一种卡非佐米药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及卡非佐米药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 2012年7月20日，美国食品与药物管理局（FDA)批准了卡非佐米（carfilzomib) 用于治疗之前接受至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂治疗）的多发性骨髓瘤（MM) 患者。Carfilzomib经静脉给药，一项纳入266例患者的研究评估了该药的安全性和有效性， 这些患者之前至少接受过2种治疗方法(包括硼替佐米和沙利度胺)。评估治疗后患者的 肿瘤完全或部分消失情况(整体有效率)。结果显示，患者的整体有效率为23%，中位缓解时 间为7. 8个月。卡非佐米，化学名称为（2S)-N- ((S)-I- ((S)-4-甲基-I- ((R)-2-甲 基环氧乙烷-2-基）-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基）-2-苯乙基）-2- ((S)-2- (2-吗啉 乙酰胺基）-4-苯基丁酰胺基）-4-甲基戊酰胺， 其结构式为：
本发明人经过对现有技术的研究，意外发现，应用特殊的辅料，特定工艺制备的卡非佐 米药物组合物，质量可靠，溶出速度快，不仅成功解决了卡非佐米不稳定的问题，而且易于 产业化，降低生产成本，易于实施，经济效益显著。
【发明内容】
[0003] 本发明的第一目的在于提供一种卡非佐米药物组合物，该卡非佐米药物组合物对 稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优 势。
[0004] 本发明的第二目的在于提供本发明所述的卡非佐米药物组合物的制备方法，该方 法简单易行，所制备的卡非佐米药物组合物，质量稳定可靠。
[0005] 为实现本发明的第一目的，本发明人意外地发现一种卡非佐米的药物组合物，该 组合物含有卡非佐米、崩解剂、微晶纤维素和预胶化淀粉，其特征在于微晶纤维素与预胶化 淀粉的重量比为1-1.5。
[0006] 具体地，本发明的含有卡非佐米的药物组合物，它含有的组分及重量百分比为： 卡非佐米10-15% 崩解剂4-6% 微晶纤维素30-45% 预胶化淀粉30-37. 5% 其中，所述的崩解剂选自交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲淀粉钠中的一 种或几种。优选的崩解剂选自交联聚维酮。
[0007] 微晶纤维素和预胶化淀粉是本发明的填充剂，可根据需要含有适量的润滑剂，例 如可含有适量的微粉硅胶或硬脂酸镁中的一种或两种的混合物。
[0008] 以上含有卡非佐米的药物组合物的制备方法为：取卡非佐米和配方量的辅料粉 碎，过筛，备用；将卡非佐米与辅料混合物混合均匀；测定混合物含药量，计算片重，压片， 包衣即得。
[0009] 本发明的优选方案之一为： 卡非佐米 10% 交联聚维酮 6% 微晶纤维素 40% 预胶化淀粉 35% 硬脂酸镁 4. 5% 微粉硅胶 4. 5% 本发明的另一优选的方案为： 卡非佐米 15% 交联聚维酮 6% 微晶纤维素 45% 预胶化淀粉 30% 硬脂酸镁 2% 微粉硅胶 2% 上述卡非佐米药物组合物的具体制备方法包括如下步骤： 1) 准备：将交联聚维酮、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶在80°C条件下 干燥4小时，备用； 2) 将处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素和卡非佐米，置容器中，混合均匀后，研磨至粒 度在80±10um，备用； 3) 将2)项与处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀； 4) 压片：调节适宜硬度和片重，进行压片； 5) 包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成含量为10%的溶液，调节包衣锅转 速、进风温度、压力，进行包衣； 6) 包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装； 7) 入库。
[0010] 在现有制剂辅料和制备工艺的基础上，本发明人经过大量的试验研究发现，对填 充剂进行选择，找到两种填充剂必须的配比关系，使得卡非佐米药物组合物为上述配方及 制备工艺时，所述的药物组合物质量得到有效保证。
[0011] 与现有技术相比，本发明具有如下优点： 1)本发明所提供的卡非佐米药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品生产成本， 更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
[0012] 2)本发明所提供的新的卡非佐米组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品 质量稳定。
[0013] 3)本发明所提供的新的卡非佐米组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的 卡非佐米药物组合物质量可靠。
[0014] 4)本发明所提供的新的卡非佐米组合物，溶出快，具有较高的生物利用度，迅速达 到需要浓度。
【具体实施方式】
[0015] 以下实施例仅用于解释本发明，而不用于限制本发明。除非另外说明，本发明实施 例中的实验条件均为本领域常规的实验条件。
[0016] 实施例1 每1000片所述的卡非佐米药物组合物，其配方组成为： 卡非佐米 40g 交联聚维酮 12g 微晶纤维素 70g 预胶化淀粉 70g 硬脂酸镁 4g 微粉硅胶 4g 制备工艺： 1) 准备：将交联聚维酮、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶在80°C条件下 干燥4小时，备用； 2) 将处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素和卡非佐米，置容器中，混合均匀后，研磨至粒 度在80±10um，备用； 3) 将2)项与处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀； 4) 压片：调节适宜硬度和片重，进行压片； 5) 包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成含量为10%的溶液，调节包衣锅转 速、进风温度、压力，进行包衣； 6) 包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装； 7) 入库。
[0017] 实施例2 每1000片所述的卡非佐米药物组合物，其配方组成为： 卡非佐米 80g 交联聚维酮 24g 微晶纤维素 HOg 预胶化淀粉 140g 硬脂酸镁 8g 微粉硅胶 8g 制备工艺：同实施例1。
[0018] 实施例3 每1000片所述的卡非佐米药物组合物，其配方组成为： 卡非佐米 40g 交联聚维酮 16g 微晶纤维素 120g 预胶化淀粉 80g 硬脂酸镁 5. 3g 微粉硅胶 5. 3g 制备工艺：同实施例1。
[0019] 试验例1 该试验例在于考察本发明所提供的卡非佐米组合物的稳定性。
[0020] 卡非佐米药物组合物的加速试验 按照本发明实施例1-3的方法制备卡非佐米药物组合物，在40°C ±2°C，RH75%±5%的 条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数 据比较。
[0021] 1、考察项目 重点考察：性状、有关物质和含量。
[0022] 2、加速试验结果
以上试验结论可以看出：本发明的实施例1-3在加速试验条件下放置6个月各项检测 指标与〇月相比无明显差异，稳定性好，杂质含量少，同时具有较好的溶出度。
[0023] 试验例2 采用中国药典2010版附录X C溶出度测定法第二法(浆法）75rpm。以含0. 2%SDS的 Ph4. 5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质，检测本发明实施例1和实施例3制备的片剂的溶 出曲线，结果如下：
检测结果说明，采用本发明的方法制备的样品，具有快速的溶出速率。
【主权项】
1. 一种卡非佐米药物组合物，该组合物含有卡非佐米、崩解剂、微晶纤维素和预胶化淀 粉，其特征在于微晶纤维素与预胶化淀粉的重量比为1-1. 5。2. 根据权利要求1所述的卡非佐米药物组合物，其特征在于所述各组分的重量百分比 为： 卡非佐米15-25% 崩解剂4-6% 微晶纤维素30-45% 预胶化淀粉30-37. 5%。3. 根据权利要求1或2所述的卡非佐米药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自交 联聚维酮。4. 根据权利要求3所述的卡非佐米药物组合物，其特征在于还含有硬脂酸镁或微粉硅 胶中的一种或两种。5. 根据权利要求4所述的卡非佐米药物组合物，其特征在于所述的组分及重量百分比 为： 卡非佐米 20% 交联聚维酮 6% 微晶纤维素 35% 预胶化淀粉 35% 硬脂酸镁 2% 微粉硅胶 2%。6. 根据权利要求4所述的卡非佐米药物组合物，其特征在于所述的组分及重量百分比 为： 卡非佐米 15% 交联聚维酮 6% 微晶纤维素 45% 预胶化淀粉 30% 硬脂酸镁 2% 微粉硅胶 2%。7. -种根据权利要求4-6任意一项所述的卡非佐米药物组合物的制备方法，该方法包 括如下步骤： 1) 准备：将交联聚维酮、预胶化淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁和微粉硅胶在80°C条件下 干燥4小时，备用； 2) 将处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素和卡非佐米，置容器中，混合均匀后，研磨至粒 度在80±10um，备用； 3) 将2)项与处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀； 4) 压片：调节适宜硬度和片重，进行压片； 5) 包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成含量为10%的溶液，调节包衣锅转 速、进风温度、压力，进行包衣； 6) 包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装；
【专利摘要】本发明公开了一种卡非佐米药物组合物，该组合物含有卡非佐米、崩解剂、微晶纤维素和预胶化淀粉，其特征在于微晶纤维素与预胶化淀粉的重量比为1-1.5，该卡非佐米药物组合物稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势，可有效提高其溶出度，生物利用度明显提高。
【IPC分类】A61K47/38, A61K9/28, A61P35/00, A61K38/08
【公开号】CN105640912
【申请号】
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月12日