甘氨双唑钠的合成工艺的制作方法
【专利说明】 甘氨双唑钠的合成工艺
[0001]
技术领域
[0002]本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种甘氨双唑钠的合成工艺。
[0003]
【背景技术】
[0004]甘氨双唑钠的合成工艺过程至少包括酯化反应、成盐反应、搅拌等基本过程。在目前甘氨双唑钠的制备过程方法中，工艺流程不易于实施，生成的甘氨双唑钠纯度低，反应物单程转化率低，制作工序复杂，生产效率低而且成本造价高。
[0005]
【发明内容】
[0006]为了克服现有技术领域存在的上述技术问题，本发明的目的在于，提供一种甘氨双唑钠的合成工艺，本发明不仅制作工序简单、提高工作效率，而且生成的甘氨双唑钠质量好。
[0007]本发明提供的甘氨双唑钠的合成工艺，包括以下步骤:
(1)甘氨双唑的制备-酯化反应A、于100升反应釜中加入氨三乙酸5.0?7.0公斤(I, 31.4 ?41.8mol)、DMF30 公斤和乙酸酐 12 ?20 公斤(118 ?196mol)，于 80 ?110°C保温搅拌反应2?3小时；B、加入甲硝唑15.0?21.0公斤(80.8?118mol)于反应釜中，于40?70°C继续保温搅拌反应2?4小时；C、反应结束后，夹层通冷水冷却反应料液；D、反应液冷至30°C，加纯化水，搅拌至有沉淀析出，冷置< 5 V, 12小时；E、沉淀甩干脱水，水洗至中性；F、离心分离后得甘氨双唑粗品，湿重9.18?13.4公斤，收率47.0?51.4% ；
(2)甘氨双唑精制A、将甘氨双唑粗品湿料置100升反应釜内，加35?55公斤DMF、50?80公斤纯化水及少量浓氨水加热回流溶解,加0.4公斤活性炭脱色,趁热过滤。滤液置200升结晶罐内，夹层通冷却水，料液降温至O?20°C。搅拌加入15%稀盐酸调pH2?5，冷置(< 5°C )析晶；B、沉淀甩干脱水，用约200公斤纯化水洗至中性；C、60?80°C烘干，得白色粉末状结晶甘氨双唑(精制品)6.09?7.04公斤(12.2?16.2mol)，熔点116 ?118。。，收率 75.0 ?83.0% ；
(3)甘氨双唑钠的制备-成盐反应A、于100升反应釜中加入25?45公斤纯化水、10?30公斤95%乙醇，升温至40?80°C后，加8.7公斤(21.5mol)甘氨双唑，搅拌均匀后，逐渐加入碳酸氢钠粉末I?4公斤，于40?80°C搅拌溶解。溶解完毕加入活性炭0.3公斤，反应0.6小时；B、趁热过滤，母液置300升结晶罐内，降温至5?30°C，搅拌，加入无水乙醇21?45公斤，冷置(O?5°C )析出结晶；C、甩干收集沉淀，用无水乙醇(约需25公斤)洗涤；D、真空干燥得甘氨双唑钠粗品5.22?7.36公斤(9.10?12.8 moL)，收率 74.5 ?78.5% ；
(4)甘氨双唑钠的精制，将7.6公斤甘氨双唑钠粗品投入50升反应釜，加入20?25公斤纯化水、10?15公斤无水乙醇,搅拌下加热至40?60°C，搅拌使完全溶解，搅拌加入活性碳0.3公斤，保温30分钟后趁热过滤，滤液置100升结晶罐内，降温至5?30°C，搅拌加入无水乙醇25?60公斤，冷置(O?5°C )析出结晶，离心过滤并收集沉淀置真空干燥箱内，于60?70°C /20mmHg干燥，得类白至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠4.19?6.28公斤,收率80.3?83.3%。
[0008]本发明提供的甘氨双唑钠的合成工艺，其有益效果在于，克服了现有技术制备甘氨双唑钠的工艺过程中工序较多，工作量大的问题，提高了工作效率；提高了反应物的单程转化率和生成物的产率。
[0009]
【具体实施方式】
[0010]下面结合一个实施例，对本发明提供的甘氨双唑钠的合成工艺进行详细的说明。实施例
[0011]本实施例的甘氨双唑钠的合成工艺，包括以下步骤:
(O甘氨双唑的制备-酯化反应A、于100升反应釜中加入氨三乙酸7.0公斤(I，41.8mol)、DMF30公斤和乙酸酐20公斤(196mol)，于110°C保温搅拌反应3小时；B、加入甲硝唑21.0公斤(118mol)于反应釜中，于70°C继续保温搅拌反应4小时；C、反应结束后，夹层通冷水冷却反应料液；D、反应液冷至30°C，加纯化水，搅拌至有沉淀析出，冷置< 5 V，12小时；E、沉淀甩干脱水，水洗至中性；F、离心分离后得甘氨双唑粗品，湿重13.4公斤，收率51.4% ；
(2)甘氨双唑精制A、将甘氨双唑粗品湿料置100升反应釜内，加55公斤DMF、80公斤纯化水及少量浓氨水加热回流溶解,加0.4公斤活性炭脱色,趁热过滤。滤液置200升结晶罐内，夹层通冷却水，料液降温至20°C。搅拌加入15%稀盐酸调pH5，冷置(<5°C)析晶；B、沉淀甩干脱水，用约200公斤纯化水洗至中性；C、80°C烘干，得白色粉末状结晶甘氨双唑(精制品)7.04公斤(16.2mol)，熔点118°C，收率83.0% ；
(3)甘氨双唑钠的制备-成盐反应A、于100升反应釜中加入45公斤纯化水、30公斤95%乙醇，升温至80°C后，加8.7公斤(21.5mol)甘氨双唑，搅拌均匀后，逐渐加入碳酸氢钠粉末4公斤，于80°C搅拌溶解。溶解完毕加入活性炭0.3公斤，反应0.6小时；B、趁热过滤，母液置300升结晶罐内，降温至30°C，搅拌，加入无水乙醇45公斤，冷置(5°C)析出结晶；C、甩干收集沉淀，用无水乙醇(约需25公斤)洗涤；D、真空干燥得甘氨双唑钠粗品 7.36 公斤(12.8 moL)，收率 78.5% ；
(4)甘氨双唑钠的精制，将7.6公斤甘氨双唑钠粗品投入50升反应釜，加入25公斤纯化水、15公斤无水乙醇，搅拌下加热至60°C，搅拌使完全溶解，搅拌加入活性碳0.3公斤，保温30分钟后趁热过滤，滤液置100升结晶罐内，降温至30°C，搅拌加入无水乙醇60公斤，冷置(5°C)析出结晶，离心过滤并收集沉淀置真空干燥箱内，于7(TC/20mmHg干燥，得类白至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠6.28公斤，收率83.3%。
[0012]甘氨双唑钠的合成工艺，无需进一步加工，工序简单，数据精确易于测量，工艺流程易于实施。
【主权项】
1.一种甘氨双唑钠的合成工艺，其特征在于:所述方法包括以下步骤: (1)甘氨双唑的制备-酯化反应A、于100升反应釜中加入氨三乙酸5.0?7.0公斤(I, 31.4 ?41.8mol)、DMF30 公斤和乙酸酐 12 ?20 公斤(118 ?196mol)，于 80 ?110°C保温搅拌反应2?3小时；B、加入甲硝唑15.0?21.0公斤(80.8?118mol)于反应釜中，于40?70°C继续保温搅拌反应2?4小时；C、反应结束后，夹层通冷水冷却反应料液；D、反应液冷至30°C，加纯化水，搅拌至有沉淀析出，冷置< 5 V, 12小时；E、沉淀甩干脱水，水洗至中性；F、离心分离后得甘氨双唑粗品，湿重9.18?13.4公斤，收率47.0?51.4% ； (2)甘氨双唑精制A、将甘氨双唑粗品湿料置100升反应釜内，加35?55公斤DMF、50?80公斤纯化水及少量浓氨水加热回流溶解,加0.4公斤活性炭脱色,趁热过滤； 滤液置200升结晶罐内，夹层通冷却水，料液降温至O?20°C ； 搅拌加入15%稀盐酸调pH2?5，冷置(< 5°C )析晶；B、沉淀甩干脱水，用约200公斤纯化水洗至中性；C、60?80°C烘干，得白色粉末状结晶甘氨双唑(精制品)6.09?7.04 公斤(12.2 ?16.2mol)，熔点 116 ?118。。，收率 75.0 ?83.0% ； (3)甘氨双唑钠的制备-成盐反应A、于100升反应釜中加入25?45公斤纯化水、10?30公斤95%乙醇，升温至40?80°C后，加8.7公斤(21.5mol)甘氨双唑，搅拌均匀后，逐渐加入碳酸氢钠粉末I?4公斤，于40?80°C搅拌溶解； 溶解完毕加入活性炭0.3公斤，反应0.6小时；B、趁热过滤，母液置300升结晶罐内，降温至5?30°C，搅拌，加入无水乙醇21?45公斤，冷置(O?5°C )析出结晶；C、甩干收集沉淀，用无水乙醇(约需25公斤)洗涤；D、真空干燥得甘氨双唑钠粗品5.22?7.36 公斤(9.10 ?12.8 moL)，收率 74.5 ?78.5% ； (4)甘氨双唑钠的精制，将7.6公斤甘氨双唑钠粗品投入50升反应釜，加入20?25公斤纯化水、10?15公斤无水乙醇,搅拌下加热至40?60°C，搅拌使完全溶解，搅拌加入活性碳0.3公斤，保温30分钟后趁热过滤，滤液置100升结晶罐内，降温至5?30°C，搅拌加入无水乙醇25?60公斤，冷置(O?5°C )析出结晶，离心过滤并收集沉淀置真空干燥箱内，于60?70°C /20mmHg干燥，得类白至微黄色结晶粉末状甘氨双唑钠4.19?6.28公斤,收率80.3?83.3%。
【专利摘要】本发明公开了一种甘氨双唑钠的合成工艺，本发明的工艺以氨三乙酸为原料，在N，N-二甲基酰胺中与乙酸酐反应，产品精制后再与碳酸氢钠成盐制得。本发明的工艺反应收率高、成本低，减轻劳动强度，有利于环保，宜于规模化生产。
【IPC分类】C07D233/94
【公开号】CN105646365
【申请号】
【发明人】张晶
【申请人】青岛首泰农业科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月10日