一种含依鲁替尼的药物组合物的制作方法
【专利说明】一种含依鲁替尼的药物组合物
[0001] 本发明涉及一种含依鲁替尼的药物组合物，其活性组分为依鲁替尼；乙醇或丙二 醇或其混合物作为溶剂或表面活性剂助剂；以HLB值（亲水-亲脂平衡值）为10到19的 亲水性表面活性剂为增溶剂；其特点是选择中长链饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等可药 用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作为亲油性组分；根据各剂型的不同要求， 可不加入水或加入适当的水制成亲水基质，该组合物的配方可适用于软胶囊剂、软膏剂、口 服液及注射剂等剂型的制备。
[0002] 更具体地说，本发明涉及依鲁替尼难溶性的药物组合物，该组合物的配方可适用 于软胶囊剂、软膏剂、口服液及注射剂等剂型的制备。现对本发明药物组合物中的各组分分 别加以说明。
[0003] 1.活性成分
[0004] 活性成分是依鲁替尼，最早由因绘制"人类基因组图谱"而闻名的美国塞莱拉基因 技术公司（Celera Genomics)开发，由于Celera资金和资源问题，2006年Celera将该药的 开发权转让给加州的Pharmacyclics公司，2011年，强生旗下子公司杨森制药（Jassen)获 得与Pharmacyclics公司合作开发的权利。依鲁替尼用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL)，常见 于中老年，是一种罕见但进展迅速的非霍奇金B细胞淋巴瘤（NHL)。在美国，其患者人数占 据所有非霍奇金淋巴瘤病例的6%。依鲁替尼（Imbruvica)是获准用于治疗套细胞淋巴瘤 (MCL)的第三种药品。依鲁替尼（Ibrutinib)于2013年2月份被美国FDA授予突破性治疗 药物资格。Imbruvica是FDA推出突破性新药新政以来获准的第二个享此待遇的药品。目 前依鲁替尼上市制剂为胶囊剂。但由于其属于低溶解性药物，制备胶囊剂等固体剂型生物 利用度问题一直是影响该药物药效的主要问题。为了保证生物利用度，制备固体制剂前，往 往需要对原料进行微粉化减小粒径，以获得增加溶解度提高生物利用度的目的。但对药物 进行微粉化增加了生产工序、延长生产周期，无疑大大增加了生产成本。
[0005] 本发明是在对难溶性药物进行增溶的基础上，对许多种表面活性剂、表面活性助 剂、增溶剂、油性组分的组合进行了长期研究，从而发现了原有技术中未曾涉及的新的依鲁 替尼液体组合物。该组合物制备工艺简单，稳定性良好，生物利用度提高。
[0006] 2.溶剂或表面活性助剂
[0007] 本发明中，需用对脂溶性药物有较好溶解性的乙醇或丙二醇或乙醇和丙二醇的 混合液作为活性成分溶剂或表面活性剂助剂。其中，乙醇和丙二醇的比例为1 : 0.1~ 10 (重量比），优选混合助溶剂的乙醇与丙二醇的比例为1 : 0. 5~5 (重量比），最佳比例 为I : 1~3(重量比）。
[0008] 3.以HLB值为10到19的亲水性表面活性剂为增溶剂。
[0009] 本发明的组合物中，选用HLB值为10到19的药用亲水性表面活性剂为脂溶性药 物的增溶剂，以促进组合物中亲水和亲油部分达到平衡，形成稳定的乳化物。这类HLB值 为10~19的表面活性剂是聚氧乙稀蓖麻油衍生物，如Cremophor EL、Cremophor RH40、 Cremophor60或吐温类，如Tween80、Tween65、Tween20或麦泽类，如Myj52。特别优选的是 聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
[0010] 本发明组合物中，最具有特色的是选用饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等药用有 机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作为亲油性组分。这种油性成分的应用，使得本 组合物比原有发明的其他组合物更稳定，并且更简洁。在本发明中，中长链的饱和或不饱和 脂肪酸、取代羧酸等药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油中的羧酸可以与组合 物中的醇类以酯基状态存在，也可以以游离状态存在。其中作为油性组分中的中长链的饱 和脂肪酸为c s~ 28羧酸，为油性组分中的中长链的不饱和脂肪酸为C 1()~ 24的一、二、三烯酸。 优选作为油性组分的饱和及不饱和脂肪酸为c14~ 22的一、二、三烯酸或其混合物。
[0011] 5.根据各剂型的不同要求，可不加入水或加入适当的水制成亲水基质。
[0012] 本发明的另一个独特之处在于，根据组合物的不同用处可不加水，也可加入一定 比例的水，其中活性组分与水的比例为1 : 0~1000 (重量比）。
[0013] 6.根据临床上的不同需求，本发明的含依鲁替尼的药物组合物可以制备成软胶 囊，也可制成软膏剂、口服液及注射液等剂型。
[0014] 在把本发明的组合物制成各种剂型时，根据需要，可加入具体剂型所需要的辅料 或附加剂，如抗氧剂、调味剂、促透剂、PH调节剂、防腐剂等等，不受所列内容的限制。不同 剂型的制备方法，可根据该剂型的常规要求进行。
[0015] 下面的实施例将对本发明作一更详细的说明。但是，应当理解的是，这些实施例不 是用来先定本发明的。
[0016] 实施例1
[0017] 组分 用量（g) 依鲁替尼 140g 乙醇 200g 丙二醇 100g 聚氧乙烯蓖麻油 300g 油酸_260g_ 制成 1000 g
[0018] 制备方法：将乙醇、丙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、油酸混合均匀，再加入依鲁替尼搅拌 溶解。
[0019] 实施例2 :
[0020] 组分 用量 依鲁替尼 140g 乙醇 250g 甘油 200g 聚氧乙烯蓖麻油 200g 油酸甘油醋_210g 制成 1000 g
[0021] 制备方法：将乙醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、油酸甘油酯混合均匀，再加入依鲁替尼 搅拌溶解。
[0022] 实施例3 :
[0023] 组分 用量 依鲁替尼 MOg 乙醇 200g 聚乙二醇 300g 聚氧乙烯蓖麻油 200g 中链甘油三脂_260g 制成 IlOOg
[0024] 制备方法：将乙醇、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、中链甘油三脂混合均匀，再加入依 鲁替尼搅拌溶解。
[0025] 取实施例1所制备组合物1.0 g(相当于依鲁替尼140mg)灌装与0号明胶胶囊壳 中，与市售硬胶囊剂（商品名：頂BRUVICATM，规格：140mg)分别比较在0. lmol/L盐酸溶 液、pH4. 5醋酸盐缓冲液及pH6. 8磷酸盐缓冲液中的溶出行为，结果见表1、表2、表3,及附 图1、附图2、附图3。
【附图说明】
[0026] 图1是实施例1与市售制剂在0. lmol/L盐酸溶液中溶出曲线比较图。 图2是实施例1与市售制剂在pH4. 5醋酸盐缓冲液中溶出曲线比较图。 图3是实施例1与市售制剂在pH6. 8磷酸盐缓冲液中溶出曲线比较图。 表1实施例1与市售制剂在0. lmol/L盐酸溶液中溶出曲线比较（％ )
[0028] 表2实施例1与市售制剂在pH4. 5醋酸盐缓冲液中溶出曲线比较（％ )
[0029]
【主权项】
1. 一种含依鲁替尼的药物组合物，其包括下列主要成分： (1) 作为活性组分的环孢素； (2) 作为溶剂或表面活性剂助剂的乙醇或丙二醇或其混合物。 (3) 作为增溶剂的HLB值为10到19的亲水性表面活性剂。 (4) 作为油性组分的中长链饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等可药用有机酸或一个或 多个酸的混合物。 (5) 根据各剂型的不同要求，可不加入水或加入适当的水制成亲水基质，该组合物可以 制备成软胶囊剂、软膏剂、口服液及注射剂等剂型。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中作为混合助溶剂的乙醇与丙二醇的比例为 1 : 0· 1~10(重量比）。3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中作为混合助溶剂的乙醇与丙二醇的比例为 1 : 0. 5~5(重量比）。4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中HLB值为10~19的表面活性剂是聚氧乙 烯蓖麻油衍生物或吐温类或麦泽类。5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中作为油性组分的中长链不饱和脂肪酸为 C5~28的羧酸。6. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中作为油性组分的中长链不饱和脂肪酸为 C1Q~24的一、二、三烯酸。7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中作为油性组分的中长链不饱和脂肪酸为 C14~22的一、二、三烯酸。8. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中作为油性组分的取代羧酸为乳酸。9. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中活性组分与水的比例为1 : 0~1000 (重 量比）。10. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中该组合物可以制备成软胶囊剂、软膏剂、 口服液及注射剂等剂型。
【专利摘要】本发明涉及一种含依鲁替尼的药物组合物，其活性组分为依鲁替尼，其特点是选择中长链的饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等可药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作为亲油性组分，根据各剂型的不同要求，可不加入或加入适当的水制成亲水基质，该组合物的配方可适用于软胶囊、软膏剂、滴眼剂、口服液及注射剂等剂型的制备。
【IPC分类】A61K47/10, A61K47/12, A61K47/44, A61K38/13, A61K31/519, A61P35/00, A61K47/26
【公开号】CN105640961
【申请号】
【发明人】孙英, 肖广常
【申请人】山东瑞禾医药科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月18日