一种吡仑帕奈原料药中有关物质的检测方法及其应用与流程

本发明属于药物质量控制，具体涉及一种吡仑帕奈原料药中相关杂质的检测方法及基于所述检测方法的吡仑帕奈原料质量控制方法。

背景技术：

1、公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

2、吡仑帕奈(perampanel，per)为第三代新型抗癫痫药物，主要通过作用于α-氨基羟甲基恶唑丙酸(ampa)受体发挥抗癫痫作用。2012年美国fda批准per用于治疗12岁及以上的局灶性癫痫发作患者，2021年我国获批新适应症，可用于治疗成人及4岁以上儿童癫痫部分发作患者。

3、目前国内外药典均未收载吡仑帕奈原料药有关物质检测方法。专利cn109342603a公开了一种吡仑帕奈片有关物质的检测方法；专利cn109799298a公开了一种吡仑帕奈原料药有关物质的检测方法。

4、针对上述研究现状，由于发明人现行的吡仑帕奈产品工艺路线与上述工艺不同，因此，原料药的杂质谱差异较大，现有检测方法无法满足本品吡仑帕奈原料药的质量控制需求。

技术实现思路

1、本发明目的在于提供一种适用于本品吡仑帕奈原料药的检测方法，经测定，本品吡仑帕奈原料中主要包含的杂质类型为工艺过程引入的杂质及降解杂质，如下表1所示：

2、表1供试品及杂质对照品信息

3、

4、

5、为了满足上述药物原料的检测分析及质量控制，本发明提供如下的技术方案：

6、第一方面，提供一种吡仑帕奈原料药中有关物质的检测方法，所述方法采用液相色谱对吡仑帕奈原料药进行定量检测，检测目标为吡仑帕奈及表2中所述涉及的杂质成分，所述液相色谱采用以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，流动相a为ph3～5、0.08～0.12％的乙酸铵溶液，流动相b为乙腈，通过梯度洗脱分离。

7、优选的方案中，所述梯度洗脱程序如下：

8、初始比例，流动相a为88～92％，流动相b为8～12％；

9、0～10min，流动相a匀速变化至53～57％，流动相b为43～47％；

10、10～35min，流动相比例保持不变；

11、35～50min，流动相a匀速变化至18～22％，流动相b为78～82％；

12、50～55min，流动相比例保持不变；

13、55～56min，流动相a匀速变化至88～92％，流动相b为8～12％；

14、56～60min，流动相比例保持不变。

15、所述色谱柱的一种具体的实施方式中，采用inertisl ods-3v 250mm×4.6mm，5μm；本领域技术人员也可调整为其他效能相当的色谱柱。

16、进一步的，所述流动相a为0.1％乙酸铵溶液，ph为4.0，可采用冰醋酸对流动相a的ph进行调节。

17、在一些其他的实施方式中，所述检测方法还包括对液相色谱的其他参数进行设置，如流速、柱温、波长等；具体的实例中，流速：1.0ml/min；柱温：25℃；波长：290nm。

18、所述检测方法还包括对照品及供试品的配制，采用乙腈-乙酸铵溶液作为溶剂，定容得到。上述供试品、对照品的溶剂可采用流动相配制或将两种流动相进行混合，混合比例可根据杂质的溶解效果进行调整，具体如乙腈：0.1％乙酸铵溶液体积比为60：40。

19、上述对照品的配制方式如下：取待测样品加入乙腈溶解后，通过流动相a稀释并定容。

20、上述供试品的配制方式如下：取待测样品加入乙腈溶解后，再加入溶剂稀释定容得到。

21、上述对照品、供试品中待测样品和杂质的浓度可根据样品中药物与杂质比例、检测系统等因素进行调整，属于本领域技术人员可常规确定的技术内容。实际检测过程中，为了保证检测系统能够在上述条件下平稳运行，可能还涉及系统适用性溶液及灵敏度溶液的配制，所述系统适用性溶液中包括吡仑帕奈、一种或部分杂质的对照品，所述灵敏度溶液为对照品的稀释溶液。

22、本发明验证的一种具体的实施方式如下：

23、所述溶剂为乙腈-0.1％乙酸铵溶液(用冰醋酸调节ph值至4.0)(60:40)；

24、供试品溶液：取待测样品适量，精密称定，加定容体积的60％乙腈，溶解，用流动相a定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液；

25、对照品溶液：精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀；

26、系统适用性溶液：取吡仑帕奈对照品与一种对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含吡仑帕奈1mg与杂质0.01mg的混合溶液；

27、灵敏度溶液：精密量取对照溶液适量，加溶剂定量稀释制成每1ml中约含0.2μg的溶液。

28、本发明第二方面，提供一种吡仑帕奈原料药的质量控制方法，按照第一方面所述方法配制对照品、供试品进行液相检测获得药物及杂质含量信息，采用主成分自身对照法对各杂质含量进行计算。

29、以上一个或多个技术方案的有益效果是：

30、本发明第一方面提供了一种吡仑帕奈原料药有关物质的检测方法，仅需要液相检测即可完成，操作简单；经方法学验证，上述检测方法专属性、定量限及检测限、线性、进样精密度、准确度、精密度及耐用性均良好，可满足对吡仑帕奈原料药的质量控制需求，对保证吡仑帕奈的药品质量具有重要意义。

技术特征：

1.一种吡仑帕奈原料药中有关物质的检测方法，其特征在于，所述方法采用液相色谱对吡仑帕奈原料药进行定量检测，检测目标为吡仑帕奈及以下杂质：

2.如权利要求1所述吡仑帕奈原料药中有关物质的检测方法，其特征在于，所述梯度洗脱程序如下：

3.如权利要求2所述吡仑帕奈原料药中有关物质的检测方法，其特征在于，

4.如权利要求1所述吡仑帕奈原料药中有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱采用inertisl ods-3v 250mm×4.6mm，5μm；

5.如权利要求1所述吡仑帕奈原料药中有关物质的检测方法，其特征在于，所述液相的流速：1.0ml/min；柱温：25℃；波长：290nm。

6.如权利要求1所述吡仑帕奈原料药中有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测方法还包括对照品及供试品的配制，采用乙腈-乙酸铵溶液作为溶剂，定容得到；

7.如权利要求6所述吡仑帕奈原料药中有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测方法还包括系统适用性溶液及灵敏度溶液的配制，所述系统适用性溶液中包括吡仑帕奈、一种或部分杂质的对照品，所述灵敏度溶液为对照品的稀释溶液。

8.如权利要求7所述吡仑帕奈原料药中有关物质的检测方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈-0.1％乙酸铵溶液，用冰醋酸调节ph值至4.0；

9.如权利要求1所述吡仑帕奈原料药中有关物质的检测方法，其特征在于，所述杂质a的校正因子为1.1、杂质b的校正因子为1、杂质c的校正因子为1.2、杂质e的校正因子为1.6、杂质f的校正因子为1.2、杂质g的校正因子为1.1、杂质h的校正因子为1.1、杂质i的校正因子为1.2和杂质j的校正因子为1.2。

10.一种吡仑帕奈原料药的质量控制方法，其特征在于，按照权利要求1-9任一项所述方法配制对照品、供试品进行液相检测获得杂质含量信息，采用主成分自身对照法对各杂质含量进行计算。

技术总结
本发明涉及一种吡仑帕奈原料药中有关物质的检测方法及其应用。属于药物分析技术领域。本发明采用高效液相色谱法，以DAD检测器对样品进行检测。以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，采用一定比例的乙酸铵水溶液及乙腈溶液为流动相，进行梯度洗脱。经过全面的方法学验证，本方法可有效分离和测定本工艺吡仑帕奈原料药的有关物质，进而对吡仑帕奈原料进行质量控制。

技术研发人员：颜世强,侯慧杰,曹焕英,解春文,王鹏,于晓燕,何淑旺
受保护的技术使用者：山东达因海洋生物制药股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13