一种用超临界流体色谱测定盐酸达泊西汀杂质的方法与流程

本发明属于医药，具体地说涉及一种用超临界流体色谱测定盐酸达泊西汀杂质的方法。

背景技术：

1、盐酸达泊西汀(dapoxetine hydrochloride)，化学名称s-(+)-n,n-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐，英文名称(s-(+)-n,n-dimethyl-3-(naphthalene-1-yloxy)-1-phenylpropan-1-amine hydrochloride)，是达泊西汀的盐酸盐，达泊西汀原研厂家为美国伊莱利利公司，其原始专利ep 0288188描述了达泊西汀的制备方法。盐酸达泊西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(ssri)，属短效型ssri，与传统长效型ssri相比，具有药效快，半衰期短，副作用低等特点，可用于治疗抑郁和相关的情感障碍。盐酸达泊西汀能够选择性抑制突触前神经元对血清素再吸收功能，增加和突触后神经元受体结合的血清素水平，从而达到治疗早泄的作用。

2、盐酸达泊西汀的结构如式所示：

3、

4、在此发明中的杂质定义为“在获取最终产物时有可能未能完全有效分离的原料，或合成过程中某一步或多步反应中可能出现的副反应或中间体，或中间体的副反应产物”，这些最后获得的盐酸达泊西汀中可能会出现的诸多杂质中，选取较为常见的三种举例，其结构式如下：

5、

6、目前的高效液相色谱法检测盐酸达泊西汀的杂质所需时间长，准备流程复杂，效率不高，为了控制成品质量，防止盐酸达泊西汀在合成生产过程中可能残留原料和其他如副反应产物等物质，并且监控储藏过程中可能产生的降解产物，因此开发一种可以快速且明显地分离测定盐酸达泊西汀及其杂质的方法，对质量控制、安全保证有重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种对盐酸达泊西汀或含有盐酸达泊西汀的片剂等相关制剂进行有关杂质检测的方法，基于超临界流体色谱法的独特理化性质，可以在大幅度缩短检测时间的基础上依旧有效实现盐酸达泊西汀及其相关杂质的分离，该方法准备阶段简单便捷，测试过程时间短效率高，准确度高。

2、为实现上述目的，本发明的技术方案为：

3、一种用超临界流体色谱测定盐酸达泊西汀及其杂质的方法，以十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱进行固液分离，以流动相a和流动相b进行梯度洗脱，进入检测器进行检测，流动相a为超临界二氧化碳流体，流动相b为甲醇-乙腈混合液，杂质包括3-氯代苯丙酮，3-(1-萘氧基)苯丙酮，3-氯苯丙醇中的一种或多种。

4、进一步地，梯度洗脱过程为：初始体系中流动相a为99.5％，流动相b为0.5％，持续2分钟；随后流动相b所占比例匀速递增，流动相a比例相应递减，直到第4分钟，流动相a为80％，流动相b为20％，并以此状态保持1分钟。

5、进一步地，该方法包括以下步骤：

6、分别取待测盐酸达泊西汀及3-氯代苯丙酮，3-(1-萘氧基)苯丙酮，3-氯苯丙醇的标准品，用稀释剂溶解制成待测样品及各个定位溶液，分别取盐酸达泊西汀及各个定位溶液进样，进行超临界流体色谱分析，确定待测样品盐酸达泊西汀及各个定位溶液中的杂质的保留时间；

7、取盐酸达泊西汀及3-氯代苯丙酮，3-(1-萘氧基)苯丙酮，3-氯苯丙醇的标准品组成的混合溶液作为待测样品进样，进行超临界流体色谱分析，记录色谱图，按限度法比较杂质含量。

8、进一步地，超临界流体色谱法所用到的检测波长为210nm。

9、进一步地，所述稀释剂为乙腈或乙腈-甲醇溶液。

10、进一步地，所述十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱型号为acquity upc2hss c18sb 3.0x 100mm,1.8μm。

11、进一步地，所述流动相b甲醇-乙腈混合液中甲醇-乙腈的体积比为1:1。

12、与现有技术相比，本发明具有以下的有益效果：

13、本发明检定方法快速可靠，依托于超临界流体色谱独特的理化特性，可以依靠超临界流体的强流动性在更短时间内获得色谱图；

14、本发明安全环保，所用流动相a为二氧化碳的超临界流体，无毒无害，流动相b为体积比1:1的甲醇-乙腈混合溶液，配制简单，同现有技术相比，流动相准备方便，实验预先准备时间短，测试效率高。

技术特征：

1.一种用超临界流体色谱测定盐酸达泊西汀杂质的方法，其特征在于，以十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱进行固液分离，以流动相a和流动相b进行梯度洗脱，进入检测器进行检测，所述流动相a为超临界二氧化碳流体，所述流动相b为甲醇-乙腈混合液，所述杂质包括3-氯代苯丙酮，3-（1-萘氧基）苯丙酮，3-氯苯丙醇中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，梯度洗脱过程为：

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，超临界流体色谱法所用到的检测波长为210nm。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述稀释剂为乙腈或乙腈-甲醇溶液。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱型号为acquity upc2 hss c18 sb 3.0 x 100 mm, 1.8 μm。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相b甲醇-乙腈混合液中甲醇-乙腈的体积比为1:1。

技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用超临界流体色谱测定盐酸达泊西汀杂质的方法，此方法以十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱进行固液分离，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，进入检测器进行检测，所述流动相A为超临界二氧化碳流体，所述流动相B为甲醇‑乙腈混合液；相较于常见的传统高效液相色谱法，本方法依托于超临界流体色谱的独特理化性质，不仅能够实现盐酸达泊西汀及其杂质的有效分离，而且速度快，实验准备周期短，对盐酸达泊西汀的产品质量控制有极其重要的意义。

技术研发人员：魏西雨,郑晓冬,初晓龙,林树文,周越,王小恋
受保护的技术使用者：海南卓力制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/2/1