xpg、ercc6/csb、chek2、ercc2/xpd或ercc3基因的表达。本文还提供了方法，其中至少一种生物标志物包括rpa1、fance、fancl、brip1、fancf、mre11a、blm、chek1、chek2或atm的表达。本文还提供了方法，其中至少一种生物标志物包括ptgri或sdc4的表达。本文还提供了方法，其中转录水平通过测量从至少一种与dna修复相关的基因转录的mrna的量来测定。

2、本文提供了筛选用于在有需要的受试者中治疗癌症的抗癌剂的方法，该方法包括测定来自暴露于抗癌剂之后的受试者的样品中至少一种生物标志物的表达水平、至少一种与dna修复相关的基因的表达水平、至少一种生物标志物和至少一种与dna修复相关的基因中的至少一者的转录水平或它们的任何组合的变化。本文还提供了方法，其中表达水平或转录水平的降低指示对抗癌剂的敏感性。本文还提供了方法，其中抗癌剂包括隐杯伞素或隐杯伞素类似物。本文还提供了方法，其中癌症包括实体瘤。本文还提供了方法，其中实体瘤是乳腺、中枢神经系统、结肠、皮肤、肺、卵巢、前列腺或肾的肿瘤。本文还提供了方法，其中癌症是乳腺癌、中枢神经系统癌、结肠癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌或肾癌。本文还提供了方法，其中至少一种与dna修复相关的基因是dna损伤修复基因(ddrg)。本文还提供了方法，其中至少一种与dna修复相关的基因是核苷酸切除修复(ner)基因。本文还提供了方法，其中至少一种与dna修复相关的基因是同源重组(hr)基因。本文还提供了方法，其中至少一种与dna修复相关的基因包括brca1、brca2、atm、atr、ercc2、ercc3、ercc4、ercc5、ercc6、fancd2、rad51或palb2。本文还提供了方法，其中

3、至少一种生物标志物包括rpa1、fance、fancl、ercc8/csa、brip1、fancf、mre11a、blm、ercc3/xpb、fancm、fancb、fance、chek1、fanci、atm、ercc4/xpg、ercc6/csb、chek2、ercc2/xpd或ercc3基因的表达。本文还提供了方法，其中至少一种生物标志物包括rpa1、fance、fancl、brip1、fancf、mre11a、blm、chek1、chek2或atm的表达。本文还提供了方法，其中至少一种生物标志物包括ptgri或sdc4的表达。本文还提供了方法，其中转录水平通过测量从至少一种与dna修复相关的基因转录的mrna的量来测定。

4、本文提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的抗癌剂，其中受试者具有降低的生物标志物的表达水平、降低的至少一种与dna修复相关的基因的表达、降低的至少一种生物标志物和至少一种与dna修复相关的基因中的至少一者的转录水平或它们的任何组合。本文还提供了方法，其中将降低的表达水平或降低的转录水平与标准样品或对照样品进行比较。本文还提供了方法，其中抗癌剂包括隐杯伞素或隐杯伞素类似物。本文还提供了方法，其中癌症包括实体瘤。本文还提供了方法，其中实体瘤是乳腺、中枢神经系统、结肠、皮肤、肺、卵巢、前列腺或肾的肿瘤。本文还提供了方法，其中癌症是乳腺癌、中枢神经系统癌、结肠癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌或肾癌。本文还提供了方法，其中至少一种与dna修复相关的基因是dna损伤修复基因(ddrg)。本文还提供了方法，其中至少一种与dna修复相关的基因是核苷酸切除修复(ner)基因。本文还提供了方法，其中至少一种与dna修复相关的基因是同源重组(hr)基因。本文还提供了方法，其中至少一种与dna修复相关的基因包括brca1、brca2、atm、atr、ercc2、ercc3、ercc4、ercc5、ercc6、fancd2、rad51或palb2。本文还提供了方法，其中至少一种生物标志物包括rpa1、fance、fancl、ercc8/csa、brip1、fancf、mre11a、blm、ercc3/xpb、fancm、fancb、fance、chek1、fanci、atm、ercc4/xpg、ercc6/csb、chek2、ercc2/xpd或ercc3基因的表达。本文还提供了方法，其中至少一种生物标志物包括rpa1、fance、fancl、brip1、fancf、mre11a、blm、chek1、chek2或atm的表达。本文还提供了方法，其中至少一种生物标志物包括ptgri或sdc4的表达。本文还提供了方法，其中转录水平通过测量从至少一种与dna修复相关的基因转录的mrna的量来测定。

5、本文提供了试剂盒，该试剂盒用于根据本文所述的方法中的任一方法测定试样对抗癌剂的敏感性，其中试剂盒包括一种或多种试剂、标准物以及它们的使用说明书，其中标准物包括一种或多种生物标志物或表达产物或转录产物，标准物提供用于筛选试样对抗癌剂的敏感性的阈值水平或目标水平。

1.一种用于测定癌症对抗癌剂的敏感性的方法，所述方法包括测定至少一种生物标志物的表达水平、至少一种与dna修复相关的基因的表达水平、至少一种生物标志物和至少一种与dna修复相关的基因中的至少一者的转录水平或它们的任何组合，其中所述抗癌剂包括隐杯伞素或隐杯伞素类似物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述隐杯伞素类似物是羟基脲甲基酰基富烯。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述隐杯伞素类似物是伊洛福芬。

4.根据权利要求1所述的方法，其中与标准样品或对照样品相比降低的表达水平或转录水平指示所述癌症对所述抗癌剂的敏感性。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述实体瘤是乳腺、中枢神经系统、结肠、皮肤、肺、卵巢、前列腺或肾的肿瘤。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、中枢神经系统癌、结肠癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌或肾癌。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种与dna修复相关的基因是dna损伤修复基因(ddrg)。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种与dna修复相关的基因是核苷酸切除修复(ner)基因。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种与dna修复相关的基因是同源重组(hr)基因。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种与dna修复相关的基因包括brca1、brca2、atm、atr、ercc2、ercc3、ercc4、ercc5、ercc6、fancd2、rad51或palb2。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种生物标志物包括rpa1、fance、fancl、ercc8/csa、brip 1、fancf、mre11a、blm、ercc3/xpb、fancm、fancb、fance、chek1、fanci、atm、ercc4/xpg、ercc6/csb、chek2、ercc2/xpd或ercc3基因的表达。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种生物标志物包括rpa1、fance、fancl、brip1、fancf、mre11a、blm、chek1、chek2或atm的表达。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种生物标志物包括ptgri或sdc4的表达。

15.根据权利要求1所述的方法，其中所述转录水平通过测量从所述至少一种与dna修复相关的基因转录的mrna的量来测定。

16.一种筛选用于在有需要的受试者中治疗癌症的抗癌剂的方法，所述方法包括测定来自暴露于所述抗癌剂之后的所述受试者的样品中至少一种生物标志物的表达水平、至少一种与dna修复相关的基因的表达水平、至少一种生物标志物和至少一种与dna修复相关的基因中的至少一者的转录水平或它们的任何组合的变化，其中所述抗癌剂包括隐杯伞素或隐杯伞素类似物。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述表达水平或所述转录水平的降低指示对所述抗癌剂的敏感性。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述抗癌剂是羟基脲甲基酰基富烯。

19.根据权利要求16所述的方法，其中所述抗癌剂是伊洛福芬。

20.根据权利要求16所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述实体瘤是乳腺、中枢神经系统、结肠、皮肤、肺、卵巢、前列腺或肾的肿瘤。

22.根据权利要求16所述的方法，其中所述至少一种与dna修复相关的基因是dna损伤修复基因(ddrg)。

23.根据权利要求16所述的方法，其中所述至少一种与dna修复相关的基因是核苷酸切除修复(ner)基因。

24.根据权利要求16所述的方法，其中所述至少一种与dna修复相关的基因是同源重组(hr)基因。

25.根据权利要求16所述的方法，其中所述至少一种与dna修复相关的基因包括brca1、brca2、atm、atr、ercc2、ercc3、ercc4、ercc5、ercc6、fancd2、rad51或palb2。

26.根据权利要求16所述的方法，其中所述至少一种生物标志物包括rpa1、fance、fancl、ercc8/csa、brip1、fancf、mre11a、blm、ercc3/xpb、fancm、fancb、fance、chek1、fanci、atm、ercc4/xpg、ercc6/csb、chek2、ercc2/xpd或ercc3基因的表达。

27.根据权利要求15所述的方法，其中所述至少一种生物标志物包括rpa1、fance、fancl、brip1、fancf、mre11a、blm、chek1、chek2或atm的表达。

28.根据权利要求15所述的方法，其中所述至少一种生物标志物包括ptgri或sdc4的表达。

29.一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的抗癌剂，其中所述受试者具有降低的生物标志物的表达水平、降低的至少一种与dna修复相关的基因的表达、降低的至少一种生物标志物和至少一种与dna修复相关的基因中的至少一者的转录水平或它们的任何组合，其中所述抗癌剂包括隐杯伞素或隐杯伞素类似物。

30.根据权利要求29所述的方法，其中将所述降低的表达水平或所述降低的转录水平与标准样品或对照样品进行比较。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述抗癌剂包括隐杯伞素或隐杯伞素类似物。

32.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述实体瘤是乳腺、中枢神经系统、结肠、皮肤、肺、卵巢、前列腺或肾的肿瘤。

34.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、中枢神经系统癌、结肠癌、黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌或肾癌。

35.根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种与dna修复相关的基因是dna损伤修复基因(ddrg)。

36.根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种与dna修复相关的基因是核苷酸切除修复(ner)基因。

37.根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种与dna修复相关的基因是同源重组(hr)基因。

38.根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种与dna修复相关的基因包括brca1、brca2、atm、atr、ercc2、ercc3、ercc4、ercc5、ercc6、fancd2、rad51或palb2。

39.根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种生物标志物包括rpa1、fance、fancl、ercc8/csa、brip 1、fancf、mre11a、blm、ercc3/xpb、fancm、fancb、fance、chek1、fanci、atm、ercc4/xpg、ercc6/csb、chek2、ercc2/xpd或ercc3基因的表达。

40.根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种生物标志物包括rpa1、fance、fancl、brip1、fancf、mre11a、blm、chek1、chek2或atm的表达。

41.根据权利要求29所述的方法，其中所述至少一种生物标志物包括ptgri或sdc4的表达。

42.根据权利要求29所述的方法，其中所述转录水平通过测量从所述至少一种与dna修复相关的基因转录的mrna的量来测定。

43.一种试剂盒，所述试剂盒用于根据权利要求1至14中任一项所述的方法测定试样对抗癌剂的敏感性，其中所述试剂盒包括一种或多种试剂、标准物以及它们的使用说明书，其中所述标准物包括一种或多种生物标志物或表达产物或转录产物，所述标准物提供用于筛选所述试样对所述抗癌剂的敏感性的阈值水平或目标水平，其中所述抗癌剂包括隐杯伞素或隐杯伞素类似物。