一种酒石酸唑吡坦药用晶型D中晶型A、E的定量测定方法与流程

本发明属于医药制剂，具体涉及一种酒石酸唑吡坦药用晶型d中晶型a、e的定量测定方法。

背景技术：

1、酒石酸唑吡坦(cas号99294-93-6)的化学名称为2-(4-甲基苯基)-n,n,6-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐，结构式如下：

2、

3、酒石酸唑吡坦(zolpidem tartrate)目前在美国以ambien的商标已经被批准用于短暂性失眠，尤其是入睡困难和睡眠维持困难患者的短期治疗。其对正常患者的睡眠阶段作用较小，并在缩短患失眠症的患者的睡眠等待时间和延长总睡眠时间方面与苯并二氮杂卓同样有效，对于使用ambien的患者耐药性的产生和身体依赖性非常少见。

4、wo0180857a和cn1592621a公开了酒石酸唑吡坦晶型a、b、c、d、e、f、g和h及其制备方法。酒石酸唑吡坦晶型d作为其中的优势晶型，也是企业上市晶型的选择之一。通常，药物的晶型决定了其稳定度、溶解度、生物利用度等理化性质，是直接影响药物临床疗效、安全性的重要因素。但是药物在生产、储存过程中若条件控制不当，容易出现转晶、降解产物，因此仅对药物进行晶型的定性研究已不能满足要求，为了确保药物的疗效及安全性，测定原料药或制剂中有效晶型含量就具有很突出的重要性，需要采用适当的方法对多晶型进行定量分析。

5、近年来，国内外报道了许多晶型研究的方法，目前广泛应用的方法主要有x射线粉末衍射法、傅里叶拉曼光谱法、近红外法、傅里叶红外法、热分析法和固体核磁共振法等、其中在药物多晶型的定量分析方面采用最多的是x射线粉末衍射法，但是这种方法对物质多晶型的定量的准确度不高且难以获得各种晶型的绝对含量。

6、为了更好的控制由于药物晶型纯度带来的质量和疗效差异，对其药用晶型定量分析的研究具有十分重要的意义。鉴于此，亟需一种酒石酸唑吡坦药用晶型d中晶型a、e的定量测定方法。

技术实现思路

1、鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种酒石酸唑吡坦药用晶型d中晶型a、e的定量测定方法。该方法可用于精确检测酒石酸唑吡坦晶型d中的晶型a或晶型e的含量，便于更好的药物质量控制。

2、本发明具体通过以下方案实现：

3、一种酒石酸唑吡坦药用晶型d中晶型a、e的定量测定方法，使用x射线粉末衍射仪，以cukα射线为衍射源，λ＝1.5406a，步长为0.01°～0.040°，扫描速度为0.164°/s，依法测定，以晶型a或晶型e与晶型d的特征衍射峰强度之比作为定量参数，建立标准曲线，测定含量。

4、优选的，选择晶型d的2θ＝9.5±0.1°的衍射峰作为参比特征峰，选择晶型a的2θ＝8.9±0.1°的衍射峰作为定量特征峰、选择晶型e的2θ＝7.8±0.1°的衍射峰作为定量特征峰。

5、优选的，所述测定方法中步长为0.040°。

6、优选的，所述测定方法中发散狭缝0.125°～0.5°，防散射狭缝1°，索拉狭缝0.02rad～0.04rad，接收狭缝选自7.5mm、8.0mm、9.1mm、11.2mm或15.4mm。

7、进一步优选的，所述测定方法中发散狭缝0.25°，索拉狭缝0.04rad，接收狭缝8.0mm。

8、优选的，为了排除环境因素对结果的准确度影响，所述制样、测试环境为常温，湿度小于50％rh。

9、进一步优选的，所述制样、测试环境为常温、湿度30-50％rh。

10、优选的，为了排除粒径导致的择优取向，降低对结果的准确度影响，所述测试方法中待测样品酒石酸唑吡坦晶型经研磨过100目筛。

11、具体的，一种酒石酸唑吡坦药用晶型d中晶型a、e的定量测定方法，包括如下步骤：

12、a.使用x射线粉末衍射仪，以cukα射线为衍射源，λ＝1.5406a，工作电压为40kv，工作电流为40ma，步长为0.01°～0.040°，扫描速度为0.164°/s，发散狭缝0.125°～0.5°，索拉狭缝0.02rad～0.04rad，防散射狭缝1°，接收狭缝选自7.5mm、8.0mm、9.1mm、11.2mm或15.4m，镍滤光片，扫描角度范围为3°～45°；

13、b.于常温、湿度小于50％rh的环境下，将待测样品酒石酸唑吡坦晶型d充分研磨后，过100目筛，称取适量样品置样品盘中，依法测量，选择2θ＝9.5±0.1°作为晶型d的参比特征峰，选择2θ＝8.9±0.1°的衍射峰作为晶型a的定量特征峰，选择2θ＝7.8±0.1°作为晶型e的定量特征峰，建立标准曲线，测定待测样品中晶型a或晶型e的含量。

14、在一个优选实施例中，一种酒石酸唑吡坦药用晶型d中晶型a、e的定量测定方法，包括如下步骤：

15、a.使用x射线粉末衍射仪，以cukα射线为衍射源，λ＝1.5406a，工作电压为40kv，工作电流为40ma，步长0.040°，扫描速度为0.164°/s，发散狭缝0.25°，索拉狭缝0.04rad，防散射狭缝1°，接收狭缝8.0mm，镍滤光片，扫描角度范围为3°～45°；

16、b.于常温、湿度小于50％rh的环境下，将待测样品酒石酸唑吡坦晶型d充分研磨后，过100目筛，称取适量样品置样品盘中，依法测量，选择2θ＝9.5±0.1°作为晶型d的参比特征峰，选择2θ＝8.9±0.1°的衍射峰作为晶型a的定量特征峰，选择2θ＝7.8±0.1°作为晶型e的定量特征峰，建立标准曲线，测定待测样品中晶型a或晶型e的含量。

17、在一种优选方案中，标准曲线的建立过程如下：

18、用等量递增法向酒石酸唑吡坦晶型d纯品中加入晶型a纯品、晶型e纯品(各晶型均已研磨过100目筛)，制备6个样品，采用振荡器进行震荡混合后，制样，依法测定，计算样品中已选取的2θ位置8.9±0.1°的晶型a定量峰强度、7.8±0.1°的晶型d定量峰强度与晶型d参比峰(2θ为9.5±0.1°)强度的比值，以该比值为纵坐标，样品中各晶型的含量百分比为横坐标，根据最小二乘法原理绘制标准曲线，得到线性方程。

19、与现有技术相比，本发明具有如下优势：

20、本发明首次提供了酒石酸唑吡坦药用晶型d中晶型a、e含量的测定方法，该方法属于无损检测，能够真实测定样品中晶型a或晶型e的含量，准确度高，且快速便捷，有助于酒石酸唑吡坦晶型的质量控制。

技术特征：

1.一种酒石酸唑吡坦药用晶型d中晶型a、e的定量测定方法，其特征在于，使用x射线粉末衍射仪，以cukα射线为衍射源，λ＝1.5406a，步长为0.01°～0.040°，扫描速度为0.164°/s，依法测定，以晶型a或晶型e与晶型d的特征衍射峰强度之比作为定量参数，建立标准曲线，测定含量。

2.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，选择晶型d的2θ＝9.5±0.1°的衍射峰作为参比特征峰，选择晶型a的2θ＝8.9±0.1°的衍射峰作为定量特征峰、选择晶型e的2θ＝7.8±0.1°的衍射峰作为定量特征峰。

3.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述测定方法中步长为0.040°。

4.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述测定方法中发散狭缝0.125°～0.5°，防散射狭缝1°，索拉狭缝0.02rad～0.04rad，接收狭缝选自7.5mm、8.0mm、9.1mm、11.2mm或15.4mm。

5.根据权利要求4所述的测定方法，其特征在于，所述测定方法中发散狭缝为0.25°，索拉狭缝0.04rad，接收狭缝8.0mm。

6.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述制样、测试环境为室温，湿度小于50％rh，优选30-50％rh。

7.根据权利要求1所述的测定方法，其特征在于，所述待测样品酒石酸唑吡坦经研磨过100目筛。

8.根据权利要求1-7任一项权利要求所述的测定方法，其特征在于，包括如下步骤：

技术总结
本发明属于医药分析技术领域，具体涉及一种酒石酸唑吡坦药用晶型D中晶型A、E的定量测定方法。本发明采用X射线粉末衍射法，属于无损检测，能够真实测定样品中晶型A或晶型E的含量，准确度高，且快速便捷，有助于酒石酸唑吡坦晶型的质量控制。

技术研发人员：冯中,时晓燕
受保护的技术使用者：鲁南贝特制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/4/22