苯基吡唑类化合物及其制备方法与用图
【专利说明】苯基吡唑类化合物及其制备方法与用途 发明领域
[0001] 本发明涉及一种苯基吡唑类化合物及其制备方法与用途，具体涉及3, 3, 4-三甲 基-6-苯基-3, 6-二氢-[1，2]氧硫杂环戊并[5, 4-c]吡唑2, 2-二氧化物及其制备方法与 用途。
【背景技术】
[0002] 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，俗名：依达拉奉，为缺血性脑卒中常用药，属 于自由基清除剂型神经保护剂，其结构式如式I所示：
[0003]
式I:
[0004] 作为临床常用药物，依达拉奉注射液在其生产、贮存、使用过程中由于灭菌等高温 过程的存在，有可能产生杂质而导致药物质量下降。
[0005] 国内对依达拉奉注射液中有关物质的报道多为反应原料乙酰乙酸乙醋和苯肼，但 反映依达拉奉注射液由依达拉奉与辅料发生作用而产生的有关物质研究报道很少，上述依 达拉奉与辅料发生作用而产生有关物质的制备方法也鲜有报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的之一是提供一种式II所示的苯基吡唑类化合物：3, 3, 4-三甲 基-6-苯基-3, 6-二氢-[1，2]氧硫杂环戊并[5, 4-c]吡唑2, 2-二氧化物，以下称之为化 合物A。该化合物可以为溶剂化合物或其盐。
[0007]
式II 。
[0008] 本发明的目的之二是提供一种所述式II化合物的制备方法，为实现上述目的，采 用以下制备分离工艺：
[0009] 步骤（1):分别称取依达拉奉、焦亚硫酸钠、1，2-丙二醇置于敞口容器中，加入溶 剂配制成（pH = 4~7)溶液或悬池液；
[0010] 步骤（2):将所述溶液或悬浊液敞口置于35~55°C环境温度下搅拌反应96~168 小时，冷却至室温后过滤，滤液备用；
[0011] 步骤（3):利用反相液相色谱方法对上述溶液进行分离制备得到化合物A。
[0012] 其中，步骤（1)所述依达拉奉、焦亚硫酸钠、1，2_丙二醇，三者质量比为1~5 :1~ 5 :10~50,优选1~2 :1~2 :10~20,进一步地，依达拉奉、焦亚硫酸钠、1，2_丙二醇，三 者质量比优选自1 25 :12· 5、1 :0· 5 :50或者1:1:10。
[0013] 步骤（1)所述溶剂选自水或有机溶剂中的一种或多种，所述有机溶剂优选为二甲 基亚讽（DMS0)。
[0014] 步骤（2)所述的环境温度优选为40~50°C。
[0015] 步骤（3)制备得到的最终化合物A用HPLC分析其纯度，并采用MS、NMR确证其结 构。
[0016] HPLC分析条件如下：
[0017] 流动相：0· 02mol/L醋酸铵溶液（用冰醋酸调节pH值至4. 0)-乙腈（80 : 20); 检测波长为 254nm ;色谱柱为 Sunfire C18 5 μ 250X4. 6mm ;柱温 25°C ;流速为 1.0ml/min。 所述式Π 化合物相对保留时间10. 693min。
[0018] 依达拉奉为全合成脑卒中神经保护剂，制剂及贮藏过程中由于存在高温灭菌等高 温过程，其制剂中可能产生所述化合物A而导致质量下降。本发明采用反相高效液相色谱 法对化合物A进行了分离制备，该方法简单，收得率高，产品纯度达90%以上（HPLC)，可作 为依达拉奉杂质对照品，便于控制比依达拉奉及相关制剂的化合物A的含量。
[0019] 最终产品用核磁共振、质谱进行结构鉴定，附数据说明。
[0020] 1、LC-MS (ESI (+))分子离子峰（M+l)，m/z 为 279 ;
[0021] LC-MS (ESI (-))分子离子峰（M-l)，m/z 为 277 ;
[0022] 2、NMR(CD3CN)
[0023]
[0024]
【具体实施方式】：
[0025] 下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
[0026] 实施例1
[0027] 分别称取依达拉奉4g、焦亚硫酸钠5g、l，2-丙二醇50g、水50mL，置于敞口容器中。
[0028] 将此悬浊液敞口置于50°C油浴中加热搅拌，96小时后取出，放冷至室温，过滤，滤 液备用。
[0029] 采用反相中压液相色谱仪对上述化合物A溶液进行分离，流动相比例为乙醇：水 =2:1，流速为10mL/min，收集6min至8min的流分，得到化合物A 103mg，收率1. 2 %。
[0030] 实施例2
[0031] 分别称取依达拉奉lOOmg、焦亚硫酸钠50mg、1，2-丙二醇500mg、DMS0 lmL，置于敞 口容器中。
[0032] 将此溶液敞口置于40°C油浴中加热搅拌，168小时后取出，放冷至室温，过滤，滤 液备用。
[0033] 采用反相高效液相色谱仪对上述化合物A溶液进行分离，流动相比例为乙腈：水 =2:1，流速为lmL/min，收集5min至7min的流分，合并流分浓缩得到化合物A5mg，收率 2. 1%〇
【主权项】
1. 下式所述的化合物：2. -种权利要求1所述化合物的制备方法，该方法包括：将依达拉奉、焦亚硫酸钢与 1,2-丙二醇进行反应。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于将依达拉奉、焦亚硫酸钢与1，2-丙二 醇在溶剂中进行反应。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述依达拉奉、焦亚硫酸钢与1，2-丙 二醇加入溶剂配制成pH = 4~7的溶液或悬浊液。5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于依达拉奉、焦亚硫酸钢、1，2-丙二醇， S者质量比为1~5:1~5:10~50。6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于依达拉奉、焦亚硫酸钢、1，2-丙二醇， S者质量比为1~2:1~2:10~20。7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于依达拉奉、焦亚硫酸钢、1，2-丙二醇， S者质量比为 1 :1. 25 :12. 5、1 :0. 5 :50 或者 1:1:10。8. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应溫度为40~50°C，优选35~ 55 °C。9. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应时间为96~168小时。10. 权利要求1所述化合物在制备依达拉奉杂质对照品中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种如下式结构的化合物及其制备方法和用途。其制备方法是将依达拉奉，焦亚硫酸钠、1,2-丙二醇进行反应。将此溶液置于35～55℃环境温度下放置96～168小时，过滤，备用；再利用反相高效液相色谱方对上述依达拉奉溶液进行分离，制备3,3,4-三甲基-6-苯基-3,6-二氢-[1,2]氧硫杂环戊并[5,4-c]吡唑2,2-二氧化物。该化合物可作为依达拉奉杂质对照品，便于控制依达拉奉及相关制剂中该化合物的量。
【IPC分类】C07D497/04
【公开号】CN105646530
【申请号】
【发明人】陈荣, 陈云, 冯林, 杨士豹
【申请人】江苏先声药业有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年12月3日