基于有监督上采样学习的蛋白质-核苷酸绑定位点预测方法
【专利摘要】本发明提供一种基于有监督上采样学习的蛋白质-核苷酸绑定位点预测方法，包括以下步骤：基于训练集合中的蛋白质序列信息，从进化信息和二级结构视角抽取每个氨基酸残基的特征向量，得到正负样本集，所有绑定核苷酸的氨基酸残基提取为正样本集，所有未绑定核苷酸的氨基酸残基提取为负样本集；使用有监督的上采样学习方法对正负样本集中缺失的正样本信息进行补充；使用标准支持向量机算法(SVM)，训练得到蛋白质-核苷酸绑定位点SVM预测模型；对于待预测的蛋白质序列信息，使用前述同样的方法抽取每个氨基酸残基的特征向量，输入预测模型，再利用阈值分割方法预测。利用本发明可提高预测精度并防止在不平衡数据集上可能出现的样本信息丢失问题。
【专利说明】基于有监督上采样学习的蛋白质-核苷酸绑定位点预测方
法
【技术领域】
[0001]本发明涉及生物信息学蛋白质-核苷酸相互作用领域，具体而言涉及一种基于有监督上采样学习方法的蛋白质-核苷酸绑定位点预测方法。
【背景技术】
[0002]核苷酸包括腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺嘌呤核苷酸(AMP)等，是一类重要的生物大分子，对于生物中的膜传输、肌肉收缩、细胞运输、信号传递、DNA复制与转录以及其他生命活动具有重要意义。在实现上述核苷酸的功能过程中，蛋白质与核苷酸之间的相互作用起到了至关重要的作用；这种相互作用是生命活动中普遍存在且不可或缺的。
[0003]通过生物实验的方法来确定蛋白质与核苷酸之间的绑定位点需要耗费大量的时间和资金，并且效率较低。随着测序技术的飞速发展和人类结构基因组的推进，蛋白质组学中已经累积了大量未进行与核苷酸绑定位点标定的蛋白质序列。因此应用生物信息学的相关知识，研发能够直接从蛋白质序列出发进行蛋白质-核苷酸绑定位点快速且准确的智能预测方法有着迫切需求，且对于发现和认识蛋白质结构和生理功能有着重要的意义。
[0004]目前，针对基于序列的蛋白质-核苷酸绑定位点预测模型还很欠缺且预测精度不足。查阅文献可以发现，用来专门预测蛋白质与腺苷三磷酸(ATP)绑定位点的预测模型有:ATPint (J.S.Chauhan, N. K.Mishra, and G.P.Raghava, "Identificat1n of ATP bindingresidues of a protein from its primary sequence，"BMC B1informatics,vol.10,pp.434，2009)、ATPsite(K.Chen, M.J.Miziantyj and L Kurgan,"ATPsite:sequence-based predict1n of ATP-binding residues, ^Proteome Sci，vol.9Suppll，pp.S4，2011.)、targetATP(Yu D J，Hu J，Tang Z M，et al.1mproving protein-ATP binding residuespredict1n by boosting SVMs with random under-sampling[J].Neurocomputing,2013,104:180-190.)和 TargetATPsite(Yu D J，Hu J，Huang Y，et al.TargetATPsite:Atemplate - free method for ATP - binding sites predict1n with residue evolut1nimage sparse representat1n and classifier ensemble[J].Journal of computat1nalchemistry, 2013，34(11):974-985.)等；这些蛋白质与腺苷三磷酸(ATP)绑定位点预测模型都使用了氨基酸残基的位置特异性得分矩阵与支持向量机算法，并且都取得了精度上的提高，然而它们都只研究了蛋白质与腺苷三磷酸(ATP)的绑定位点预测问题，而忽略了蛋白质与其他种类的核苷酸绑定位点预测问题。因此为了弥补上述不足，Kurgan et al.(ChenK, Mizianty M J，Kurgan L.Predict1n and analysis of nucleotide-binding residuesusing sequence and sequence-derived structural descriptors[J].B1informatics, 2012, 28(3):331-341.)在2012年研发了一个可以分别预测蛋白质与多种类别核苷酸绑定位点的模型 NsitePred ;Yu et al.(Yu Dj Hu Jj Yang Jj et al.Designing template-freepredictor for targeting protein—ligand binding sites with classifier ensembleand spatial clustering [J].2013.)在2013年基于一个规模更大的数据集研发了一个精度更高的预测模型Targets, Targets预测模型不仅可以预测蛋白质与核苷酸绑定位点,还可以预测蛋白质与金属原子的绑定位点。
[0005]然而，上述的所有预测模型都没有充分考虑蛋白质与核苷酸绑定位点预测问题中所固有的问题:绑定核苷酸的氨基酸残基数目是远远小于未绑定核苷酸的氨基酸残基数目的，即正负样本数据的不平衡性，从而导致的模型可解释性较差的问题有待克服；且可以发现预测精度距离实际应用还有较大差距，迫切需要进一步提高。
【发明内容】
[0006]为了解决上述不平衡样本空间中正样本信息不足而导致预测精度距离实际应用差距较大且可解释性较差的缺点，本发明的目的在于提出一种具有弥补正样本信息不足能力、预测精度高的基于有监督上采样学习的蛋白质-核苷酸绑定位点预测方法。
[0007]为达成上述目的，本发明所采用的技术方案如下:
[0008]一种基于有监督上采样学习的蛋白质-核苷酸绑定位点预测方法，包括以下步骤:
[0009]步骤1:基于输入的蛋白质序列信息，进行多视角特征抽取与特征组合，即分别使用PS1-BLAST算法抽取蛋白质序列的进化信息，PSIPRED算法抽取蛋白质序列的二级结构信息；然后利用滑动窗口方式与特征串行组合方式，将蛋白质序列中的每个氨基酸残基进行多视角特征表示；
[0010]步骤2:根据训练数据集合中绑定核苷酸的氨基酸残基(即:正样本)与未绑定核苷酸的氨基酸残基(即:负样本)的不平衡分布情况(即:负样本数量远远多于正样本数量)，使用有监督的上采样学习方法对缺失的正样本信息进行合理补充，生成最终的训练样本集合；
[0011]步骤3:使用标准的支持向量机(SVM)模型，在步骤2所得到的训练样本集合中训练产生蛋白质-核苷酸绑定位点预测模型；以及
[0012]步骤4:对于每个待预测蛋白质序列，通过步骤I得到此蛋白质序列中的每一个氨基酸残基的多视角特征后，使用步骤3中的蛋白质-核苷酸绑定位点预测模型进行绑定概率预测，概率高于指定阈值的氨基酸残基被预测为绑定残基。
[0013]进一步的实施例中，所述步骤I中，对于训练蛋白质的特征抽取和串行组合包括以下步骤:
[0014]①从进化信息视角抽取蛋白质氨基酸残基的特征
[0015]对于一个含有I个氨基酸残基的蛋白质序列P，首先通过PS1-BLAST算法计算获取其位置特异性得分矩阵(Posit1n Specific Scoring Matrix, PSSM)，该PSSM矩阵是一个
I行20列的矩阵，从而将蛋白质一级结构信息转换为Ρ；:rΜ/矩阵形式，表达如下:
[0016]
【权利要求】
1.一种基于有监督上采样学习的蛋白质-核苷酸绑定位点预测方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤1:基于输入的蛋白质序列信息，进行多视角特征抽取与特征组合，即分别使用PS1-BLAST算法抽取蛋白质序列的进化信息，利用PSIPRED算法抽取蛋白质序列的二级结构信息；然后利用滑动窗口方式与特征串行组合方式，将蛋白质序列中的每个氨基酸残基进行多视角特征表示； 步骤2:根据训练数据集合中绑定核苷酸的氨基酸残基与未绑定核苷酸的氨基酸残基的不平衡分布情况，使用有监督的上采样学习方法对缺失的正样本信息进行补充，生成最终的训练样本集合； 步骤3:使用标准的支持向量机模型，在步骤2所得到的训练样本集合中训练产生蛋白质-核苷酸绑定位点预测模型；以及 步骤4:对于每个待预测蛋白质序列，首先通过步骤I的方式得到该蛋白质序列中的每一个氨基酸残基的多视角特征，然后使用步骤3中的蛋白质-核苷酸绑定位点预测模型进行绑定概率预测，概率高于指定阈值的氨基酸残基被预测为绑定残基。
2.根据权利要求1所述的基于有监督上采样学习的蛋白质-核苷酸绑定位点预测方法，其特征在于，如果所述输入的蛋白质序列信息为PDB文件格式的3D结构，则在所述步骤I进行多视角特征抽取时，先从3D结构中提取出蛋白质序列。
3.根据权利要求1所述的基于有监督上采样学习的蛋白质-核苷酸绑定位点预测方法，其特征在于，在 所述步骤I中，按照下述步骤进行多视角特征的抽取与串行组合: ①从进化信息视角抽取蛋白质氨基酸残基的特征 对于一个含有I个氨基酸残基的蛋白质序列P，首先通过PS1-BLAST算法计算获取其位置特异性得分矩阵，该PSSM矩阵是一个I行20列的矩阵，从而将蛋白质一级结构信息转换为Ρ；:!"矩阵形式，表达如下:
其中:A、R.....V表示20种常见氨基酸残基，ο。表示蛋白质第i个氨基酸残基在进化过程中突变成20种常见氨基酸残基中的第j种氨基酸残基的可能性； 然后对进行归一化处理，使用如下公式(2)的sigmoid函数对上述i^lr"中的每一个值进行逐行标准化处理:
标准化后的PSSM，表达如下:
再次，对于蛋白质序列P中的第i个氨基酸残基，以PSSM中的第i行为中心，使用一个宽度为W的窗口，该窗口内所有元素构成第i个氨基酸残基的PSSM特征矩阵，表达如下:
最后，将上述特征矩阵(4)按行优先的组合方式形成维数为20XW的特征向量:
②从二级结构视角抽取蛋白质氨基酸残基的特征 对于一个含有I个氨基酸残基的蛋白质P，首先通过PSIPRED算法生成蛋白质序列P的二级结构矩阵，该矩阵大小为IX3，表达如下:
其中，C、H、E分别表示蛋白质的三种二级结构，即coil、helix、strand, si；1表示蛋白质P中第i个氨基酸残基的二级结构是coil的概率，si；2表示蛋白质中第i个氨基酸残基的二级结构是helix的概率，si;3表示蛋白质中第i个氨基酸残基的二级结构是strand的概率； 然后，使用上述同样的宽度为W的滑动窗口与按行优先的组合方式，将该窗口内的所有元素形成一个维数为3XW的特征向量:
③将上述步骤得到的特征向量wwf和特征向量Pp串行组合，得到蛋白质P中的第i个氨基酸残基的特征向量，其维数为20XW+3XW。 重复上述①、②、③步骤，生成所有氨基酸残基的特征向量。
4.根据权利要求1所述的基于有监督上采样学习的蛋白质-核苷酸绑定位点预测方法，其特征在于，所述步骤2中，使用所述有监督的上采样学习方法来弥补丢失的正样本信息，最终生成正负样本平衡的训练样本集合，具体实现包括以下步骤: ①对于原始样本空间的数据S= S+U S_,其中= !xH表不正样本集合，= 表示负样本集合，N+、N-分别表示正样本集合与负样本集合的样本数，前述正样本是指绑定核苷酸的一个氨基酸残基，负样本是指未绑定核苷酸的一个氨基酸残基；按照下式(8)训练一个初始的预测模型Modelinit: Modelinit = Train (S+ U S》(8) 其中，Train (.)表示使用LIBSVM中的svm_train程序实现的SVC分类方法训练预测模型； ②从正样本集合S+中随机选择两个正样本<、x丨，使用下式(9)构造一个合成的样本Y.yvIiew.Xne* = < +^-(χ；-χ；)(9) 其中，λ为O到I之间的随机值，然后根据下式(10)，使用上述构造的初始预测模型ModeliniJ^fxnew进行预测，得到Xnew被式(10)预测为正样本的概率P (Xnew):ρ(χη?) = Predict (Modelinit, xnew)(10) 这里Predict (.)表示应用LIBSVM中的svm-predict程序使用Modelinit预测Xnew为正样本的概率；P (X new)为O到I之间的值； ③根据上述得到的预测概率P(Xnew)对Xnew能否加入正样本集合进行判断，如果P (xnew) e [0.7，0.9]，则可以将Xnew加入到正样本集合S+，如果P (Xnew) >0.9，则认为在S+中可以找到的近似样本，则将Xnew丢弃，如果P (Xnew)〈0.7，则认为xMW样本为正样本的可信度不高，则将丢弃； ④重复上述①、②、③三个步骤直至IS+I= β |s_|，其中Is+I表示S+样本集合的样本数目，Isl表示f样本集合的样本数目，β表示正样本数目与负样本数目的比率，β的值为ο到I之间的值。
5.根据权利要求1所述的基于有监督上采样学习的蛋白质-核苷酸绑定位点预测方法，其特征在于，在所述步骤3，根据有监督的上采样学习方法处理后的训练样本集合的正负样本分布情况，使用SVM算法中的SVC分类算法训练一个SVM预测模型。
6.根据权利要求1所述的基于有监督上采样学习的蛋白质-核苷酸绑定位点预测方法，其特征在于，在所述步骤4中，所述指定阈值取值范围为O~1，该指定阈值满足以下条件:使得预测结果的马氏相关系数(Matthews correlat1n coefficient)最大化。
【文档编号】G06F19/16GK104077499SQ201410223569
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年5月25日 优先权日:2014年5月25日
【发明者】胡俊, 於东军, 何雪, 李阳, 沈红斌, 杨静宇 申请人:南京理工大学