用于估计参照组织和目标区域中的示踪物浓度的系统的制作方法

专利名称：用于估计参照组织和目标区域中的示踪物浓度的系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于估计图像数据的数据处理系统和方法，该图像数据表示至少一种显影剂在身体的参照区域和目标区域中的浓度，涉及一种在其上存储有用于该估计的计算机程序的记录载体，以及涉及一种具有所述数据处理系统的检查设备。
当使用医疗成像设备例如CT(计算机断层摄影)、MR(磁共振)、PET(正电子发射断层摄影)、SPECT(单光子发射计算机断层摄影)或US(超声)系统以显示被研究患者的功能或形态特性时，要记录多次静态扫描或连续时间序列的动态扫描。在某些应用中，为了获得在这些图像中编码的关注医疗信息，必须进行对于潜在的化学、生物和生理过程的化区分析。化区分析基于一种用于描述观测数据的特殊类型的数学模型，其中将显影剂(也称为示踪物质)的生理分离池定义为“分区(compartment)”。该模型描述所述显影剂在不同分区中的浓度，例如一方面在动脉血分区中，另一方面在组织分区中(然而，应当注意，在一般分区中不需要被空间结合或连接)。典型地，在各个分区之间存在物质交换，其由具有(未知)参数例如交换率的差分方程控制。为了对于给定观测估计分区模型，必须对该差分等式求解并且估计其参数，以便使所得到的解与该观测数据最优拟合。在文献中可以找到关于化区分析技术的更多细节(例如S.Huang and M.Phelps，“Principles of Tracer Kinetic Modeling in PositronEmission Tomography and Autoradiography”inM.Phelps，J.Mazziotta，and H.Schelbert(eds.)，Positron EmissionTomography and AutoradiographyPrinciples and Applicationsfor the Brain and Heart，pp 287-346，Raven Press，New York，1986)。
在动态化区分析中，所谓的“(血浆)输入函数”定义了在可以进入该组织中的血液中显影剂的含量(自由(free)和/或新陈代谢的)。它可以被容易地非入侵地确定。为了避免侵入式(通过抽取静脉或动脉血样本)测量输入函数的需要，该动态分析有时使用参照组织概念，其中在称为“参照组织”和“目标组织”的两个不同组织区域(VOI)中检测总时间信号曲线(TSC)(更多可参照cf.J.S.Perlmutter，K.B.Larson，M.E.Raichle，J.Markham，M.A.Mintum，M.R.Kilbourn，M.J.Welch“Strategies for In VivoMeasurement of Receptor Binding using Positron EmissionTomography”，J.Cereb.Blood Flow Metab.6，(1986)pp 154-169；M.Ichise，J.H.Meyer，Y.Yonekura“An Introduction toPET and SPECT Neuroreceptor Quantification Models”，Jour.ofNucl.Med.42，(2001)pp 755-763)。关于这个概念，假定对于两个组织(参照和目标)的输入函数是相同的。而且，需要进行以下假定首先，在洗净的组织中不产生任何代谢产物；第二，代谢产物不能穿透过该血液组织屏障。从而，由于该输入函数被参照组织的时间信号曲线(TSC)所取代，该参照组织TSC将作为“过滤器”对于血液中的代谢产物起作用。然而，仅当被观测区域中的部分血量(fractional blood volume)少得可以忽略不计，并且在参照区域中没有显影剂的结合(在关注组织、红血球、血小板或血浆蛋白内)，以及没有代谢产物穿透过该血液组织屏障是可能的时，所有这些假定才是合理的。然而，由于PET扫描器的受限的空间分辨率，VOI实际上不仅包含组织，还包含血液成分和代谢物，其通常会透过该血液组织屏障。血浆中自由(未代谢)的显影剂和标记代谢物的含量可以直接从检测(扫描)中获取的血液样本化验得到，而标记代谢物对组织信号的作用却不能直接测量。所有这些会影响根据现有技术获得的结果，其收到上述限制的影响。
基于这种情况，本发明的一个目的是提供用于更真实地估计参照区域和目标区域的图像数据的装置。
该目的是通过根据权利要求1的数据处理系统、根据权利要求10的记录载体、根据权利要求11的检查设备和根据权利要求12的方法来实现的。在从属权利要求中公开了优选的实施例。
根据本发明的数据处理系统用于估计表示在身体组织的参照区域和目标区域中至少一种显影剂的浓度的图像数据。该图像数据例如可以是表示放射性显影剂的空间分布的PET扫描。特别地，该数据处理系统可以由微计算机实现，包括常规部件例如(易失性或非易失性)存储器、处理器、I/O接口等以及必要的软件。该数据处理系统适应于估计该参照区域和目标区域的(复合)分区模型，该模型包括分区，其解释了-在血液或其部分中的自由显影剂(例如血浆，血液成分)。
-特别结合在目标区域中的显影剂，其中“特别结合”是该研究所关注焦点的结合类型。
-非特定结合在目标区域、参照区域和/或血液(特别是血液成分)中的显影剂。
-存在于代谢物或其他捕获系统中的显影剂。
上述数据处理系统允许对于图像数据的非常精确和真实的估计，因为它对参照和目标区域都应用了分区模型，该模型包括解释了显影剂对于该测量信号的主要作用的分区。特别地，该模型解释了存在于被观测区域中的少量血液量和该显影剂的代谢物。在这两种情况下，该结合的/代谢的显影剂无差别地贡献从自由显影剂到测量信号(例如放射性)，同时相对于将被观测的生理过程进行不同的操作。因此，如果这种背景信号是已知的和可以补偿的，将可以提高该检查的准确性。
根据本发明的第一研发方面(以下在“优选实施例说明”中称为“方法A”)，该数据处理系统适应于在第一步估计用于参照区域的分区模型，和在第二步基于第一步的结果估计用于目标区域的分区模型。这个过程利用了这样的事实，即参照区域和目标区域通常仅通过血液相连。因此，可以首先估计参照区域并且与目标区域分离。而且，该目标区域典型地与参照区域非常相似，除了将被研究的特定结合过程。因此在第二步估计(更复杂的)目标区域期间可以使用对于该参照区域获得的结果。
在前述数据处理系统的优选实施例中，在该估计过程的第一步确定血浆中的自由显影剂，并在第二步作为用于目标区域估计过程的输入函数。血液(血浆和/或血液成分)中的自由显影剂含量对于估计描述从血液中摄取显影剂的分区模型来说是一个重要值。所提出的通过估计参照区域来确定该含量允许获得这一信息而不需要从患者抽取血液样本。
根据上述数据处理系统的另一实施例，将在该估计过程第一步中计算的用于参照区域的模型参数(例如传输率)作为第二步中用于目标区域的相应模型参数的起始值。该方案使用了典型存在的两个特征第一是用于参照区域和目标区域的分区模型的相似性(其区别仅在于描述该显影剂特定结合的少数成分)，第二是该目标区域中的特定结合仅对气体部件的属性具有极小影响，从而允许将结果从参照区域传输到目标区域(“干扰假定”)。
根据本发明的第二研发方面(在以下“优选实施例说明”中称为“方法B”)，该数据处理系统适应于同时对属于目标区域和参照区域的被考虑分区模型的系统等式求解，该求解是基于两个区域具有相同输入函数的假定。特别地，该输入函数可以是包含在血浆中的自由显影剂或包含在血液中的总显影剂，其中该总显影剂包括自由显影剂和结合显影剂(例如在血液成分和代谢物中)。前述假定反映了一个事实，即参照和目标区域连接到相同的血库，并且(由于其相邻)包含在两个区域中的该血液部分中的条件近似相同。
根据本发明的另一研发方面，该数据处理系统适应于比较用于参照区域和目标区域的对应成分的估计结果以确认该方法的正确性。如前所述，在目标区域中的特定过程对于目标区域的其他过程仅有极小影响，其中后者过程类似地存在于参照区域中。因此，对于同时存在于参照区域和目标区域中的成分的结果应当彼此相似，并且在目标区域中的条件可以被视为参照区域中条件的干扰。从而，对于这种假定的违反表示，分析该区域的基本方法特别是所选择的分区模型可能不是最优的，并且应当被更好的模型取代。
根据本发明的另一研发方面，该数据处理系统适应于基于不同的分区模型而计算与图像数据的估计相关的误差。从而，可以将具有例如不同数量分区的各种分区模型应用到所测量的图像数据，并且相对于所述误差而估计。然后，对于所得到误差的比较就允许选择看起来最适合描述该测量的模型。
特别地，该处理系统可以包括显示单元，在其上可以显示该估计过程的结果。可用信息(时间信号曲线，参数图，形态信息等)的图形显示是该数据处理系统的一个重要方面，因为它允许医生快速、直观地获取该可用信息。
本发明还包括一种记录载体，例如软盘、硬盘、或压缩盘(CD)，其上存储有用于估计图像数据的计算机程序，该图像数据表示在参照区域和目标区域中至少一种显影剂随时间变化的浓度，其中所述程序适应于利用分区来估计参照区域和目标区域的分区模型，该分区解释了以下显影剂(i)在血液或其部分中是自由的；(ii)特定结合在目标区域中的；(iii)非特定结合在目标区域、参照区域和/或血液(特别是血液成分)中的；(iv)存在于代谢物或其他捕获系统中的。
而且，本发明包括一种检查设备，具有用于生成表示至少一种显影剂在对象中随时间变化的浓度的图像数据的成像装置，和上述类型的数据处理系统。该成像装置例如可以是PET、SPECT、CT、MR或US系统。
最后，本发明包括一种用于估计图像数据的方法，该图像数据表示至少一种显影剂在身体组织的参照区域和目标区域中的分布，包括利用分区来估计参照区域和目标区域的分区模型，该分区解释了以下显影剂(i)在血液或其部分中是自由的；(ii)特定结合在目标区域中的；(iii)非特定结合在目标区域、参照区域和/或血液(特别是血液成分)中的；(iv)存在于代谢物或其他捕获系统中的。
前述记录载体、检查设备和方法依赖于上面所述的数据处理系统的特征。因此，为了得到关于该记录载体、检查设备和方法的细节、优点和其他方面，可以参照该数据处理系统的描述。
参照下文中所述的实施例，本发明的这些和其他方面将变得清楚和被阐明。
以下通过示例的方式借助于附图来描述本发明，其中

图1示出了根据称为“方法A”的第一估计过程的目标区域的分区模型；图2示出了当对于血浆中的自由显影剂求解ODE系统时，根据称为“方法B”的第二估计过程的目标区域和参照区域的分区模型；图3示出了当对于血液中的显影剂总量求解ODE系统时图2的分区模型；图4是根据方法A的参照和目标区域的动力学分析流程图，假定为输入血浆中的自由显影剂(FIAP)；图5是根据方法B的参照和目标区域的动力学分析流程图，假定为输入在参照区域中来自显影剂的总信号。
图6是图4和图5的“拟合和优化”模块9的特定实施例。
在图中，相似的数字对应于相似的部件。在图2和3中，目标组织1500的多个组件对应于参照组织500和1000的那些相似组件。
以下将描述基于复合分区模型对于参照区域和目标区域的分区分析和量化，其适用于临床研究，并且考虑了在“发明背景”部分中提到的所有缺点部分血量，穿过血液组织屏障和/或该组织内其他非特定结合源的代谢物。为了利用该成像装置能够提供的最大分辨率，必须在每个像素的基础上进行该分析。为了执行完整的动态分析，下面引入和讨论一组假定和概念。
基本思想是提出一个通用复合分区模型(拓扑)和动态分析过程，用于从目标和参照区域或关注部分(VOI)中提取显影剂的动力学(kinetics)。该复合分区模型包含子系统，其具有解释分布在目标和参照区域中的显影剂含量的分区，该显影剂例如在血浆中自由的(未代谢的)，或者结合在组织(目标和参照)、血液成分(例如红血球、血小板、血浆蛋白等)、代谢物和/或被研究VOI内其他捕获源中的(见图1-3)。该提出的用于分析的过程包括在对目标区域的动态分析中使用从参照区域测量中分解出来的、表示血浆中的局部自由(未代谢)显影剂浓度(FIAP)的输入函数，或者可选的，在求解动力学方程系统中为对于目标和参照区域假定相同的未知输入函数描述该两个区域。在每个VOI中，用时间信号曲线(TSC)表示该检测。从而该模型适用于不能准确地从总体组织TSC中分离来自血量部分(其包含FLAP)和代谢TSC的分布的情况。该过程可用于完整的一组记录图像(多次静态扫描或基于VOI分析的4-dim时间扫描数据，可以从PET、SPECT、MRI或US扫描器重建图像的图像)和在每个像素的基础上根据所有相关化学、生物和生理参数的输入映射(input map)而生成。
在将要描述的实施例中使用以下概念和定义在可扩散(“非局部的”)或不可扩散(“局部”)结合处中该标记显影剂的特定或非特定结合将被区分。这里，特定结合意味着目标结合(将被研究的结合类型)，而非特定结合将用于被视为可检测显影剂总量的“背景”，其不参与该特定结合过程。为了通用性，该标记显影剂不应被视为总是可检测的，以便还包括灵敏(smart)显影剂。通常，该结合过程是显影剂在血液或被研究组织中的代谢。该标记的代谢显影剂特定或非特定地结合到不可扩散的结合处(组织或血液成分例如红血球、血小板、血浆蛋白等)或可扩散的结合处，其可以作为标记代谢物而自由流通整个身体。
在VOI内的“非特定结合”子系统(区域)中，该显影剂能够直接或间接地从血浆自由流入这些区域中，在这些子系统的分区之间自由移动，以及反过来，回流入血浆中。这些子系统被称为可逆的，因为该显影剂在血浆和那些子系统之间传输是完全可逆的。通常，非特定结合子系统(区域)中的显影剂通过进入血浆(如果未代谢)或(如果已经代谢)进入其他子系统中而离开该部分系统，其可以自由扩散和/或作为特定的结合处而起作用。
一种特殊情况是当在检测时间帧上流入和流出相等时，从而流通的显影剂含量守恒。在这种情况下，在初始时刻和检测结束时都不存在显影剂。这些区域被称为“自由”或“无损”的，因为该显影剂无变化地返回到血浆中。为了完整性，应当注意，非特定结合组织区域不会迅速与如通常所假定显影剂为自由的区域达到平衡。通常，该显影剂在系统内的传输过程遵循一阶线性或非线性动力学。
VOI中的“特定结合”子系统(区域)被称为不可逆的，因为该显影剂从血浆和/或可逆组织区域进入该区域之后，在检测时间帧内就不能离开该结合处而回到血浆或者该可逆组织区域中。该不可逆子系统包括一个或多个分区，其总是能够数学组合为称为“摄取(uptake)”的单个分区。在真实系统中，该传输过程不是完全可逆的，并且它通常是由进入血浆或该系统另一可逆部分中的显影剂仅仅非常缓慢流出(损失)的可逆分区所描述。
在VOI内的“捕获”子系统(区域)中，也称为“有损的”，该标记显影剂可以从血浆直接或间接地自由流入，但是不能回流入血浆中，因为它将被不可逆地非特定地结合在这些子系统中。而且，该“捕获源”可以不是-但是经常是一自由扩散的，即它们可以流通整个身体，可以流入或流出和/或在除了该捕获子系统之外的可逆子系统之间自由移动。因此，从这些“有损”组织区域中测量的信号也将有助于整体检测(总组织信号)，并且在多数情况下，它将损害从显影剂在目标组织中的特定结合而检测的信号。
对于在图1(方法A)和图2和3(方法B)中所示的输送模型作出以下一般假定对于显影剂的假定i.该显影剂例如可以是F-MISO(F-Fluoromisonidazole)，假定为通过动脉血流动传输和通过主动/间接输送扩散而输送到组织中。存在单一源，即血浆中的自由显影剂(FLAP)301，它的浓度由Sp表示。实际上，可能有使用多于一种显影剂或者考虑多于一种输入的情况。然而，这些推广将不会影响所提出的用于在其主要概念中分析的过程，并且可以被其直接扩展所覆盖。
ii.该显影剂不会干扰(改变)该系统，并且在初始时不存在于该组织区域中(可逆或不可逆的)。
iii.从血浆进入组织中的该自由显影剂的提取部分不需要很小，从而传输到组织的速率取决于血液流动(见面板502，1502“灌注/提取”)。为了一般性，还应当考虑该自由显影剂从注射时刻直到它开始供给该目标和参照组织所需的表示该不同“生化”距离的分散(见面板302，302′，302″，“分散”)。
用于该系统内标记代谢物规则的假定iv.如前所述，动态扫描的量化解释中的一个主要问题是可检测标记代谢物的存在。在本示例中，将假定在被研究系统中形成的所有标记代谢物都是可检测的，并且在数据污染的意义上对总体组织信号起作用。组织中的标记代谢物可以是由于被研究血液成分和组织中的自由显影剂的代谢产生，或者是在检测(扫描)期间从血液中获取的。还可以将这种分析扩展到利用不同类型显影剂标记的各种代谢物以区分它们对于总体组织信号的作用的情况。在这种情况下，使用多次扫描的分离检测是有必要的。(参见S.C.Huang，J. R.Barrio，D.C.Yu，B.Chen，S.Grafton，W.P.Melega，J.M.Hoffman，N.Satyamurthy，J.C.Mazziotta，M.E.Phelps“Modellingapproach for separating blood time-activity curves inpositron emission tomographic studies”，Phys.Med.Biol.，36，(1991) pp 749-761)。在这种情况下，应当对于每种显影剂分别应用实际的分析过程。
在供给该组织的血液中的大多数代谢物(见面板304“血液中的代谢物”)是由于自由显影剂的外围代谢(见面板400“器官”)或者血液代谢(面板303“血液成分”)而产生的。在血液中，还会有由经过被研究组织内的间隙(interstitial)或细胞内空间的自由显影剂形成的代谢物摄取。如前所述，可以区分特定结合到目标结合处或非特定结合到VOI内的可扩散和/或不可扩散结合处的代谢显影剂。该结合到可扩散结合处的可检测代谢显影剂离开该组织区域并回流入血液中，但是不能再作为自由显影剂用于其他可能的代谢过程，即它只能作为代谢物再次穿过血液组织屏障。从而，为了一般性，可以将被研究系统的所有捕获源作为“代谢物”，即在VOI内不可逆和非特定结合的显影剂含量。因此，可以通过适当的捕获子系统(见虚线面板600“代谢物”)来描述该系统内的代谢物规则，如果在组织(目标和参照区域的中间或细胞内)或血液成分中产生的代谢物与血液中的代谢物迅速交换的假定是正确的，该子系统可以包含能够数学组合呈一个公共代谢池的一个或多个分区(例如在血液、组织或参照组织内)。代谢物(以及来自301的自由显影剂)可以永久离开该身体而到达“出口”700。
v.在本示例中，考虑一种情况，血液中的代谢物可以穿过任何类型组织区域中的血液组织屏障，包含任何类型的(特定和/或非特定)结合处。
vi.而且，考虑将标记代谢物从血液代谢物池或直接从该被研究组织中清除出身体。
用于VOI中的标记血液成分的假定vii.该血液成分包括具有仅与血浆中的自由显影剂可逆连通的分区的子系统(见面板303“血液成分”)。该与血浆的可逆连通可以直接发生或者通过中间分区间接连通，仅当该中间分区在检测血浆中的自由显影剂含量期间迅速平衡时，它们可以全部数学组合到一起。在本示例中，将假定血液中所有的标记血液成分是可检测的，并且在数据污染的意义上损害该总体组织信号。
viii.如前所述，该血液成分可以代谢血液中的自由显影剂。
ix.该血液成分不能通过血液组织屏障并且不应被允许扩散入VOI的组织区域中。
用于参照组织500的假定x.参照组织500可以包括多个子系统，每个具有与血浆中的自由显影剂可逆连通的分区。该与血浆的可逆连通可以直接发生或者通过中间分区间接发生。存在至少一个分区501(例如中间)，其中该组织内的显影剂被视为“自由的”。如果该分区之间传输的显影剂含量在检测期间迅速平衡，那么该分区可以与其他非特定结合分区数学组合到一起。该中间分区对该组织隔膜的属性建模。
xi.该参照组织500不与显影剂特定结合；因此它不应该包含任何不可逆子系统。
xii.所有类型的代谢物都可以流入和流出参照组织500，但是它们不能不可逆地结合在其中。而且也不应允许任何自由显影剂在参照组织中代谢。从而，不允许代谢物在除了该间隙子系统之外的所有可逆子系统之间的自由移动(也就是说，该代谢物子系统与除了间隙子系统之外的其他任何可逆子系统都没有交换)。
xiii.最后，不应在数学上允许整个被研究系统内的自由显影剂的任何振动，因为这种振动过程在生理上是非常不可能的。
为了实现最小污染以及进而得到可靠的量化，用于该参照组织的最佳候选应当是均匀区域，其中显影剂的血管化和非特定结合是最小的。
用于目标区域210的假定xv.目标区域210或VOI应当包括多个非特定结合子系统，每个具有与血浆中的自由显影剂可逆连通的分区。该与血浆的可逆连通可以直接发生或者通过中间分区间接发生。与在参照区域的情况下相似，存在至少一个分区1501(例如间隙)，其中该组织内的显影剂被视为“自由的”。
xvi.该目标区域可以特定结合显影剂，因此它包含不可逆分区1505，其依赖于该检测的类型和灵敏度以及该VOI可以被数学减少(通过系统矩阵的对角化)到单一摄取分区的选择。
xvii.在多数情况下，该目标区域还可以代谢自由显影剂。从而必须考虑包含在该组织(间隙和细胞内来源)内代谢的显影剂含量和从血浆可逆穿透进入到该组织中的代谢物的捕获子系统1504。该子系统应当与非特定结合子系统1503以及血浆(304)中的代谢物含量可逆连通。如果在组织和血浆中的代谢物之间建立了快速平衡，那么该组织中的捕获子系统1504可以与血液中的捕获子系统304数学组合在一起。
xviii.与考虑参照组织的情况相似，不应在数学上允许整个被研究系统内自由显影剂的任何振动。
在根据本发明的动态分析方法的准备中，以下解释一个干扰概念，其包含对于目标和参照区域的进一步假定。
将一个虚构的目标区域VOI定义为“无干扰的”，其中显影剂在其任何包含血液或组织的体积部分中既不特定结合也不代谢。然后通过不包含或仅包含非特定结合处的区域给出该显影剂的动力学。如果由于该目标区域(例如该组织中)的一个体积部分中的一些过程，该显影剂开始被特定结合和代谢(特定和/或非特定的)，那么所述目标区域中的动力学将会改变。该特定结合和代谢可以被视为该无干扰虚构目标组织的干扰。现在可以假定该干扰将仅轻微影响在该体积部分其他部分中显影剂的动力学，即在该显影剂可以是自由(未代谢)或非特定结合的区域中。重要的要注意，该干扰本身不应被视为很小，而是仅仅应该将其对于它是自由或非特定结合的周围区域中显影剂的动力学的影响视为在一阶近似中较小。换句话说，描述该显影剂特定结合或代谢的区域中动力学的动力学参数与描述该显影剂是自由或非特定结合的区域中动力学的动力学参数的相关应该在一阶近似中较小。从而，该干扰条件可以按照以下表示目标区域中的所有干扰源例如特定结合子系统或显影剂被代谢(特定和/或非特定的)的子系统将仅对于显影剂在同一目标区域内自由或非特定结合的子系统中的动力学产生较小的干扰。
从而，描述在显影剂自由或非特定结合的目标区域的子系统中的动力学的动态参数，被视为对于描述在不存在干扰的同一目标区域中显影剂的动力学的无干扰参数值的干扰。此外，在血液中的显影剂的动力学实际上将不受到在该目标区域中的代谢过程(以及进而的特定结合)的影响，因为它主要是由身体器官中的外围代谢所确定。因此，在目标组织体积部分内的干扰实际上应当对于目标区域VOI内血量部分中的显影剂的动力学没有影响。最后，由于该虚构无干扰目标区域是不可测量的，应当应用“参照组织条件”以提取无干扰动态参数。根据该“参照组织条件”，假定自由和非特定结合的显影剂的动力学属性在虚构无干扰目标组织VOI中传输，类似任何时间在参照组织的自由和非特定结合子系统中的那些。因此，该参照组织的动态参数(包括稳态值例如分布体积)可以被视为无干扰的。而且，描述在血量部分和目标区域VOI内的自由和/或非特定结合组织子系统中的动力学的动态参数与根据分析参照区域而获得的那些相比，不应当发生显著变化。
为了避免侵入式测量动脉输入函数的需要，提出了两种方法并且解释如下。
方法A首先，使用从参照区域分析得到的一组“无干扰动态参数”(例如传输和代谢率)作为用于目标区域分析的输入参数，该目标区域具有通过分解总体参照区域信号而提取的血浆中显影剂的自由量Sp作为输入函数。这意味着该干扰假定是正确的，即，上述输入函数对于目标和参照区域是相同的，并且目标区域中的动态参数(包括部分血液和代谢物)与在参照区域内的同类型子系统中获得的无干扰参数仅在所有自由和非特定结合子系统中(在小干扰的意义上)有轻微区别。由于必须知道该输入函数和完整的一组无干扰动态参数以便描述被检测的总体时间信号，所以假定对参照区域的完整动态分析(以下将给出更详细的讨论)。
方法B第二，对于被视为对组织区域或VOI相同的输入函数，可以求解描述目标和参照区域中显影剂的动态的动力学方程系统。该输入函数可以是血浆中的自由显影剂含量Sp(t)(参见图2)，或者包含在整个血量部分1300(子系统)包括血浆、血液成分和代谢物中的总体显影剂(自由的和代谢的)SB(t)(参见图3)。这意味着要对于相同的输入CP(t)SINPUT(t)＝SP(t)/VB＝SP0(t)/VB0，求解等式S(t)={VB([1-(α+β)]δ(t)+αGB(t)+βGMB(t))+VTγGMT(t)+VTGT(t)}⊗SP(t)VB-1S0(t)={VB0([1-(α0+β0)]δ(t)+α0GB0(t)+β0GMB0(t))+VT0γ0GMT0(t)+VT0GT0(t)}⊗SP0(t)VB0-1---(1)]]>或者对于输入函数假定为SB(t)/VB=([1-(α+β)]CP(t)+αGB(t)+βGMB(t))⊗SINPUT(t)]]>≅([1-(α0+β0)]CP(t)+α0GB0(t)+β0GMB0(t))⊗SINPUT(t)=SB0(t)/VB0]]>而求解等式S(t)={VBδ(t)+VTγGMT(t)+VTGT(t)}⊗SB(t)VB-1S0(t)={VB0δ(t)+VT0γ0GMT0(t)+VT0GT0(t)}⊗SB0(t)VB0-1---(2)]]>这里，GT(t)、GMT(t)是该组织的冲击响应函数和该组织体积部分VT内的代谢物子系统，而GB(t)、GMB(t)是该血液成分的冲击响应和同一目标区域的组织体积部分VT内的代谢物子系统。α和β分别是该血液子系统内以及适当目标和/或参照组织ROI中血液成分和代谢物的部分体积部分。类似地，γ是该目标和/或参照组织ROI内代谢物的部分体积部分。SINPUT(t)是显影剂的输入函数，其例如可以是已知的注射函数(其描述例如由经过注射器的显影剂的体积流而将显影剂注射到身体中，方法A)或者如在方法B中被视为未知的。下标T代表“组织”，B代表“血液”，MB代表血液中的代谢物，MT表示组织内的代谢物，指数“0”代表无干扰(即参照)区域。CP(t)是血浆中自由显影剂的浓度。组织体积部分VT可以包括间隙和细胞内体积部分。该冲击响应函数是与特别考虑的分区结构(如图1-3)相关的常微分方程(ODE)系统的解，其中将δ(t)函数作为输入。最后，总目标区域信号S(t)可以以总参照区域信号S0(t)(视为输入)的形式表示，按照用于被检测总体时间信号的一般综合解，该一般综合解表示为S(t)=L-1{[VB([1-(α+β)]+αΓB(s))+VBβΓMB(s)+VTγΓMT(s)]+VTΓT(s))VB0([1-(α0+β0)]+α0ΓB0(s))+VB0β0ΓMB0(s)+VT0γ0ΓMT0(s)+VT0ΓT0(s)}⊗S0(t)---(3)]]>当血浆中的自由显影剂被取代时(参见图2，等式1)。
可选地，简化的综合解S(t)=L-1{[VB+VTγΓMT(s)]+VTΓT(s)VB0+VT0γ0ΓMT0(s)+VT0ΓT0(s)}⊗S0(t)---(4)]]>适用于当整个血液子系统中的总显影剂被取代的情况(参见图3，等式2)。这里，ΓT0、ΓB0、ΓMB0、ΓMT0是描述参照区域的所有子系统中动力学的拉普拉斯(L)变换冲击响应函数(Γ＝LG)，而ΓT、ΓB、ΓMB、ΓMT是描述目标区域的拉普拉斯(L)变换冲击响应函数。等式(3)和(4)全面包含描述完整被研究系统中显影剂的动力学的所有动态参数，即在还包括相应血液成分和代谢物子系统的目标和参照区域中。最后，可以依赖于该分区结构的特定选择而容易地分析或数值地估计该逆拉普拉斯变换。
方法A和B的比较在该系统中根据等式(1)全面描述的目标和参照区域VOI中显影剂的动力学过程(检测)是在生理上相互独立的。然而，等式(1)中的等式可以如方法A中在数学上相互独立地(分离)确定，或者如方法B中联立确定，因为目标区域的输入函数是利用参照区域的动力学参数表示的。如果分析求解，方法A的工作公式给出为S(t)＝{VB([1-(α+β)]δ(t)+αGB(t)+βGMB(t))+VTγGMT(t)+VTGT(t)}CP(t)(5)它比从等式(3)获得在数学上更简单，应为它仅依赖于在目标区域中包含的子系统的冲击响应函数，即仅依赖于描述在被研究目标区域中显影剂的动力学的动态参数。为了相似的原因，描述参照区域中动力学的动态参数仅作为输入函数表达式中的已知参数而进入等式(5)。从而，Jacobian矩阵(即相对于该动态参数的偏导数)的元素还将比用于方法B的相应矩阵更简单，其在这种情况下由于等式(1)的系统被数学联立处理而包含更多元素。与方法A相对，由等式(3)或(4)给出的用于方法B的工作公式依赖于包含在参照和目标区域中的子系统的所有冲击响应函数。为了计算该公式，与对于参照和目标区域特定考虑的分区结构对相关联的两个潜在系统必须同时是可以分析求解的。这作为对于两种组织(参照和目标)的预期分区结构(即对于分区的总数)的选择的约束而起作用，也就是说，仅考虑可分析求解的分区结构。此外，在等式(3)和(4)中的逆拉普拉斯变换表达式的分母(目标区域)和分母(参照区域)中的和的形式可以在数学上任意分布到血液或组织部分体积中。这将导致利用该动力学过程的真实动态参数对模型参数进行标识的任意性。相反，方法A允许选择用于参照和目标的分区结构，因为该两个差分方程系统被相互独立求解并且没有关于它们中任一个的分析可解性的约束。事实上，它对于如何独立求解该两个分离的系统不起作用，重要的是，被进一步用作目标区域输入的FLAP时间信号Sp(t)可以通过将总时间信号分解为部分而得到，也就是说，除了FLAP之外，还有代谢物中捕获显影剂的含量和包括血液部分体积的参照区域的非特定结合子系统内显影剂的含量。最后，方法A还允许了用于两个被研究组织的分区结构的更好的识别能力，并从而提供了根据给定结构的模型参数对于动态参数的可靠确定。如果该分解是不可能的，但是该无干扰动态参数可以至少根据参照区域中的一些可选动力学分析而估计(例如图形方法)，那么可以应用方法B(参见以下在第2和3部分中的进一步观测)。
对于目标区域的一般动力学分析通过以下在图4(方法A)、5(方法B)和6中示出的过程来实现。
1.数据采集从医学成像设备1例如PET扫描器读出输入数据(来自目标区域和参照区域的动态时间序列Star(t)、Sref(t))。
2.选择参照组织时间信号曲线Sref(t)(方法A和B)的适当分析(动态或者可选的图形)以获得该无干扰动态参数(可选地，从图形分析获得稳态参数例如在VOI内的分布体积)，其在求解目标组织的动态分析时被用作初始值a.对于方法A，这是在图4的流程图中显示如下首先，从包含多个选项(面板3，“参照组织分区模型”)的列表中选择分区结构(差分方程系统)，然后使用适当的边界条件(面板6“边界条件”和7“S-ODE和Jacobian的分析或数值解”)对其进行分析或数值求解(面板5“求解器”)。如果需要，可以使用气体测量数据例如血液中显影剂的总浓度(例如从完整存在于血管中的图像数据中获得)。从预定列表中选择该分析解(如果存在)，该预定列表包含用于在“参照组织分区”库中考虑的分区结构的所有分析解。在图2和3中给出了用于参照区域包括部分血量和代谢物的特定通用分区结构。“切换”TR在图中任何地方都被设定为“R”(参照区域)。然后将该模拟拟合到数据(面板9“非线性拟合—优化”，对于特定的实施例参见图6)。作为输出获得的该组无干扰参数被用于从该参照区域分解总时间信号，以获得血浆中的显影剂含量(面板11“所有无干扰动态参数”和12“血浆中的自由显影剂”)，并且最后作为用于目标区域分析的动态参数的初始值的输入。FIAP被认为是目标区域分区分析中的输入函数。该总信号的分解还揭示了作为代谢物或者非特定结合在参照区域的组织或血量部分中的显影剂含量(参见面板10“输出”，其具有子面板13“血液成分”、14“代谢物”、15“参照组织非特定结合”和16“建模检测参照区域信号”)。
b.用于方法B的流程图(图5)是相对于参照区域的分析，其与对于方法A描述的图4的流程图类似，除了对于该动态分析(图5，面板7b“S-ODE和Jacobian的分析或数值解”)，可选地可以应用该图形方法以直接获得描述参照区域中动力学的该组无干扰稳态动态参数(例如分布体积)(参见图5，面板12“稳态无干扰参数”，7c“图形分析-线性拟合”)。再次，该组数据被进一步作为用于目标区域分析的动态参数的输入。
3.对于目标区域的动态分析(见图4和5，面板5“求解器”和面板9“非线性拟合和/或优化”)，必须在两种可能的方法A和B之间区分如下a.如果考虑方法A(图4)，与参照区域的情况(第2a部分)类似，首先对于该模拟从可选分区模型的列表(面板2“目标区域分区模型”)中选择某个分区结构。然后，必须指定该模型参数(见面板8“初始值和边界条件”)，并且必须对与该选择的分区模型相关的潜在差分方程系统进行分析和数值求解(面板6“边界条件”和7“S-ODE和Jacobian的分析或数值解”)。如上所述，该从参照区域的分析获得的FLAP(面板12)和无干扰动态参数(面板11)被分别作为目标区域分区分析的输入函数和动态参数的初始值(见图4，面板4“用于目标区域的输入”)。该分析解(如果存在)从一个预定列表中选择，该列表包含关于在“目标区域分区”库中考虑的分区结构的所有分析解。图1中给出了用于包括部分血量和代谢物的目标区域的特定通用分区结构。在该分析水平处，“切换”TR在流程图中任何地方都被设定为“T”(目标区域)。
b.用于方法B的流程图(图5)与上述用于方法A的图(图4)类似，除了该模型库(面板2“复合分区模型”)应当包含如图2和3所示包括目标和参照区域的复合分区结构，并且还包含部分血量和代谢物。这意味着，对于在上述库中考虑的各种分区结构对，从包含在逆拉普拉斯变换之前计算的等式(3)和(4)得到的多个可选函数的列表中选择一个特定表达式。然后，与方法A类似，必须指定该模型参数(初始值和边界条件)，并且必须分析或数值地执行该选择表达式的逆拉普拉斯变换(见图5，面板5“求解器”，7a“分析/数值逆拉普拉斯变换和Jacobian”)。最后应该确定该Jacobian矩阵。总时间信号和该参照区域的无干扰动态或稳态参数被分别作为用于目标区域分析的输入函数和动态参数的可能的初始值(见图5，面板4“用于目标组织的输入”)。如果存在，从一个预定列表中选择来自等式(3)和(4)的逆拉普拉斯变换的分析表达式，该列表包含具有对应于在“复合分区模型”库中考虑的分区结构的各种表达式的库。
4.然后将模拟总时间信号S(t)(通过方法A或B获得的)拟合到数据(见图4和5，面板9“非线性拟合和/或优化”)，以获得对于相关参数的优化解(在3a和3b下指定的)。在图6中示出了该“非线性拟合和/或优化”的特定实施例。该优化方法应当是将该计算的总时间信号的加权最小平方非线性拟合到来自同一VOI的输入数据。从各种可选算法例如Levenberg-Marquard、Gauss-Newton、Simplex等的列表中选择适当的算法(见图6中的面板9a“非线性拟合和/或优化”，9b“动态参数的干扰”，9c“模拟信号”)。该动态参数必须被优化以变得与其初始值独立。用于优化的适当标准例如χ2/d.o.f.、Akaike-和/或F-test等应当可以从专用库中选择。为了改进该数值分析，还可以数值确定(识别)被研究系统的分区结构。在这种情况下，分析各种分区结构以对于动态参数的误差估计而获得用于适当测试算法例如最小化χ2/d.o.f.的最佳分值。这可以特别应用于方法A，其中独立执行该参照和目标区域的分析，从而也可以对于该参照和目标区域独立地执行该分区结构的数值识别。
5.在该流程图的最后(参见图4和5，面板110“输出”)，确定该目标区域的所有动态参数(对于该优化分区结构)，并且执行该检测—总时间信号曲线的模拟，即在包含来自所有子系统作用的该目标区域内成像示踪物总量的时间依赖性。此外，在应用方法A的情况下，确定在目标区域内的所有分区和/或该识别结构的子系统中的显影剂浓度。
总之，该分析过程的最终结果是a.为了获得描述目标区域内显影剂的动力学的所有相关动态参数的参数映射。
b.对于方法A，将特定结合、捕获为代谢产物(代谢物)或非特定结合在目标区域的组织或血量中的显影剂含量(见图4，面板110输出，子面板111“所有干扰动态参数”、113“血液成分”、114“代谢物”、115“非特定结合的组织”、117“特定结合的组织”和116“建模检测信号”)提供为参数映射(区域的或在每个像素的基础上)或所得的时间依赖模型曲线(对于给定的VOI)。
c.比较参照和目标区域的输出结果以量化由于目标区域内可检测代谢物和特定结合显影剂的存在而导致的干扰作用(见图4和5，面板18“干扰”)。这给出了相对于参照区域内相应的子系统该干扰如何影响目标区域内的自由和非特定结合子系统的测量。该信息允许i.如果来自参照区域的数据是在绝对单元中先验已知的，校准来自目标区域的数据。
ii.如果选择的VOI复合作为参照区域所需的假定，那么改进要确定的循环数值过程。如果不符合该假定，那么该数据将不可能与在第3部分所述的方法(A和B)拟合或者该拟合结果在生理上将是不可接受的。然后在下一循环步骤改变该VOI的位置和/或尺寸。这个概念可以应用在一个确认过程内，其对于给定的VOI独立验证该干扰方法。
d.为了从该优化的最终结果获得该参数误差估计和所有统计信息(相关矩阵)。
6.依赖于所获得的关于被研究组织内的显影剂传输的动力学的结果(即根据该模拟与时间扫描的比较)，可以研发适当的改进工具(见图4和5，面板17“临床记录”)以获得高效的临床记录(例如用于注射或获取图像数据的时间表)。
总之，本发明涉及在缺少血浆输入函数的情况下估计目标区域的动力学参数。本发明描述了一种用于在医学过程期间使用来自正常(无干扰)参照区域的信息采集的时间序列图像数据的新颖的分区分析。所提出的复合模型建模用于血液、参照和目标组织的代谢通道。所提出的分析过程的特征在于两个可选项A提取参照组织中的血浆输入及其无干扰动力学参数，然后利用该参照区域的血浆输入和动力学参数作为目标分析的初始参数。
B使用该无干扰参照组织的响应作为目标区域分析的输入函数。对于被视为对两个区域相同的输入函数(血浆中的自由显影剂或包含在血浆、血液成分和代谢物中的总显影剂(自由和代谢的)含量)，求解描述目标和参照区域中显影剂的动力学的动力学方程系统。
本发明的其他方面和必要条件是-不同类型的检测(MR，CT，PET，SPECT和US)和应用(快速)显影剂的选择是可能的。
-该分析很容易适应于临床工作流程，允许在每个像素的基础上提取检查的相关动态参数并且将其显示为参数映射，其可以与其他(例如解剖的)信息融合以改进诊断和所得出的治疗。
-已有的参照组织概念被在更一般的框架内扩展，包括组织和血液内的标记代谢物。并且允许代谢物穿过可结合(特定和/或非特定)显影剂的组织内的血液组织屏障或在血液成分中。
-所考虑的代谢显影剂可以特定和非特定地结合到组织内的不可扩散结合处，并且该可以离开该组织并回流到血液中而扩散的不再能够作为自由显影剂使用。从而，该系统内的代谢物应该通过适当的捕获子系统来描述，该子系统包含在特定条件下可以数学组合到一起的一个或多个分区(例如在血液、组织或参照组织内)。
-考虑将该标记代谢物从血液代谢池或者直接从被研究组织中清除出身体(见图1-3，“出口”700)。
-所有类型的代谢物可以流入和流出参照组织，但是它们不能结合在其中。而且，不应该允许自由显影剂在参照组织中的任何代谢。因而，不允许该代谢物在除了间隙子系统的所有可逆子系统之间的自由移动(即该代谢物子系统不与除了间隙子系统之外的任何其他可逆子系统交换)。
-该显影剂将不在被研究VOI的参照组织体积部分中特定结合或捕获(代谢)。
-在方法A中，根据参照区域的分析确定在血液或自由和/或非特定结合组织体积部分中显影剂动力学的动态参数，而在方法B中，以参照组织VOI中自由和非特定结合组织的形式表示在整个血量部分中的FIAP或显影剂。
-通过从包含多个可选模型(具有可能对应分析解的分区结构，或适当的复合一般解)的各个库选择用于参照和目标区域的模型和指定模型参数(用户交互)而适应于特定的临床检查。
-将动态参数显示为参数映射，和在被考虑模型结构的所有分区中将显影剂浓度显示为时间信号曲线，具有将表示功能/形态信息的映射与解剖信息相融合的可能性。
-该参数映射的显示表示了该干扰(即显影剂在不可扩散和/或可扩散捕获中的特定结合)对于目标区域内自由和非特定结合显影剂的影响。这包括动态参数(传输和代谢率)和该目标区域的每个子系统(即用于给定分区结构的分区)中的显影剂浓度的干扰。
最后，它指出，在本申请中，术语“包括”不排除其他元件或步骤，“一个”不排除多个，并且单个处理器或其他单元可以实现多个装置的功能。而且，权利要求中的参考标记不应被解释为限制它们的范围。
权利要求
1.一种用于估计图像数据(Star(t)，Sref(t))的数据处理系统，该图像数据表示至少一种显影剂在身体体积的参照区域(200)和目标区域(210)中的分布，其中该系统适应于利用分区来估计参照区域(200)和目标区域(210)的分区模型，该分区解释了以下显影剂(i)在血液(300，1300)或其部分中是自由的；(ii)特定结合(1505)在目标区域(210)中的；(iii)非特定结合在目标区域(210)、参照区域(200)和/或血液(300，1300)中的；(iv)存在于代谢物(600)或其他捕获系统中的。
2.如权利要求1所述的数据处理系统，其特征在于，它适应于在第一步骤估计用于参照区域(200)的分区模型，和在第二步骤基于该第一步骤的结果而估计用于目标区域(210)的分区模型。
3.如权利要求2所述的数据处理系统，其特征在于，在第一步骤中确定血浆中的自由显影剂(301)并作为第二步骤的输入函数。
4.如权利要求2所述的数据处理系统，其特征在于，在第一步骤中计算的模型参数被用作第二步骤中相应模型参数的起始值。
5.如权利要求1所述的数据处理系统，其特征在于，它适应于基于目标区域(210)和参照区域(200)均具有相同输入函数的假定而同时求解关于目标区域(210)和参照区域(200)的系统方程。
6.如权利要求5所述的数据处理系统，其特征在于，该输入函数是血浆中的自由显影剂(301)或血液(300)中的总显影剂。
7.如权利要求1所述的数据处理系统，其特征在于，它适应于比较关于参照区域(200)和目标区域(210)的对应部分的估计结果，以验证该手段的正确性。
8.如权利要求1所述的数据处理系统，其特征在于，它适应于基于不同的分区模型计算与该图像数据的估计相关的误差。
9.如权利要求1所述的数据处理系统，其特征在于，它包括用于显示估计结果的显示单元。
10.一种记录载体，其上存储有用于估计图像数据的计算机程序，该图像数据表示至少一种显影剂在身体体积的参照区域(200)和目标区域(210)中的浓度，其中所述程序适应于利用分区来估计参照区域(200)和目标区域(210)的分区模型，该分区解释了以下显影剂(i)在血液(300，1300)或其部分中是自由的；(ii)特定结合(1505)在目标区域(210)中的；(iii)非特定结合在目标区域(210)、参照区域(200)和/或血液(300，1300)中的；(iv)存在于代谢物(600)或其他捕获系统中的。
11.检查设备，包括-用于生成图像数据的成像系统(1)，特别地为PET、SPECT、CT、MR或US系统，-如权利要求1-9所述的数据处理系统。
12.一种用于估计图像数据(Star(t)，Sref(t))的方法，该图像数据表示至少一种显影剂在身体体积的参照区域(200)和目标区域(210)中的分布，该方法包括利用分区来估计参照区域(200)和目标区域(210)的分区模型，该分区解释了以下显影剂(i)在血液(300，1300)或其部分中是自由的；(ii)特定结合(1505)在目标区域(210)中的；(iii)非特定结合在目标区域(210)、参照区域(200)和/或血液(300，1300)中的；(iv)存在于代谢物(600)或其他捕获系统中的。
全文摘要
本发明涉及使用来自正常(无干扰)参照区域(200)的信息估计关于目标区域(210)的动力学参数。所提出的分区模型对血液、参照和目标组织的代谢物通道建模。该提出的分析过程的特征在于两个可选项(A)提取参照区域(200)中的血浆输入及其无干扰动力学参数，然后利用该参照区域的血浆输入和动力学参数作为对目标区域(210)的分析的初始参数。(B)对于被视为对两个区域相同的输入函数(血浆中的自由显影剂或包含在血浆、血液成分和代谢物中的总显影剂S
文档编号G06F19/00GK1961322SQ200580017277
公开日2007年5月9日 申请日期2005年5月23日 优先权日2004年5月28日
发明者D·－N·佩利格拉德, L·斯皮斯, T·鲍鲁斯 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司