一种培比洛芬中杂质吗啉的检测方法与流程

本发明属于化学分析，具体涉及一种培比洛芬中杂质吗啉的检测方法。

背景技术：

1、培比洛芬（pelubiprofen），也有称培鲁比洛芬，化学名为：(±)-(e)-2-[4-(氧代-环己叉基甲基)-苯基]丙酸，结构式如式ⅰ所示：

2、。

3、培比洛芬是非甾体镇痛和抗炎剂（nsaids），是由2-苯基丙酸中间体衍生而来，因此是2-芳基丙酸家族的成员，其也是一种外消旋前药，具有镇痛、抗炎的功效。据报道，培比洛芬比其他非甾体类抗炎镇痛解热如洛索洛芬、酮洛芬、布洛芬和萘普生具有更高的药理作用和耐受性。培比洛芬与塞来昔布在类风湿性关节性关节炎患者中的疗效和安全性比较ⅲ期临床试验结果表明，培比洛芬在减轻疼痛和缓解类风湿性关节炎患者僵硬方面与塞来昔布效果相当。

4、培比洛芬的合成方法较多，例如在美国专利us4673761公开了由1-吗啉环己烯与2-(对甲酰基苯基)丙酸缩合反应，然后水解得到产物，最后通过乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到纯化产物，具体合成路线如下：

5、。

6、从其合成路线上来看，其存在着副产物吗啉。在培比洛芬的其他一些制备方法中也会存在生成吗啉副产物或者采用吗啉为原料。但是目前并没有关于培比洛芬原料药中检测吗啉含量的方法。

7、2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考中，吗啉被列入3类致癌物清单中，因而严格控制其在原料药中的含量，对于药物的安全性和稳定性是十分重要的。目前关于杂质吗啉的含量检测方法，包括有气相色谱法、液相色谱法和离子色谱法。吗啉的分子结构决定其为几乎无紫外吸收，故液相色谱法（紫外检测器）的灵敏度和准确度效果不佳（一般需要与质谱联用），离子色谱法尚在探索过程中，气相色谱法较为成熟，灵敏度高，对含吗啉的微量杂质检测比较适宜。但是在培比洛芬原料药的检测中，由于其他杂质物料的存在以及原料药的影响，使得在其在气相检测过程中，存在着出峰位置不好、与其他杂质峰分离度较差、回收率较差等问题。

8、综上所述，研发一种检测培比洛芬中杂质吗啉的方法，是十分有必要的。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种避免杂质峰干扰，分离度高、回收率好、灵敏度高的培比洛芬中杂质吗啉的检测方法。

2、本发明中提供了一种培比洛芬中杂质吗啉的检测方法，采用如下技术方案：

3、一种培比洛芬中杂质吗啉的检测方法，包括以下步骤：

4、s1、取培比洛芬原料药，精密称定，加入溶剂进行溶解后，加入萃取溶剂进行涡旋、离心、分离后得到水相；其中萃取溶液的配制方法为：取水适量，用盐酸溶液调ph值至2～7；

5、s2、取步骤s1中的水相适量，置于量瓶中，用稀释剂稀释定容后，得到供试品溶液；

6、s3、采用气相色谱测试步骤s2中的供试品溶液，记录色谱图并读取相关数据。

7、通过采用上述技术方案，本发明中利用吗啉在溶剂和萃取溶剂中溶解度区别，通过采用萃取溶剂溶液将其从溶剂中萃取出来，使得吗啉杂质与大部分其他物质分离开来，从而使得吗啉峰前后均无干扰峰，提高检测的灵敏度。

8、所述步骤s1中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲苯和甲基四氢呋喃中的一种；溶剂与萃取溶剂的体积比为(3～5) ：(8～12)。

9、进一步优选的，所述溶剂为二氯甲烷；萃取溶剂配制方法为：取水适量，用1m盐酸溶液调ph值至3.9；溶剂与萃取溶剂的体积比为4 ：10。

10、所述步骤s1中，涡旋时间为10～60s，离心转速为2000～4000rpm，离心时间为0.5～30min。

11、进一步优选的，所述涡旋时间为30s，离心转速为3000rpm，离心时间为1min。

12、通过采用上述技术方案，本发明通过进一步控制溶剂的种类，萃取溶剂的ph，以及溶剂与萃取溶剂的体积比，涡旋和离心工艺，保证吗啉的萃取效果，提高测试过程中的稳定性和测试的精准度。

13、所述步骤s2中，稀释剂为甲醇或二甲基亚砜。

14、进一步优选的，所述的稀释剂为甲醇。

15、通过采用上述技术方案，本发明中通过控制稀释剂种类，可以使得吗啉的出峰位置与溶剂峰有较好的分离效果，保证检测方法的重现性。

16、所述步骤s4中，气相色谱条件为：

17、检测器为：fid检测器；

18、色谱柱：agilent cp-volamine；

19、进样方式：直接进样；

20、进样口温度：225～235℃；

21、检测器温度：245～255℃；

22、流速：0.8～1.2ml/min；

23、空气：380～420ml/min；

24、氢气：28～32ml/min；

25、氮气：28～32ml/min；

26、分流比：(2～4) ：1；

27、柱温控制为：初始115～125℃，保持14～16min，再以18～22℃/min的速率升温至200℃。

28、进一步优选的，所述气相色谱条件为：

29、进样口温度：230℃；

30、检测器温度：250℃；

31、流速：1.0ml/min；

32、空气：400ml/min；

33、氢气：30ml/min；

34、氮气：30ml/min；

35、分流比：3 ：1；

36、柱温控制为：初始120℃，保持15min，再以20℃/min的速率升温至200℃。

37、通过采用上述技术方案，本发明中通过控制气相色谱中的测试条件，可以保证吗啉检测的灵敏度和准确度。

38、本发明的有益效果：

39、1.本发明的方法中培比洛芬原料采用萃取方法提取吗啉，使得吗啉峰前后均无干扰峰，提高检测的准确度和灵敏度，减少了色谱柱污染，有效的降低了实验成本。

40、2. 本发明的方法中供试样品采用的稀释剂为甲醇，其与吗啉峰的分离良好，可以检测方法的重现性更好。

41、3.本发明的方法中气相色谱测试条件中，进样方式采用气相色谱直接进样，减少了吗啉峰的残留程度；采用agilent cp-volamine色谱柱，经碱化的色谱柱，其耐用性较好；通过控制其他的检测条件，保证了检测的稳定性和重现性。

技术特征：

1.一种培比洛芬中杂质吗啉的检测方法，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述步骤s1中，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲苯和甲基四氢呋喃中的一种；溶剂与萃取溶剂的体积比为(3～5) ：(8～12)。

3.如权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷；萃取溶剂配制方法为：取水适量，用盐酸溶液调ph值至3.9；溶剂与萃取溶剂的体积比为4 ：10。

4.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述步骤s1中，涡旋时间为10～60s，离心转速为2000～4000rpm，离心时间为0.5～30min。

5.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于，所述涡旋时间为30s，离心转速为3000rpm，离心时间为1min。

6.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述步骤s2中，稀释剂为甲醇或二甲基亚砜。

7.如权利要求6所述的检测方法，其特征在于，所述的稀释剂为甲醇。

8.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述步骤s3中，气相色谱条件为：

9.如权利要求8所述的检测方法，其特征在于，所述气相色谱条件为：

技术总结
本发明公开了一种培比洛芬中杂质吗啉的检测方法，包括以下步骤：S1、取培比洛芬原料药，精密称定，加入溶剂进行溶解后，加入萃取溶剂进行涡旋、离心、分离后得到水相；其中萃取溶液的配制方法为：取水适量，用盐酸溶液调pH值至2～7；S2、取步骤S1中的水相适量，置于量瓶中，用稀释剂稀释定容后，得到供试品溶液；S3、采用气相色谱测试步骤S2中的供试品溶液，记录色谱图并读取相关数据。本申请中培比洛芬原料采用萃取方法提取吗啉，使得吗啉峰前后均无干扰峰，提高检测的准确度和灵敏度，减少了色谱柱污染，有效的降低了实验成本。

技术研发人员：胡俊,肖稳定,李钰鑫,刘玉霞
受保护的技术使用者：湖南九典宏阳制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14