专利名称：工作场所苯职业暴露与致癌风险分析方法
技术领域：
本发明属预防医学职业卫生与职业病控制技术及石油化工职业健康风险管理科学技术领域，特别是提出一种基于内暴露的工作场所苯职业暴露与致癌风险分析技术，主要应用于高危职业人群的健康监控、职业暴露及健康风险评估等工作。
背景技术：
石油化工是发生职业中毒、职业肿瘤等职业病的高危行业和高危企业，其生产及使用的苯等化学致癌物职业暴露引起的健康危害是当今国内外普遍关注的问题。苯是一种强烈的致癌物，被世界卫生组织列为1类致癌物质，针对苯进行职业危害风险评价技术的研究显得尤为重要。目前国际上健康风险分析技术已有30多年的发展历史，分子流行病学及健康风险评价成为职业肿瘤的高危人群监测与预警的有效技术依据，是目前预防控制职业肿瘤等重大职业病的重要途径。我国在苯等致癌物的职业暴露与致癌风险分析技术应用上与国际先进水平存在较大的差距，由于缺乏使用专门的模型和方法来量化可能的暴露及其造成的健康风险，至今未被实际应用于高危职业人群的健康监护、职业卫生检测、职业暴露及健康风险评估等工作。
发明内容
本发明的目的是提供一项化学致癌物苯慢性暴露导致致癌风险的定量评价技术。一种针对化学致癌物苯的慢性暴露致癌风险的定量评价方法，采用的技术方法的程序以目前国际上普遍应用的健康风险评价四段法的步骤进行分析，即风险辨识、剂量-反应评价、暴露评价和风险表征等。应用ERDEM软件对内暴露剂量进行数值模拟；采用多阶模型分析暴露剂量与致癌反应之间定量关系；针对暴露与风险的不确定性，采用 crystal ball蒙特卡洛模拟方法分析概率分布规律。本发明的具体技术方案如下工作场所苯职业暴露与致癌风险分析方法，步骤如下1)剂量-反应评价利用ERDEM软件进行外暴露剂量到内剂量的转变，确定内剂量和致癌概率的关系，采用crystal ball软件Monte Carlo蒙特卡洛模拟分析该过程中的不确定性；利用模型I3Hd) =P0+(I-P0) F (d)表示有害物质的内剂量与肿瘤发展间的关系； 其中d是由生理药代动力学模型得到的暴露剂量D下的人体内剂量，F(d)为剂量反应函数，可能是值在0到1之间的任意单增函数，F(O) = 0，Ptl是暴露剂量为0时的背景反应值；2)暴露评价应用ERDEM软件进行外暴露剂量到内剂量的转变；利用PBI3K模型和数学模型拟合，确定暴露剂量与内剂量间的函数关系；3)风险表征采用多阶模型进行致癌概率计算；采用crystal ball软件蒙特卡洛模拟方法进行暴露和风险的不确定因素分析；采用ALARP ；准则进行风险可接受水平的评价。
本发明通过利用生理药代动力学PBH(模型，用内剂量来代替环境中的苯暴露剂量进行风险分析；应用ERDEM软件对内暴露剂量进行数值模拟；采用多阶模型分析暴露剂量与致癌反应之间定量关系；针对暴露与风险的不确定性，采用crystal ball蒙特卡洛模拟方法分析概率分布规律。操作步骤如下1)剂量——反应评价采用多阶模型来求解致癌风险。致癌风险表达式为Pr(d) = P0+(I-P0)F⑷。其中，d是暴露剂量D下的人体内剂量，P。是白血病自然发病率，F(d)为内剂量——反应函数，采用多阶模型，表达式为F(d) = l-exp(-a2Xd2)0 其中， =0. 0000459, d为内剂量，内剂量由PBPK模型模拟得到。2)暴露评价利用ERDEM模拟软件对PBH(模型进行模拟，求解内剂量。①PBI3K模型参数PBH(模型所需的生理参数主要为体重、肺通气量、心输出量、各组织容积、血流量及分配系数等。吸入苯的PBH(模型包括5个房室气体交换室(肺)、脂肪、充分灌注室、 不充分灌注室、肝脏，不考虑口服和皮肤接触途径。②内暴露剂量的概率分布模拟运行ERDEM软件模拟苯在人体中的内剂量，拟合内外剂量函数关系，利用水晶球软件进行蒙特卡洛模拟，得到工人的内剂量概率分布结果。3)风险表征致癌风险的概率分布。将暴露评价中得到的苯内暴露模拟结果，代入已建立的剂量-反应模型中，求解工人在此环境下的致癌风险值，利用水晶球(Crystal ball)软件求得苯致癌风险的概率分布。对具体方法详细说明如下1、风险辨识收集数据资料并进行分析，主要包括流行病学资料、毒理学资料、职业病发生案例统计数据等历史资料，重点调查职业肿瘤发病情况；职业史调查、操作规程、培训记录等； 现行法律、法规及标准规范的对照等；采用类比法、检查表法和利用经验进行。2、剂量-反应评价利用ERDEM软件进行外暴露剂量到内剂量的转变；确定内剂量和致癌概率的关系，采用crystal ball软件蒙特卡洛模拟分析该过程中的不确定性；以多阶模型作为剂量-反应模型；根据毒理学知识以及国内外流行病学调查资料，确定内暴露剂量与致癌概率间的函数关系，建立致癌物暴露的剂量-反应模型；设d是由生理药代动力学模型得到的暴露剂量D下的人体内剂量。如果人群患癌症的背景值(即，没有职业暴露情况下人类患癌症的概率)独立于剂量，我们可以得到暴露人员的致癌风险为Pr(d) = P0+ (1-P0) F (d)其中，F(d)为剂量反应函数，表示有害物质的内剂量与肿瘤发展间的关系，可能是值在0到1之间的任意单增函数，F(O) = 0。P0是暴露剂量为0时的背景反应值。3、暴露评价根据工作环境监测资料、生物监测资料等进行外暴露分析评价；
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应用ERDEM软件进行外暴露剂量到内剂量的转变；利用PBH(模型和数学模型拟合，确定暴露剂量与内剂量间的函数关系。4、风险表征采用多阶模型进行致癌概率计算；采用crystal ball软件蒙特卡洛模拟方法进行暴露和风险的不确定因素分析；采用ALARP (合理可接受水平)准则进行风险可接受水平的评价，如图15、风险管理决策通过从工程技术措施、职业卫生管理措施和操作规程、应急救援预案、健康监护策略、职业卫生培训等方面，对致癌风险管理、应急管理进行决策。在上述致癌风险分析过程中的关键步骤包括两步，如图2 首先，应用ERDEM软件进行外暴露剂量到内剂量的转变，利用生理毒代动力学模型，模拟预测化学致癌物苯暴露人群在某工作环境暴露水平下的体内剂量数据(如，血液中暴露标志物浓度等)；然后，将得到的内剂量数据代入剂量-反应模型，求解致癌风险值。对暴露评价及致癌概率评价过程中的不确定性采用crystal kill软件Monte Carlo方法进行研究。本研究首次完整地提出了工作场所苯职业暴露与致癌风险分析技术。该项目的总体科学技术水平已经到达国际先进水平。本研究与国内外同类技术的比较表述如下
技术方法国内国外本研究工作场所苯职业暴露与致癌风险分析技术主要集中在暴露评价方法和职业暴露的流行病学调查研究方面， 对于慢性低浓度暴露剂量与不良健康反应之间定量关系的研究较少，未见PBPK模型用于暴露评价国外的专家学者已经在 PBPK模型用于暴露评价这一领域进行了较多的实践已形成较为系统的职业暴露及健康风险评估技术。但尚未形成专门针对苯工作场所的职业健康定量风险分析技术通过利用生理药代动力学(PBPK)模型，用内剂量来代替环境中的苯暴露剂量进行风险分析；应用ERDEM软件对内暴露剂量进行数值模拟；采用多阶模型分析暴露剂量与致癌反应之间定量关系；针对暴露与风险的不确定性，采用crystal ball蒙特卡洛模拟方法分析概率分布规律
图1 ALARP (合理可接受水平)准则确定的个人风险；图2 致癌风险分析过程中的关键步骤；图3 工作场所苯职业暴露与致癌风险分析实施技术路线图；图4 随时间变化的模拟内剂量浓度曲线图；图5 苯作业工人的内剂量概率分布图；图6 苯致癌风险的概率。
具体实施例方式本项工作场所苯职业暴露与致癌风险分析技术，主要应用于高危职业人群的健康监控、职业暴露及健康风险评估等职业卫生技术服务工作中进行应用和实施。工作场所苯职业暴露与致癌风险分析技术内容及方法实施步骤见图3。
苯职业暴露案例分析1、风险辨识(1)职业危害因素及暴露途径某大型石油化工企业新建投产50万吨/年苯乙烯生产装置，采用传统工艺乙苯催化脱氢生产苯乙烯，生产的主要原料为乙烯、苯，在各工艺单元内存在着大量的苯、乙烯、乙
苯等有毒有害物质。苯乙烯生产是在露天密闭化环境中进行，生产工艺成熟先进，自动化程度较高，这造成了人们认识上的很大误区，认为在正常工况下，生产过程中逸散出的有毒有害物质剂量很小，暴露的程度会很低，基本不会造成急性中毒，因而职业危害问题常易受到忽略。但实际上，为了满足生产过程及保证产品质量的需求，车间工人及质量检验人员需要每天跟踪采样并进行实验室化验，存在长时间低浓度苯的职业暴露；如发生苯等毒物事故泄漏，可发生苯等毒物的高暴露。该项目操作工的主要工作地点为乙苯装置、苯乙烯装置、加药间、中间储罐区、制冷站等，巡检过程主要检查各种泵类、管道、阀门、储罐、采样口等环节有无跑冒滴漏，每班现场巡检累计4h。装置区需要定期的卫生清理等非周期性的操作，存在苯等有害因素的暴露。苯在生产环境中主要以蒸气形式经呼吸道进入人体，皮肤吸收很少。(2)苯暴露的健康危害由于主要讨论苯职业暴露引起的致癌风险，因此，仅对工作场所中的苯暴露情况进行重点分析，不讨论其他有害物质对工人的健康危害。长期接触较低浓度苯可引起慢性中毒。多数患者出现神经系统症状，最常见的是神经衰弱综合征，表现为头痛、头昏、失眠、记忆力减退等。慢性苯中毒主要损害造血系统。 最早和最常见的血象异常表现是白细胞持续减少，主要是中性粒细胞减少。中度中毒者可见红细胞计数偏低或减少；重度中毒可发生再生障碍性贫血。苯已确认为人类致癌物，可引起各种类型的白血病。苯在GB5044-85《职业性接触毒物危害程度分级》为I级，属极度危害的化学物质。 现已将苯列入我国卫生部颁布的《高毒物品目录》。在《职业病危害因素分类目录》中苯列为可能导致苯中毒、苯所致白血病的职业病危害因素。2、剂量-反应评价通过收集已发布的国内外流行病学调查资料，根据各调查实例中的苯暴露水平和白血病发病率数据，拟合出多阶模型中的参数值，进而得到苯职业暴露风险评价的剂量-反应模型。选用国内外4个流行病学调查实例的流行病学调查数据，进行统计计算得出上述的F(d)值如下表所示。表1各流行病学调查实例的F (d)值
权利要求
1.工作场所苯职业暴露与致癌风险分析方法，其特征是步骤如下1)剂量-反应评价利用ERDEM软件进行外暴露剂量到内剂量的转变，确定内剂量和致癌概率的关系，采用crystal kill软件Monte Carlo蒙特卡洛模拟分析该过程中的不确定性；利用模型I3Hd) = P0+(I-P0) F (d)表示有害物质的内剂量与肿瘤发展间的关系；其中d是由生理药代动力学模型得到的暴露剂量D下的人体内剂量，F(d)为剂量反应函数， 可能是值在0到1之间的任意单增函数，F(O) = 0，P0是暴露剂量为0时的背景反应值；2)暴露评价应用ERDEM软件进行外暴露剂量到内剂量的转变；利用PBH(模型和数学模型拟合，确定暴露剂量与内剂量间的函数关系；3)风险表征采用多阶模型进行致癌概率计算；采用crystalball软件蒙特卡洛模拟方法进行暴露和风险的不确定因素分析；采用ALARP ；准则进行风险可接受水平的评价。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是通过利用生理药代动力学PBH(模型，用内剂量来代替环境中的苯暴露剂量进行风险分析；应用ERDEM软件对内暴露剂量进行数值模拟； 采用多阶模型分析暴露剂量与致癌反应之间定量关系；针对暴露与风险的不确定性，采用 crystal ball蒙特卡洛模拟方法分析概率分布规律。
3.如权利要求1、2所述的方法，其特征是利用ERDEM软件与水晶球软件、以PBH(模型与多阶模型相结合的致癌风险评价，其步骤如下1)剂量——反应评价采用多阶模型来求解致癌风险。致癌风险表达式为Pr(d) =P0+(I-P0) F (d)其中，d是暴露剂量D下的人体内剂量，Ptl是白血病自然发病率，F(d)为内剂量——反应函数，采用多阶模型，表达式为F(d) = l-exp(-a2Xd2)0其中，ει2 = 0. 0000459，d为内剂量，内剂量由PBI3K模型模拟得到。2)暴露评价利用ERDEM模拟软件对PBH(模型进行模拟，求解内剂量。①PBH(模型参数PBH(模型所需的生理参数主要为体重、肺通气量、心输出量、各组织容积、血流量及分配系数等。吸入苯的PBH(模型包括5个房室气体交换室(肺)、脂肪、充分灌注室、不充分灌注室、肝脏，不考虑口服和皮肤接触途径。②内暴露剂量的概率分布模拟运行ERDEM软件模拟苯在人体中的内剂量，拟合内外剂量函数关系，利用水晶球软件进行蒙特卡洛模拟，得到工人的内剂量概率分布结果。3)风险表征致癌风险的概率分布。将暴露评价中得到的苯内暴露模拟结果，代入已建立的剂量-反应模型中，求解工人在此环境下的致癌风险值，利用水晶球(Crystal ball)软件求得苯致癌风险的概率分布。
全文摘要
本发明涉及工作场所苯职业暴露与致癌风险分析方法，采用的技术方法的程序以目前国际上普遍应用的健康风险评价四段法的步骤进行分析，即风险辨识、剂量-反应评价、暴露评价和风险表征等。应用ERDEM软件对内暴露剂量进行数值模拟；采用多阶模型分析暴露剂量与致癌反应之间定量关系；针对暴露与风险的不确定性，采用crystal ball蒙特卡洛模拟方法分析概率分布规律。本发明首次完整地提出了工作场所苯职业暴露与致癌风险分析技术。应用于高危职业人群的健康监控、职业暴露及健康风险评估等工作。
文档编号G06F19/00GK102508992SQ20111029966
公开日2012年6月20日 申请日期2011年9月28日 优先权日2011年9月28日
发明者刘茂, 张倩, 李敏嫣, 黄德寅 申请人:天津渤海化工集团公司劳动卫生研究所