监控神经精神疾病治疗的生物标记的制作方法

专利名称：监控神经精神疾病治疗的生物标记的制作方法
技术领域：
本发明涉及监控患有神经精神疾病的对象治疗有效性的材料和方法。
背景技术：
神经精神疾病包括重症抑郁、精神分裂、狂躁症、创伤后压力障碍、图雷特氏病、帕金森症、和强迫症。这些疾病常使人衰弱且难以诊断和有效治疗。大多数临床疾病不是由于单一生物变化产生的，而是多因子间相互作用的结果。取决于每个个体的具体变化，患有相同临床病症的不同个体(如重症抑郁)可能表现不同范围或程度的症状。发明概述本文部分基于开发用于鉴定神经精神疾病的药效生物标记的方法，所述方法可由于监控对象的治疗反应。—方面，本文特征为一种鉴定神经精神疾病的生物标记的方法，包括(a)计算患有神经精神疾病的对象第一诊断疾病评分，其中所述第一诊断疾病评分在给予所述对象经颅磁刺激前计算；(b)提供给予所述经颅磁刺激前获自所述对象的第一生物样品中一种或多种分析物水平数值；(C)在给予所述经颅磁刺激后计算所述对象的第二诊断疾病评分； (d)提供给予所述经颅磁刺激后获自所述对象的第二生物样品中一种或多种分析物水平数值；和(e)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记，其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分中阳性或阴性的变化相关。所述神经精神疾病可为重度抑郁症(MDD)。所述诊断评分可用临床评估确定。如果分析物表达水平与所述第二诊断评分相对于所述第一诊断评分的阳性或阴性变化相关联，则该分析物可鉴定为所述神经精神疾病的生物标记。所述经颅磁刺激的给予可包括重复经颅磁刺激。所述经颅磁刺激的给予包括刺激所述对象的前额皮层。所述第一和第二生物样品可选自由以下组成的组血液、血清、脑脊液、血浆、和淋巴细胞。所述第二生物样品可在给予所述对象经颅磁刺激数小时、数天、数周、或数月后从所述对象中收集。可在给予所述对象经颅磁刺激后的一定时间间隔内重复步骤(c)、(d)和(e)。可用分子成像技术和 /或临床评价工具如汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Rating Scale for Depression, HAMD) 评分监控所述对象。所述对象可接受一种或多种其他形式的治疗介入(例如一种或多种他形式的治疗介入选自由以下组成的组认知行为治疗、药物治疗、实际行动的治疗介入、群体治疗、个体间治疗、精神动力治疗、放松或冥想治疗、和传统精神治疗)。所述方法还可包括提供来自所述对象的第一和第二生物样品，和/或给予所述对象经颅磁刺激。所述方法可为计算机实现的方法。在一些实施方式中，所述方法还可包括(f)使用生物标记超图技术鉴定在所述第一和第二生物样品间差异表达的特定组的分析物，其中分析物组的所述差异表达与所述对象的超空间模式中阳性或阴性变化相关。另一方面，本文特征为一种鉴定神经精神疾病的生物标记的方法，包括(a)提供来自对象的第一生物样品；(b)测定所述对象的第一诊断疾病评分；(c)给予对象经颅磁刺激；(d)提供经颅磁刺激后获得的所述对象的第二生物样品，并测定所述第一生物样品和所述第二生物样品中一种或更多分析物的表达；(e)所述经颅磁刺激后测定所述对象的第二诊断疾病评分；和(f)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记， 其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分的阳性或阴性变化相关。所述神经精神疾病可为MDD。所述诊断评分可用临床评估确定。所述经颅磁刺激的给予可包括重复经颅磁刺激。所述经颅磁刺激的给予包括刺激所述对象的前额皮层。所述第一和第二生物样品可选自由以下组成的组血液、血清、脑脊液、血浆、和淋巴细胞。所述第二生物样品可在给予所述对象经颅磁刺激数小时、数天、数周、或数月后从所述对象中收集。可在给予所述对象经颅磁刺激后的一定时间间隔内重复步骤(c)、(d)和(e)。所述方法还包括用分子成像技术监控所述对象。所述方法还可包括给予所述对象一种或多种其他形式的治疗介入。所述一种或多种其他形式的治疗介入可选自由以下组成的组认知行为治疗、药物治疗、实际行动的治疗介入、群体治疗、个体间治疗、精神动力治疗、放松或冥想治疗、和传统精神治疗。所述方法可为计算机实现的方法。本发明的另一特征为在患神经精神疾病的哺乳动物中评估治疗反应的方法，包括 (a)测定所述哺乳动物的第一诊断疾病评分，其中用给予治疗前获自哺乳动物的第一生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、和至少两种代谢标记的水平的数值计算所述第一诊断疾病评分；(b)测定所述哺乳动物的第二诊断疾病评分，其中用给予治疗后获自哺乳动物的第二生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、 和至少两种代谢标记的水平的数值计算所述第二诊断疾病评分；和(c)基于所述第一诊断疾病评分与所述第二诊断疾病评分的比较，维持、调整或终止所述哺乳动物治疗。所述哺乳动物可以是人。所述治疗可为经颅磁刺激。可用所述第一生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、至少两种代谢标记、和至少两种神经营养性标记的水平的数值计算所述第一诊断疾病评分。可用所述第二生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、至少两种代谢标记、和至少两种神经营养性标记的水平的数值计算所述第二诊断疾病评分。所述方法可包括使用超图，所述超图包括使用所述炎症标记水平的评分、 所述至少两种HPA轴标记水平的评分、和所述至少两种代谢标记水平的评分以比较所述第一和第二诊断疾病评分。除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但是下面描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、 专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性，并不构成限制。本发明的其他特征和优点通过以下详述显而易见。附图简要说明

图1是显示使用确定的患者群体和具有或没有疾病相关内容加入的生物标记库来鉴定疾病相关生物标记的步骤的流程图。图2是显示用于鉴定指示神经精神疾病治疗阳性或阴性反应的药效生物标记的步骤的流程图。图3是用于在50个MDD患者(实心圆圈)和20个正常对象(空心圆圈)的研究中获得MDDScore的数据集的生物标记超图(BHYPERMAP )。图4是表明神经精神疾病治疗的阳性或阴性反应的患者图谱位置变化的生物标记超图(BHYPERMAP )。用LEXAPR0 进行治疗(Rx)。处于基线的MDD患者用实心圆圈表示。实心三角代表治疗2-3周后的患者，空心正方形代表治疗8周后的患者。空心圆圈代表未治疗的正常对象。图5是显示用基于质谱的差异蛋白质检测法来建立药效生物标记组的步骤的流程图。图6示出使用本文所述的生物标记分析的基于计算机的诊断系统的示例。图7示出可以在图6所示基于计算机的诊断系统中使用的计算机系统的示例。发明详述本发明部分基于诊断抑郁症状和通过评估(如测量)生物标记表达来监控治疗的鉴定方法。如本文所述，本发明提供鉴定和确认与对象经颅磁刺激(TMQ后的阳性或阴性变化相关的药效生物标记的材料和方法。在评估治疗效果相关的生理学变化中使用TMS来对抗抗抑郁药物的优势是TMS治疗本身持续时间短且其本质上是物理性的而不是生化的。 本文所提供的方法和材料可用于诊断患有神经精神障碍的患者、确定治疗选择、和提供治疗效果的定量检测。经颅磁刺激本文提供在TMS前和后确定对象的诊断评分的方法。TMS是用于治疗诸如重症抑郁、精神分裂、狂躁症、创伤后压力障碍、图雷特氏病、帕金森症、和强迫症的神经精神疾病的非侵入性技术。TMS涉及通过导电线圈释放电能以产生短暂磁场从而引起电流流入二级导电材料如神经元组织中。由于头皮和头骨基本上不导电，所以所述短暂磁场透过这些组织靶向大脑特定皮层区域。已证明所述额叶皮层的刺激诱导健康对象和MDD对象中行为和情绪的短和长期变化。参见 Paus 和 Barrett，J. Psychiatry Neurosci. 29 :268-79(2004) 的综述。可使用许多给予TMS的方法。一个示例性的实验方案可在互联网的neuronetics. com上找到。可用双相或单相磁脉冲给予TMS。双相脉冲为正弦曲线且一般持续时间比单相脉冲短，其包括从零快速上升然后缓慢降回零。此外，TMS可用圆形或数字8形导电线圈给予。虽然圆形线圈一般功率较大，但数字8形线圈能产生更集中的磁场和更好的活动 (activation)空间分辨率。在一定频率范围中(如l_25Hz)抗抑郁效果通常较明显。所述导电线圈的方向和强度决定刺激组织的类型和所述刺激的强度。在一些情况下，TMS可为重复TMS(rTMQ，其中给予对象一列磁脉冲。使用不同频率和强度的重复TMS可增加或减少所述刺激直接靶向的皮层区域的兴奋度。例如，患有临床抑郁的对象的所述左前额皮层活性较低，且TMS容易到达所述前额皮层。模拟刺激可用作对照或者TMS或rTMS的安慰剂。 NeuroStar TMS治疗系统(互联网上neuronetics. com)是可用于治疗抑郁和生物标记研究的FDA批准的TMS ^Therapy 设备的示例。
诊断评分本发明提供确定对象诊断评分的材料和方法。本文所述方法的示例性对象是人， 但对象也可以包括用作人类疾病模型的动物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗和非人灵长类动物)。本文所提供的方法可用于在开始新的治疗方案或继续现有治疗方案前建立基线评分。 治疗后测定的诊断评分可与基线评分作比较以观察相对于基线的阳性或阴性变化。基线和治疗后诊断评分可通过任何合适的检测方法测量。例如，在MDD中可进行所述对象症状和健康的临床检测。“黄金标准”诊断方法是组织临床会诊。在一些情况下，对象诊断评分可用临床给予的汉密尔顿抑郁量表(HAMD)测量，其为一种评估抑郁感情、抑郁的植物人症和认知症、和同时发病的焦虑症的17项量表。HAMD可在测量时用于定量抑郁症的严重程度。参见 Michael Taylor 禾口 Max Fink, Melancholia :The DiaRnosis, PathophysioIory, and Treatment of Depressive Illness (精神忧郁抑郁病的诊断、病理牛理学和治疗)， 91-92，剑桥大学出版社(Cambridge University PressM2006)。研究已证明 TMS 后 HAMD 评分有改善。可用其他临床测量方法。在一些情况下，可用自评量表如贝克抑郁量表。许多神经精神疾病量表基于观察者。例如，蒙哥马利-艾斯博格(Montgomery-Asberg)抑
郁评级可用于测量对象抑郁诊断评分。为了测量基于对象总体社会、职业、和心理功能的诊断评分，可用整体功能评估表(Global Assessment of Functioning kale)。在一些情况下，可用数学算法测量诊断评分。例如，可以针对任何临床病症确定用于测定个体疾病状态或治疗反应的算法。例如，可用与治疗前和/或后确定的临床病症相关的度量法(如多种分析物的血清水平)确定诊断或评估治疗反应的算法。本文所用“分析物”是可以在例如但不限于免疫测定或质谱等分析过程中客观地测量和确定的物质或化学成分。本文所讨论的算法可为包含多参数的数学函数，所述参数可用例如医疗设备、临床检测评分、或生物样品的生物或生理分析所量化。各数学函数可以是与所选临床病症相关的确定参数水平的加权调整表达式。算法一般可以用式1的形式来表示诊断评分=f(xl，x2，x3，x4，x5，.· · xn)(1)所述诊断评分是所述诊断或预后结果的值，“f ”是任意数学函数，“η”是任意整数 (例如，从1到10，000的整数)，并且11^2、13、14、妨...111是“11”个参数，其为例如由医疗设备、临床评估评分、和/或生物样品(例如人类生物样品如血液、血清、血浆、尿液或脑脊液)的试验结果所确定的测量结果。算法的参数可进行单独加权。这类算法的示例以式2来表示诊断评分=al*xl+a2*x2-a3*x3+a4*x4_a5*x5 (2)在此，xl、x2、x3、x4和x5是由医疗设备、临床评估评分、和/或生物样品的试验结果所确定的测量结果，而al、a2、a3、a4和a5分别是xl、x2、x3、x4和x5的加权调整因子。诊断评分可以用来量化定义医疗状况或疾病或医学治疗的效果。例如，可采用计算机提供算法，然后其可用于测定疾病如抑郁的诊断评分。在这种实施方式中，可以基于式 1确定抑郁程度，通式如下抑郁诊断评分=f(xl, χ2, χ3, χ4, χ5· · · xn)抑郁诊断评分是可用于测量个体的抑郁状况或严重性的量化数字，“f ”是任何数学函数，“η”可以是任何整数(例如，从1到10,000的整数)，并且11、12、13、14和χ5是例如“η”个参数，其为用医疗设备、临床评估评分、和/或生物样品(例如人类生物样品)的试验结果所确定的测量结果。在更通用的形式中，可以通过将多个公式应用于具体的生物标记测量组来生成多项诊断评分Sm，如式C3)所示诊断评分Sm = Fm(xl，. · · xn)(3)多重评分可用于例如鉴定抑郁症和/或相关症状的具体类型和亚型。在一些情况下，所述抑郁症为重度抑郁症(MDD)。多项评分也可以是指示患者治疗进展或所选治疗功效的参数。抑郁症亚型的诊断评分有助于抗抑郁或其他药物的选择或优化。生物标记表达水平变化可用式4的形式来表示Cffli = Mib-Mia(4)其中Mib和Mia分别是治疗前和后的生物标记的表达水平。对象诊断评分的变化可用式5的形式表示H = HAMDb-HAMDa(5)其中HAMDb和HAMDa分别为治疗前和后的诊断评分。可用预定的过程来仅选择 HAMDa评分高于最小界值的对象(Eh =功效界值)。基于统计显著性定义为ρ < 0. 05的统计评价，选择P值小于0. 05的生物标记作为与治疗响应性MDD关联的生物标记。生物标记超图的应用本发明还提供使用生物标记超图在TMS前和后评估患者的方法。本方法独特地包括构建相对于单独或组合分析单生物标记的多分析物超图。生物标记超图使用来自人生物标记集合的多重标记和相关的算法以区分各患者组。使用反映不同生理参数的生物标记簇 (如激素与炎症标记)，患者的生物标记反应可在多维超空间上作图。如本文所述，四类生物标记用于响应治疗的变化的作图过程炎症生物标记HPA轴生物标记代谢生物标记神经营养生物标记可构建用于4类生物标记的4种向量；所述向量共同形成超空间上的点。可用电脑程序分析所述数据、对所述向量绘图、和构建所述超图。为了便于观察，可用构建自所述四类生理上确定的生物标记中三种的向量生成三维超图。这最初可针对患者在他/她首次检测时完成并协助其分类。图3阐述了所述构想。使用不同的系数针对50个MDD患者和 20个年龄匹配的正常对象构建超空间向量。用临床样品的多重生物标记数据在超空间图上显示个体患者(实心圆圈)和正常对象(空心圆圈)，图中所述轴是HPA轴、炎症和代谢标记。与所述MDD评分提供所述患者的数值不同，所述超图揭示了与不同类标记的表达相关的信息。举例来说，小正方形内的患者具有较高的代谢和炎症标记值，而大矩形内的患者除了其他两组标记外还具有较高的HPA轴标记值。因为基于不断增加的患者数收集临床相关的信息(例如疾病严重程度)，所以此技术甚至可能更有效协助患者管理。此外，通过在患者反应上加入数据，超图可解答有关优选治疗方案和评估治疗功效的问题。举例来说，使用并入围绕选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的生物标记变化和临床反应的大量患者数据的超图，可鉴定对TMS与LEXAPR0 [5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)]的反应增加的相关超图(图形)区域。
图4显示了指示LEXAPR0 治疗的一系列患者的阳性或阴性治疗反应的生物标记超图的具体实例。处于基线的MDD患者用实心圆圈表示。实心三角代表治疗2-3周后的患者，空心正方形代表治疗8周后的患者。空心圆圈代表未治疗的正常对象。鉴定与神经精神疾病和治疗相关的生物标记本发明提供鉴定治疗响应性生物标记的方法。如本文所用，“生物标记”的特征是可作为正常生物或致病过程或对治疗干预的药理反应的指示剂而客观地加以测量和评估。 生物标记图和其相关联算法可包含一种或多种分析物(如蛋白质、核酸和代谢物)、物理测
量法或其组合。本文所用的“药效”生物标记是可用于量化地评估(例如，测量)治疗或治疗性干预对疾病的病程、严重性、状况、症候或消退的影响的生物标记。在一些实施方式中，可基于分析物表达水平和对象诊断评分(如抑郁症的HAMD评分)相对于一种或多种治疗前基线评分的阳性或阴性变化之间的相互关联或确定关系来鉴定药效生物标记。在一些情况下， 可从收集自TMS或模拟刺激前和后的对象的样品中测量分析物表达水平。所述TMS前的样品的分析物表达水平可与所述TMS后的样品的分析物水平比较。如果表达变化与阳性或阴性临床结果相关，其由所述TMS后诊断评分相对于所述TMS前诊断评分的改善确定，则所述分析物可鉴定为MDD和其他神经精神疾病的药效生物标记。本文提供的方法和材料鉴定的药效生物标记可为先前未知的因子或已知与神经精神疾病相关的生物分子。图1图示了使用生物标记库鉴定潜在的神经精神生物标记的过程。作为起始点，库可包括广泛指示炎症、细胞粘合、免疫反应、或组织重塑的分析物。在一些实施方式中(例如，在初始库发展期间)，库可包括十几种或更多标记物、一百种标记物、或数百种标记物。例如，生物标记库可包括几百种(如约200、约250、约300、约350、约 400、约450、约500种)蛋白分析物。可加入新的标记，如对个体疾病状态特异的标记和/ 或更加广泛的标记如生长因子。生物标记库可通过鉴定获自开发研究的疾病相关蛋白而精炼(例如，使用诸如同位素标记亲和标签技术(ICAT)、精确质量及时间标签或其他质谱分析的差异显示技术)。在此方法中，库对特定疾病状态的特异性可变得更高。许多生物分子在患有不同神经精神疾病的对象内为上调或下调。许多转录因子、 生长因子、激素、和其他生物分子与神经精神疾病相关。用于确定MDD和其他神经精神疾病的生物标记的参数可选自例如由炎症生物标记、HPA轴因子、代谢生物标记、和神经营养因子组成的功能组，所述神经营养因子包括神经营养蛋白、胶质细胞系衍生神经营养因子家族配体(GFL)和神经生成细胞因子。例如，神经精神疾病的生物标记可为涉及所述炎症反应的因子。炎症涉及多种蛋白质，且其中任意一种对损伤或破坏该蛋白质正常表达和功能的基因突变都是开放的。炎症还诱生高全身水平的急性期蛋白。这些蛋白质包括C反应蛋白质、血清淀粉样蛋白A、血清淀粉样蛋白P、血管加压素以及糖皮质激素，它们都造成一定范围的全身效应。炎症还涉及促炎细胞因子和趋化因子的释放。研究表明炎症反应系统的异常功能破坏免疫系统的反馈调节，因此导致神经精神和免疫疾病的发展。事实上，已经报道了由慢性炎症反应(例如，类风湿性关节炎)表征的若干医学疾病伴随着抑郁症。而且，近期有证据将炎症细胞因子水平提高与抑郁和恶病质相联系，且实验显示引入细胞因子诱导人类和啮齿类动物的抑郁和恶病质症状，表明可能有分子水平的共同病原。例如，给予促炎细胞因子(如在癌症或丙型肝炎治疗中)可在动物中诱发“病态行为”，这是一种与人抑郁行为症状非常类似的行为改变模式。目前正评估靶向特定细胞因子分子的治疗试剂如肿瘤坏死因子α同时治疗抑郁和恶病质的药理学潜力。总之，“抑郁症的炎症反应系统 (IRS)模型(Inflammatory Response System (IRS) model of depression)，，(Mae Adv. Exp. Med. Biol. 461 :25-46(1999))提出，作为神经调节物质的促炎细胞因子代表了在抑郁症的行为、神经内分泌和神经化学特征的调节中的关键因子。在一些情况中，神经精神疾病生物标记可为神经营养因子。大多数神经营养因子属于三家族之一 (1)神经营养蛋白，(2)胶质细胞系衍生神经营养因子家族配体(GFL)、和 (3)神经生成细胞因子。各家族有其自身不同的信号家族，然而引起的细胞反应常常重叠。 神经营养因子诸如脑源性神经营养因子(BDNF)和其受体TrkB是负责发育中神经元的生长和存活以及维持成熟神经元的蛋白。神经营养因子可促进CNS和PNS内神经元的初始生长和发育以及体内体外受损神经元的再生长。神经营养因子常由靶标组织释放以指导发育中轴突的生长。研究表明神经营养因子的合成缺陷可导致与抑郁症中所述认知损伤相关的海马区和前额皮质内细胞凋亡增加。在一些情况下，神经精神生物标记可为所述HPA轴因子。所述HPA轴也称为下丘脑-垂体-肾上腺轴(LHPA轴)，是下丘脑(大脑的中空漏斗形部分)、垂体(位于下丘脑之下的豌豆形结构)及肾上腺(adrenal or suprarenal)(位于肾脏顶部的小、锥形器官) 之间一组复杂的直接影响和反馈相互作用。这些器官之间的相互作用组成所述HPA轴，其为神经内分泌系统的主要部分，控制身体应激反应并调节消化、免疫系统、情绪、和能量储存及消耗。在数种精神病和神经精神疾病以及酒精中毒和中风中所述HPA轴调节异常。HPA 轴生物标记的例子包括ACTH和皮质醇。皮质醇抑制促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的分泌，导致ACTH分泌的反馈抑制。在人受到慢性压力时这一正常反馈系统可能瓦解，且这可能是抑郁症的根本原因。在一些情况下，代谢因子可为神经精神疾病的有效生物标记。代谢生物标记是一组可深入了解健康和疾病状态中代谢过程的生物标记。人类疾病证明存在复杂的下游效应，影响多种生物化学途径。例如，抑郁和其他神经精神疾病常常关联代谢疾病如糖尿病。 因此，各种代谢物和控制代谢过程的蛋白质和激素可用来诊断抑郁症如MDD、分级疾病严重程度、和监控对象对所述抑郁症治疗的反应。表1提供炎症生物标记的示例性列表。表 1
基因标志基因名称分簇
AlATα 1抗胰蛋白酶S
Α2Μα 2巨球蛋白S
AGPα 1-酸性糖蛋白S
ApoC3载脂蛋白CIIIS
权利要求
1.一种鉴定神经精神疾病的生物标记的方法，所述方法包括(a)计算患有神经精神疾病的对象第一诊断疾病评分，其中所述第一诊断疾病评分在给予所述对象经颅磁刺激前计算；(b)提供给予所述经颅磁刺激前获自所述对象的第一生物样品中一种或多种分析物水平的数值；(c)在给予所述经颅磁刺激后计算所述对象的第二诊断疾病评分；(d)提供给予所述经颅磁刺激后获自所述对象的第二生物样品中一种或多种所述分析物水平数值；和(e)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记，其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分中阳性或阴性的变化相关。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述神经精神疾病是重度抑郁症(MDD)。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述诊断评分用临床评估测定。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述经颅磁刺激的给予包括重复经颅磁刺激。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述经颅磁刺激的给予包括刺激所述对象的前额皮层。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一和第二生物样品选自由以下组成的组血液、血清、脑脊液、血浆、和淋巴细胞。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二生物样品在给予所述对象经颅磁刺激数小时、数天、数周、或数月后从所述对象中收集。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)、(d)和(e)在给予所述对象经颅磁刺激后的一定时间间隔内重复。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对象用分子成像技术监控。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述对象接受一种或多种其他形式的治疗介入所述对象。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述一种或多种其他形式的治疗介入选自由以下组成的组认知行为治疗、药物治疗、实际行动的治疗介入、群体治疗、个体间治疗、精神动力治疗、放松或冥想治疗、和传统精神治疗。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括提供来自所述对象的所述第一和第二生物样品。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述对象所述经颅磁刺激。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法是计算机实现的方法。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括(f)使用生物标记超图技术鉴定在所述第一和第二生物样品间差异表达的特定分析物组，其中分析物组的所述差异表达与所述对象的超空间模式中阳性或阴性变化相关。
16.一种鉴定神经精神疾病的生物标记的方法，所述方法包括(a)提供来自对象的第一生物样品；(b)测定所述对象的第一诊断疾病评分；(C)给予所述对象经颅磁刺激；(d)提供经颅磁刺激后获得的所述对象的第二生物样品，并测定所述第一生物样品和所述第二生物样品中一种或多种分析物的表达；(e)在所述经颅磁刺激后测定所述对象的第二诊断疾病评分；和(f)鉴定一种或多种分析物为所述神经精神疾病的生物标记，其中如果所述一种或多种分析物在所述第一和第二生物样品间差异表达则将其鉴定为生物标记，其中所述一种或多种分析物的所述差异表达与所述对象诊断评分中阳性或阴性的变化相关。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述神经精神疾病是MDD。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述诊断评分用临床评估测定。
19.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述经颅磁刺激的给予包括重复经颅磁刺激。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述经颅磁刺激的给予包括刺激所述对象的前额皮层。
21.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述第一和第二生物样品选自由以下组成的组血液、血清、脑脊液、血浆、和淋巴细胞。
22.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述第二生物样品在给予所述对象经颅磁刺激数小时、数天、数周、或数月后从所述对象中收集。
23.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)、(e)和⑴在给予所述对象经颅磁刺激后的一定时间间隔内重复。
24.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括用分子成像技术监控所述对象。
25.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括给予所述对象一种或多种其他形式的治疗介入。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述一种或多种其他形式的治疗介入选自由以下组成的组认知行为治疗、药物治疗、实际行动的治疗介入、群体治疗、个体间治疗、精神动力治疗、放松或冥想治疗、和传统精神治疗。
27.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法是计算机实现的方法。
28.—种在患神经精神疾病的哺乳动物中评估治疗反应的方法，所述方法包括(a)测定所述哺乳动物的第一诊断疾病评分，其中用给予所述治疗前获自所述哺乳动物的第一生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、和至少两种代谢标记的水平的数值计算所述第一诊断疾病评分；(b)测定所述哺乳动物的第二诊断疾病评分，其中用给予所述治疗后获自所述哺乳动物的第二生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、和至少两种代谢标记的水平的数值计算所述第二诊断疾病评分；和(c)基于所述第一诊断疾病评分和所述第二诊断疾病评分的比较而维持、调整、或停止所述哺乳动物的所述治疗。
29.如权利要求观所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
30.如权利要求观所述的方法，其特征在于，所述治疗是经颅磁刺激。
31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述第一诊断疾病评分用所述第一生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、至少两种代谢标记、和至少两种神经营养标记的水平的数值计算。
32.如权利要求观所述的方法，其特征在于，所述第二诊断疾病评分用所述第二生物样品中存在的至少两种炎症标记、至少两种HPA轴标记、至少两种代谢标记、和至少两种神经营养标记的水平的数值计算。
33.如权利要求观所述的方法，其特征在于，所述方法包括使用超图以比较所述第一和第二诊断疾病评分，所述超图包括使用所述炎症标记的所述水平的评分、所述至少两种 HPA轴标记的所述水平的评分、和所述至少两种代谢标记的所述水平的评分。
全文摘要
鉴定和测量神经精神疾病的药效生物标记的方法和监控对象治疗反应的方法。例如，提供监控患有神经精神疾病的对象中经颅磁刺激的有效性的材料和方法。
文档编号G06F19/00GK102483398SQ201080022306
公开日2012年5月30日 申请日期2010年4月1日 优先权日2009年4月1日
发明者B·皮, J·比雷洛 申请人:里奇诊断学股份有限公司